一种单硝酸异山梨酯的绿色精制方法

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，涉及一种单硝酸异山梨酯的精制方法，更具体而言，涉及单硝酸异山梨酯晶体的制备。

背景技术

硝酸甘油等硝酸酯类药物在临床上对心绞痛的治疗中具有不可替代的重要地位，但硝酸甘油等药物具有明显的肝脏首过效应，个体差异大且生物利用度低，作用时间短等缺点，(+)-5-单硝酸异山梨酯(Isosorbide mononitrate，结构式如下式1)是新一代的硝酸酯类抗心肌缺血药物，具有吸收迅速，生物利用度高，作用持续时间长，无肝脏首过效应等其他硝酸酯类药物无法比拟的优点。(+)-5-单硝酸异山梨酯在1981年由德国BoehringerMannheim Gmbh首先推入市场，随后在欧美十多个国家先后上市。

单硝酸异山梨酯化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯；英文为：1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol mononitrate or Isosorbide 5-mononitrate；分子式：C

目前，关于单硝酸异山梨酯的文献报道均集中于其合成工艺的研究，多以天然手性源D-山梨醇2为原料，采用硫酸进行脱水得到脱水山梨醇，然后再进行保护基硝化反应，最终获得单硝酸异山梨酯。但普遍存在合成路线复杂、设备要求高、原材料价格昂贵且不易得以及副产物较多等缺点，难以适合工业化大生产。主要的合成方法如下所示：

专利CN1618798A报道了一种改进的单硝酸异山梨酯的制备工艺。其以天然手性源D-山梨醇为原料，采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇，以N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂，用醋酐进行单保护，采用硝酸/醋酐/醋酸体系进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。该工艺总收率为52.6％，成本低，安全性好，适合产业化生产。工艺路线如下所示：

虽然较多的文献报道了单硝酸异山梨酯的制备工艺，但是关于单硝酸异山梨酯的晶型、晶习等晶体性质以及结晶工艺的研究较少。文献J.Mol.Struct.,1993,298,11中报道了单硝酸异山梨酯的单晶结构；专利CN104876942B报道了单硝酸异山梨酯半水化合物的制备方法，同时指出在研究过程中，使用不同文献方法制备获得的单硝酸异山梨酯具有多晶型现象，即存在不同晶型；专利CN103641840B报道了单硝酸异山梨酯的制备方法，并经过重结晶获得了针状晶体。但是针状晶体的单硝酸异山梨酯的流动性差、过滤时间长、堆密度低、干燥时间长等缺点，导致工业化生产困难，增加了劳动强度和生产成本。因此，需要继续研究优化单硝酸异山梨酯的制备工艺，尽力缩短制备过程中的能耗，适应工业化生产的需要。

发明内容

针对目前制备针状单硝酸异山梨酯晶体存在的流动性差、过滤时间长、堆密度低、干燥时间长等缺点，本发明通过对结晶工艺参数的精确控制，制备出了单硝酸异山梨酯棒状晶体，从而使得单硝酸异山梨酯的抽滤时间缩短、干燥时间缩短、堆密度增加、流动性增强等等优点。此外，该结晶工艺还可以提高单硝酸异山梨酯原料药的化学纯度，适合工业化大生产。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

将单硝酸异山梨酯加入有机溶剂与纯化水的混合溶剂体系中，加热，搅拌溶解，随后以速率V

优选地，所述的单硝酸异山梨酯晶体为棒状晶体。

优选地，所述溶解后的单硝酸异山梨酯的初始浓度为0.1g/mL～1.5g/mL；优选为0.3g/mL～1.2g/mL；最优选为0.5g/mL～1.0g/mL。

优选地，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、酮类、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或者任意两种组合，并与纯化水形成混溶溶剂体系。醇类优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇；醚类优选四氢呋喃、1,4-二氧六环；酮类优选丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环己酮。混合溶剂优选醇类、醚类、酮类、乙腈等单一溶剂与纯化水进行不同比例的混合。

优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

进一步优选地，选用两种有机溶剂时，优选甲醇和丙酮、乙醇和丙酮、乙醇和四氢呋喃、乙醇和乙腈、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺；其中两种混合有机溶剂比例优选1:5～5:1，优选1:2～2:1；进一步优选比例为1:2～1:1。

