依托孕烯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种依托孕烯的制备方法。

背景技术

依托孕烯学名为3-酮去氧孕烯，是一种白色或近乎于白色结晶粉末。依托孕烯是一种高效、低毒并且无副作用的新一代甾体植入类长期避孕药，最早由荷兰欧加农公司于2006年植入避孕药，具有高效、长效、可逆、使用方便、取放容易等优点，具有广阔的市场前景。

传统技术公开了一种依托孕烯的合成工艺，总收率较低，并且该方法合成的最终产物是一个混合物，4(5)号位的双键与5(6)号位、(10)号位的双键共存；此外，该合成工艺在氧化成螺环的步骤中需要用到含重金属铬的氧化剂，毒性大，对环境不友好。

还有的传统技术公开了一种如下所示的依托孕烯的合成路线，此路线步骤较长，收率比较低，尤其是为了获得11位上的羟基，该方法选择采用硼烷试剂水解，导致大量原料反应不完全，原料和产物需要柱层析，不适合工业化生产。

另外有传统技术公开了一种如下所示的去氧孕烯和依托孕烯的合成路线，此路线步骤同样较长，并且所采用的保护试剂乙二硫醇较臭，不适合工业化生产。

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还有传统的制备方法由如下所示的化合物1出发经过乙基保护得到化合物2，再由三甲基硅甲基锂试剂得到化合物3，最后经过三甲基乙炔基硅烷，得到中间体4，直接盐酸处理得到依托孕烯。该制备工艺虽然所需合成步骤较少，路线短，但整体收率仍然较低。

发明内容

基于此，本发明提供了一种依托孕烯的制备方法，其所需工艺步骤短，效率高，安全环保，并且所获得的依托孕烯产品收率与纯度较高。

本发明通过如下技术方案实现。

一种依托孕烯的制备方法，包括如下步骤：

将原料SM和三甲基硅基乙炔在第一有机溶剂中进行炔化反应，制备第一中间产物；所述SM的结构式如式(Ⅰ)所示，所述第一中间产物的结构式如式(Ⅱ)所示：

将所述第一中间产物与碱在第二有机溶剂中进行第一次水解反应，制备第二中间产物；所述第二中间产物的结构式如式(Ⅲ)所示：

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将所述第二中间产物与酸进行第二次水解反应，制备依托孕烯；所述依托孕烯的结构式如式(Ⅳ)所示：

在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚与二氧六环中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇与乙二醇单甲醚中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾与碳酸氢钾中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、高氯酸、三氟乙酸、甲磺酸与对甲苯磺酸中的一种或多种。

在其中一个实施例中，炔化反应的条件包括：反应温度为-10℃～-5℃，反应时间为3h～4h。

在其中一个实施例中，炔化反应在有机金属试剂的作用下进行。

在其中一个实施例中，第一次水解反应的条件包括：反应温度为20℃～35℃，反应时间为3h～4h。

在其中一个实施例中，第二次水解反应的条件包括：pH环境为pH1～pH2，反应温度为0℃～20℃，反应时间为3h～4h。

在其中一个实施例中，第二次水解反应结束后还包括如下步骤：

将反应液进行中和反应，浓缩，加水水析，过滤，取滤饼洗涤，干燥，制备依托孕烯。

与现有技术相比较，本发明的依托孕烯的制备方法具有如下有益效果：

本发明以依氧化物为起始原料，依次经炔化、碱水解与酸水解反应制备得到依托孕烯，所需制备工艺步骤短，效率高，产品收率与纯度较高。此外，在炔化反应中本发明采用三甲基硅基乙炔替代传统的炔气，不仅更为安全，所获得的关键中间体三甲基硅基依氧炔化物的纯度也得到了提高。

进一步地，本发明的依托孕烯的制备方法可以满足一锅法，整个反应过程可以不出料，直接获得依托孕烯，进一步提升了整条路线的效率，降低了成本，对环境更加友好，适合工业化生产。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。实施例中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。

本发明中的词语“优选地”、“更优选地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。本发明中，一个方案中出现两个或更多个“优选”时，任意的两个“优选”可以是彼此独立的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。

当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

除非另外指明，所有百分比、分数和比率都是按本发明组合物的总质量计算的。除非另外指明，有关所列成分的所有质量均给予活性物质的含量，因此它们不包括在可商购获得的材料中可能包含的溶剂或副产物。本文术语“质量百分比含量”可用符号“％”表示。除非另外指明，在本文中所有的分子量都是以道尔顿为单位表示的重均分子量。除非另外指明，在本文中所有配制和测试发生在25℃的环境。本文中“包括”、“包含”、“含”、“含有”、“具有”或其它变体意在涵盖非封闭式包括，这些术语之间不作区分。术语“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。本发明的组合物和方法/工艺包含、由其组成和基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一的附加的或任选的成分、组份、步骤或限制项组成。本文中术语“效能”、“性能”、“效果”、“功效”之间不作区分。本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。如无特别说明，溶剂均为水。如本文所用，室温是指约20℃～30℃。如本文所用，“过夜”是指约10h～16h。

