一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，特别涉及一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法。

背景技术

硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate，NTM)是新一代半合成的氨基糖苷类抗生素，有引湿性，其化学结构式如下：

硫酸奈替米星具有广泛的抗菌作用，主要针对革兰氏阴性杆菌和少数革兰氏阳性菌，对于大部分对氨基糖苷类抗生素有耐药性的菌株仍有抗菌活性。其耳肾毒性小于同类药物，耐受性好，且因其更具安全性和有效性而成为临床有氨基糖苷类应用指征的首选药物。

目前，硫酸奈替米星已制成各种药物剂型用于临床治疗，主要有硫酸奈替米星注射液、注射用硫酸奈替米星及硫酸奈替米星滴眼液三种剂型。但是，由于硫酸奈替米星易溶于水，对热、光不稳定，结构中有不饱和双键，长时间暴露空气中会因氧化而变黄，在生产和贮藏过程中经常出现不同程度的氧化变色、有关物质升高等现象，从而影响注射用硫酸奈替米星产品质量。

根据实验结果和有关文献报道，影响其注射剂质量的主要因素为：灭菌温度、空气中的氧气、药液的pH值，且其灭菌温度不易超过105℃，否则含量下降、颜色变黄，有关物质明显升高。这就意味着本品的注射剂不易采用终端灭菌法生产。所以针对目前存在剂型：小容量注射剂、大容量注射剂，常规的生产方法(100℃灭菌)已不能充分保证无菌要求，尤其大容量注射剂风险更大；冻干粉针剂，无菌保证虽能达到10

因此，提供一种具有优良药学性质的硫酸奈替米星注射液，以及制备这种注射液的方法，仍是本领域技术人员非常期待的。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法。本发明的硫酸奈替米星注射液具有稳定性好、不易变色的优点；本发明的制备方法采用除菌过滤与无菌操作相结合的方法，成功解决了硫酸奈替米星注射液易变色的现象，具有较大的应用价值和经济价值。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种硫酸奈替米星注射液，每1ml硫酸奈替米星注射液包含：硫酸奈替米星140～152mg，无水亚硫酸钠1.48～1.6mg，依地酸二钠0.1～0.3mg，焦亚硫酸钠1.5～1.8mg，苯甲醇9～10mg和注射用水。

进一步的，该注射液的pH为5.0～7.0。

更进一步的，该注射液的pH为5.0～5.5。

进一步的，用于调节该注射液pH的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

本发明进一步提供了一种硫酸奈替米星注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、向一定配制的注射用水中加入依地酸二钠、苯甲醇、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解；

S2、用pH调节剂调节药液的pH在5.0～7.0范围内，然后补加注射用水至全量；

S3、定容后的药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌的安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，检漏，即得。

进一步的，该制备方法所用的注射用水的水温在40℃以下。

进一步的，其中的除菌过滤采用0.45μm聚醚砜滤芯以及0.22μm聚醚砜液体除菌级滤芯。

进一步的，其中，氮气填充参数为：前充氮流量≥10L/min，后充氮流量≥5L/min。

本发明的有益效果是：

本发明的硫酸奈替米星注射液包含硫酸奈替米星、无水亚硫酸钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠、苯甲醇和注射用水。本发明采用无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和依地酸二钠配合，协同增效，提高了注射液的稳定性，使得注射液不易变色，保证其品质。

本发明的制备方法采用除菌过滤与无菌操作相结合的方法，利用聚醚砜滤芯以及氮气填充配合，成功解决了硫酸奈替米星注射液易变色的现象，具有较大的应用价值和经济价值。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种硫酸奈替米星注射液，每1ml硫酸奈替米星注射液包含：硫酸奈替米星140～152mg，无水亚硫酸钠1.48～1.6mg，依地酸二钠0.1～0.3mg，焦亚硫酸钠1.5～1.8mg，苯甲醇9～10mg和注射用水。

其中，该注射液的pH为5.0～7.0，优选为5.0～5.5。

其中，用于调节该注射液pH的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

本发明进一步提供了一种硫酸奈替米星注射液的制备方法，包括如下步骤：

S1、向配制量60％～95％的注射用水中加入依地酸二钠、苯甲醇、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解；

S2、用pH调节剂调节药液的pH在5.0～7.0范围内，然后补加注射用水至全量；

S3、定容后的药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌的安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，检漏，即得。

其中，该制备方法所用的注射用水的水温在40℃以下。

其中的除菌过滤采用0.45μm聚醚砜滤芯以及0.22μm聚醚砜液体除菌级滤芯。

其中，氮气填充参数为：前充氮流量≥10L/min，后充氮流量≥5L/min。

实施例1

1、处方

10.606kg硫酸奈替米星，7.0g依地酸二钠，126.0g焦亚硫酸钠，112.0g无水亚硫酸钠，700.0g苯甲醇。

步骤

在配制罐中加入注射用水70L，水温在20～30℃；开启搅拌，60％频率。依次加入处方量的依地酸二钠、焦亚硫酸钠、无水亚硫酸钠、苯甲醇、硫酸奈替米星，搅拌至完全溶解。加入20～30℃的注射用水定容至75L，冷却至常温，再调节pH至5.0～7.0，药液搅拌10分钟。经0.45μm聚醚砜滤芯、0.22μm聚醚砜液体除菌级滤芯过滤后分装于安瓿瓶中，轧盖；氮气填充，前充氮流量12L/min，后充氮流量6L/min，检漏，即得；

稳定性分析

1.影响因素试验

将实施例1制备得到的硫酸奈替米星注射液在高温(50±2℃)和光照(白光5500lx、90μw/cm

表1：硫酸奈替米星注射液影响因素试验数据

2.加速试验

将实施例1制备得到的硫酸奈替米星注射液在加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)条件下放置6个月，分别在0、1、2、3和6个月取样检测，检测结果如下所示：

表2硫酸奈替米星注射液加速试验数据

3.低温试验结果

将实施例1制备得到的硫酸奈替米星注射液进行低温试验，包括三个循环，每次循环应在2～8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。

表3：硫酸奈替米星注射液低温试验数据

4.冻融试验结果

将实施例1制备得到的硫酸奈替米星注射液进行冻融试验，包括三个循环，每次循环应在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。

表4：硫酸奈替米星注射液冻融试验数据

对实施例1制备的硫酸奈替米星注射液进行稳定性考察，数据如表1-4；可以看出，本发明的注射液具有较好的稳定性，pH值维持稳定，硫酸奈替米星未出现明显降解。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。