本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是ug、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

本发明描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法，或本领域技术人员所用的相关公开文献，通过使用适当的可选择的起始原料合成化合物。用于合成本发明所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本发明描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本发明公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本发明提供的分子中的各种部分。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供了一种依托孕烯的制备方法，包括如下步骤：

将原料SM和三甲基硅基乙炔在第一有机溶剂中进行炔化反应，制备第一中间产物；SM的结构式如式(Ⅰ)所示，第一中间产物的结构式如式(Ⅱ)所示：

将第一中间产物与碱在第二有机溶剂中进行第一次水解反应，制备第二中间产物；第二中间产物的结构式如式(Ⅲ)所示：

将第二中间产物与酸进行第二次水解反应，制备依托孕烯；依托孕烯的结构式如式(Ⅳ)所示：

本发明提供的依托孕烯的制备方法可以采用一锅法合成。

在一个具体的示例中，依托孕烯的制备方法，包括如下步骤：

将原料SM和三甲基硅基乙炔在第一有机溶剂中进行炔化反应，制备含有第一中间产物的第一反应液；SM的结构式如式(Ⅰ)所示，第一中间产物的结构式如式(Ⅱ)所示：

将含有第一中间产物的第一反应液与碱在第二有机溶剂中进行第一次水解反应，制备含有第二中间产物的第二反应液；第二中间产物的结构式如式(Ⅲ)所示：

将含有第二中间产物的第二反应液与酸进行第二次水解反应，制备依托孕烯；依托孕烯的结构式如式(Ⅳ)所示：

可以理解地，在本发明中，在炔化反应中采用三甲基硅基乙炔替代传统的炔气，不仅更为安全，所获得的关键中间体三甲基硅基依氧炔化物的纯度也得到了提高。

在一个具体的示例中，第一有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚与二氧六环中的一种或多种。

优选地，第一有机溶剂为四氢呋喃。

在一个具体的示例中，第二有机溶剂为醇。

在一个具体的示例中，第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的一种或多种。优选地，第二有机溶剂为甲醇。

在一个具体的示例中，碱为无机碱。

在一个具体的示例中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾与碳酸氢钾中的一种或多种。优选地，碱为氢氧化钠。

在一个具体的示例中，碱的存在形式为碱水溶液。更更具体地，碱水溶液的质量分数为20％～40％。

在一个具体的示例中，酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、高氯酸、三氟乙酸、甲磺酸与对甲苯磺酸中的一种或多种。优选地，酸为盐酸。

在一个具体的示例中，酸的添加形式为酸水溶液。更更具体地，酸水溶液的质量分数为10％～30％。

在一个具体的示例中，炔化反应的条件包括：反应温度为-10℃～-5℃，反应时间为3h～4h。

可以理解地，在本发明中，炔化反应的反应温度包括但不限于-10℃、-9.5℃、-9℃、-8.5℃、-8℃、-7.5℃、-7℃、-6.5℃、-6℃、-5.5℃、-5℃；

炔化反应的时间包括但不限于3h、3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h。

在一个具体的示例中，炔化反应在有机金属试剂的作用下进行。

在一个具体的示例中，有机金属试剂选自正丁基锂、叔丁基锂与二异丙基氨基锂中的一种或多种。优选地，有机金属试剂为正丁基锂。

在一个具体的示例中，原料SM与三甲基硅基乙炔的质量比为1:1至1:3，优选1:1.3。

在一个具体的示例中，原料SM与第一有机溶剂的质量体积比为1:7。

在一个具体的示例中，原料SM与有机金属试剂的质量体积比为1:2至1:4，优选1:3。

在一个更为具体的示例中，将原料SM和三甲基硅基乙炔进行炔化反应包括如下步骤：

氮气保护下，在反应釜中加入第一有机溶剂，降温至-10℃以下，加入有机金属试剂，保温-10℃～0℃，加入三甲基硅基乙炔，控制加入温度为-20℃～0℃，在-10℃～0℃，发生取代反应，形成TMS炔锂，继续保温0.5小时～1.0小时，然后加入原料SM，升温至-10℃～-5℃反应3.0小时～4.0小时。

在一个具体的示例中，第一次水解反应的条件包括：反应温度为20℃～35℃，反应时间为3h～4h。

可以理解地，在本发明中，第一次水解反应的反应温度包括但不限于20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃；

第一次水解反应的反应时间包括但不限于3h、3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h。

在一个具体的示例中，第一中间产物与碱的质量比为1:0.5至1:2，优选1:1。

在一个具体的示例中，第二次水解反应的条件包括：pH环境为pH1～pH2，反应温度为0℃～20℃，反应时间为3h～4h。

可以理解地，在本发明中，第二次水解反应的pH环境包括但不限于pH1、pH1.1、pH1.2、pH1.3、pH1.4、pH1.5、pH1.6、pH1.7、pH1.8、pH1.9、pH2。

可以理解地，在本发明中，第二次水解反应的反应温度包括但不限于0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃。

第二次水解反应的反应时间包括但不限于3h、3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h。

在一个具体的示例中，第二中间产物与酸的质量比为1:0.1至1:0.5，优选1:0.2。

在一个具体的示例中，第二次水解反应结束后还包括如下步骤：

将反应液进行中和反应，浓缩，加水水析，过滤，取滤饼洗涤，干燥，制备依托孕烯。

在一个具体的示例中，将反应液进行中和反应包括如下步骤：

将反应液与碱混合，控制体系pH为7～8。

更具体地，中和反应中的碱为碳酸氢钠溶液。

在一个更为具体的示例中，第二次水解反应结束后还包括如下步骤：

将反应液进行中和反应，浓缩，加水水析，过滤，取滤饼洗涤，干燥，制备依托孕烯粗品；

精制依托孕烯粗品，制备依托孕烯。

更具体地，精制依托孕烯粗品包括如下步骤：

将依托孕烯粗品与丙酮混合，搅拌使溶清，再加入活性炭脱色，过滤，取滤液，加水水析，过滤，取滤饼洗涤，干燥，制备依托孕烯。

以下结合具体实施例对本发明的依托孕烯的制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。

以下实施例所用的原料SM结构式均为

实施例1

本实施例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入3.0kg的四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂3.0kg，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三甲基硅基乙炔1.3kg，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的四氢呋喃溶液(1.00kg的SM溶于4.0kg的四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用四氢呋喃6.00kg×2萃取两次，合并有机相。

S2、加入甲醇7.90kg，加入30％氢氧化钠水溶液6.00L，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后反应体系降温至10℃以下，向反应体系中缓慢抽入10.0L的20％盐酸水溶液，控制体系pH为1-2，保温反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加20.00L纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率79.2％，纯度大于98％。其表征结果如下：

MS:[M+H]+值：325.21；

精制依托孕烯粗品：将14.00kg丙酮抽入反应釜中，加入上述制备得到的依托孕烯粗品2.00kg，搅拌使其全部溶清，再加入0.20kg活性炭，搅拌1.0h，过滤，开始滴加28kg的纯化水，析出大量白色固体，析晶1h-2h。过滤，用1.0L-2.0L冷的纯化淋洗，甩干，摊盘，45℃～50℃干燥7h，得依托孕烯精品85g，收率为93.5％，纯度大于99％，符合药典要求。

实施例2

本实施例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入3.0kg的四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂3.0kg，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三甲基硅基乙炔1.3kg，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的四氢呋喃溶液(1.00kg的SM溶于4.0kg的四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃。

S2、滴毕，加入甲醇7.90kg，加入30％氢氧化钠水溶液6.00L，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后反应体系降温至10℃以下，向反应体系中缓慢抽入10.0L的20％盐酸水溶液，控制体系pH为1-2，保温反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加20.00L纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率78.0％，纯度大于95％。

实施例3

本实施例提供一种三甲基硅基依氧炔化物的制备方法，具体如下：

氮气保护下，向干燥的深冷釜中抽入400mL四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂100mL，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10～0℃，从反应釜滴加配制好的三甲基硅基乙炔溶液，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h～1.0h。滴加原料SM的四氢呋喃溶液，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用四氢呋喃6.00kg×2萃取两次，合并有机相，浓缩至小体积，乙酸乙酯置换，析晶，得三甲基硅基依氧炔化物，收率为91％，纯度大于97％。其表征结果如下：

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实施例4

本实施例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入30g的甲基四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂30g，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三甲基硅基乙炔13g，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的甲基四氢呋喃溶液(10g的SM溶于40g的甲基四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用甲基四氢呋喃60g×2萃取两次，合并有机相。

S2、加入甲醇79g，加入30％氢氧化钠水溶液60mL，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后反应体系降温至10℃以下，向反应体系中缓慢抽入100mL的20％盐酸水溶液，控制体系pH为1-2，保温反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加200mL纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率78.2％，纯度大于98％。

实施例5

本实施例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入30g的四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂30g，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三甲基硅基乙炔13g，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温0℃～10℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的四氢呋喃溶液(10g的SM溶于40g的四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用四氢呋喃60g×2萃取两次，合并有机相。

S2、加入甲醇79g，加入30％氢氧化钠水溶液60mL，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后反应体系降温至10℃以下，向反应体系中缓慢抽入100mL的20％盐酸水溶液，控制体系pH为1-2，保温反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加200mL纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率75.6％，纯度大于95％。

实施例6

本实施例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入30g的甲基四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂30g，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三甲基硅基乙炔13g，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的甲基四氢呋喃溶液(10g的SM溶于40g的四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用甲基四氢呋喃60g×2萃取两次，合并有机相。

S2、加入甲醇79g，加入30％氢氧化钠水溶液60mL，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入100mL的20％盐酸水溶液，控制体系pH为3-4，控温20-30℃反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加200mL纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率75.0％，纯度大于90％。

对比例1

本对比例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

将900mlTHF投入到2L四口瓶中，液面下持续通入氮气保护，降温至-80℃，温度降到-80℃后，停止通入氮气，改为通入炔气1h，此过程中一直保持温度在-70℃以下。通炔气结束后，氮气保护，控温-80℃～-70℃，缓慢滴加LDA，约0.5h-1h滴完，滴LDA后保温搅拌5min-10min，将60g原料SM加入到300ml四氢呋喃中，搅拌溶清，控温-70℃以下缓缓向体系中滴加主料，滴完后保温搅拌10min，停冷井制冷，使体系慢慢升温至-5℃-0℃(升温过程中会有大量的炔气放出，注意排空和尾气吸收)，保温1.5h-2h，TLC监控至原料剩余在10％以内。控温10℃以下向体系中缓缓滴加5V水，体系会放出大量的气体且会逐渐由溶清变为浑浊，后有大量固体析出，在继续滴加水后又逐渐溶清，滴加完水后搅拌十分钟，控温20℃以下滴加盐酸调节pH至7左右(约4V)，继续搅拌10min复测pH≈7。体系静置10min-20min，分出下层水层，用四氢呋喃萃取两次，每次用120mL，合并四氢呋喃层，减压浓缩至约1-2V，有大量的固体析出，加入1V乙酸乙酯，控温30-35摄氏度打浆1h，过滤，少许乙酸乙酯淋洗，尽量抽干，滤饼用5V水10-20℃打浆1-1.5h，过滤，水洗至中性，滤饼于50-55℃干燥得固体依氧-炔化物。收率为80％，纯度为96.5％。

将依氧炔化物，丙酮加入反应瓶中，体系浑浊，降温10-15℃，滴加硫酸水溶液调节PH至2-3，体系升温较明显，滴加完后保温25-30℃反应，约半个小时后体系会溶清，反应2h取样TLC(石油醚：丙酮＝7:3，高锰酸钾显色)，反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH≈7，减压浓缩近干，大量固体析出，加入10V水水析，搅拌0.5-1h抽滤，50-55℃干燥，得到依托孕烯粗品。收率为75％，纯度为97.8％。

对比例2

本对比例提供一种依托孕烯的制备方法，具体如下：

S1、氮气保护下，向干燥的深冷反应釜中抽入30g的四氢呋喃，降温至-10℃以下，用氮气缓慢压入正丁基锂30g，控制体系温度不超过0℃。体系保温-10℃～0℃，从反应釜滴加三乙基硅基乙炔16g，控制滴加温度-20℃～0℃，滴毕，保温-10℃～0℃反应0.5h-1.0h。滴加原料SM的四氢呋喃溶液(10g的SM溶于40g的四氢呋喃溶液，搅拌溶清)，滴毕，缓慢升温至-10℃～-5℃反应3.0h～4.0h，TLC监控至原料基本反应完全。待反应完全后，向反应体系中滴加配制好的氯化钠水溶液，控制滴加温度不超过10℃，滴毕，静置分液，有机相暂存，水相用四氢呋喃60g×2萃取两次，合并有机相。

S2、加入甲醇79g，加入30％氢氧化钠水溶液60mL，保温30℃～35℃反应3h～4h，取样中控，TLC监控至原料基本反应完全。

S3、待反应完全后反应体系降温至10℃以下，向反应体系中缓慢抽入100mL的20％盐酸水溶液，控制体系pH为1-2，保温反应3h～4h，TLC监控至原料基本反应完全，待反应完全后，向反应体系中缓慢抽入饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH为7-8。减压浓缩掉溶剂，再用体系加200mL纯化水，30℃～35℃搅拌析晶1.0h，过滤滤饼用纯化水淋洗，45℃～50℃干燥7h，得到依托孕烯粗品，收率70％，纯度大于96％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。