优选地，所述混合溶剂体系中有机溶剂与纯化水的体积比为1:10～10:1；优选为3:1～1:3；进一步优选为1:1～1:3，更优选的为1:1～1:2。

优选地，产品溶解过程加热的温度为50～110℃；优选为50～85℃。

优选地，保温养晶过程的温度为40～60℃。

优选地，保温析晶的温度为10～25℃；优选为10～15℃。

优选地，所述的降温速率V

优选地，所述的保温养晶时间为1～12h，优选3～6h；保温析晶时间1～5h，优选1.5～3h。

优选地，在溶解阶段的搅拌速度为150～600rpm；优选速度为250～450rpm。

优选地，在第一次降温阶段搅拌速度为100～800rpm；优选速度为200～500rpm；更优选速度为300～450rpm。

优选地，在保温养晶阶段搅拌速度为50～300rpm；优选速度为100～250rpm。

优选地，在第二次降温阶段搅拌速度为200～1000rpm；优选速度为450～600rpm。

优选地，在保温析晶阶段搅拌速度为50～300rpm；优选速度为100～200rpm。

优选地，所述的洗涤溶剂为精制体系溶剂，即溶解单硝酸异山梨酯使用的溶剂，并保持洗涤溶剂的温度低于10℃。

优选地，所述的干燥温度为20～80℃；优选的干燥温度为30～65℃。

优选地，所述的干燥时间为1～12h；优选的干燥时间为4～8h。

本发明相对于现有技术具有如下的优点和效果：

(1)利用本发明的精制技术可以减少有机溶剂的使用，降低环境污染，达到节能降耗、保护环境的目的，同时还能降低产品的生产成本，实现单硝酸异山梨酯的绿色结晶精制。

(2)利用本发明的精制技术可获得棒状单硝酸异山梨酯晶体，所述棒状晶体具有生产稳定性好、堆密度高、流动性好、粒度分布窄、纯度高、产率高、干燥时间短等优点，特别适合于工业化生产。

附图说明

图1单硝酸异山梨酯针状晶体。

图2单硝酸异山梨酯棒状晶体。

图3a单硝酸异山梨酯粗品的TGA/DSC图。

图3b单硝酸异山梨酯棒状晶体的TGA/DSC图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明具体实施例所用原料为单硝酸异山梨酯粗品，针状晶体，纯度92％左右。

实施例1

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL乙醇和20mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为300rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶3h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在40℃温度下鼓风干燥1.5h，获得18.36g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.050～0.725，HPLC:99.86％。

实施例2

称取40g单硝酸异山梨酯，加入13mL乙醇和27mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为450rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶4h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶3h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在30℃温度下鼓风干燥3.5h，获得34.1g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.065～0.425，HPLC:99.85％。

实施例3

称取20g单硝酸异山梨酯，加入16mL乙腈和50mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为300rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶4h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙腈与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在30℃温度下鼓风干燥2h，获得17.21g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.025～0.650，HPLC:99.85％。

实施例4

称取10g单硝酸异山梨酯，加入10mL丙酮和90mL纯化水，加热至50℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为300rpm，降至40℃析出少量固体；然后保温养晶4小时，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的丙酮与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在30℃温度下鼓风干燥3h，获得8.12g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.050～0.750，HPLC:99.87％。

实施例5

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL甲醇和20mL纯化水，加热至50℃溶解，搅拌速度为450rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.25℃/min，搅拌速度为300rpm，降至40℃析出少量固体；然后保温养晶6h，搅拌速度100rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.5℃/min，搅拌速度为600rpm，最终降温至15℃，再保温析晶3h，搅拌速度为100rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的甲醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在30℃温度下鼓风干燥4h，获得17.04g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.010～0.725，HPLC:99.86％。

实施例6

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL乙醇和20mL纯化水，加热至70℃溶解，搅拌速度为150rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.85℃/min，搅拌速度为200rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶6h，搅拌速度250rpm；然后再缓慢降温，降温速率为1.0℃/min，搅拌速度为200rpm，最终降温至15℃，再保温析晶1.5h，搅拌速度为200rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在20℃温度下鼓风干燥10h，获得16.68g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.075～0.550，HPLC:99.83％。

实施例7

称取40g单硝酸异山梨酯，加入20mL乙醇、20mL乙腈和40mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为300rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶3h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇、乙腈和纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在30℃温度下鼓风干燥9h，获得34.49g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状规则，尺寸均匀，其径长比主要分布在0.075～0.425，HPLC:99.76％。

实施例8

称取40g单硝酸异山梨酯，加入24mL乙醇和8mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为300rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶3h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至15℃，再保温析晶1.5h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在70℃温度下鼓风干燥11h，获得32.42g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状非完全规则，尺寸不均匀，有针状晶体存在，HPLC:99.72％。

实施例9

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL四氢呋喃和20mL纯化水，加热至55℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为1.2℃/min，搅拌速度为300rpm，降至30℃析出少量固体；然后保温养晶6小时，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为1.5℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至10℃，再保温析晶3h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的四氢呋喃与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在70℃温度下鼓风干燥7h，获得15.92g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状非完全规则，尺寸不均匀，有针状晶体存在，HPLC:99.68％。

实施例10

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mLN,N二甲基甲酰胺和20mL纯化水，加热至85℃溶解，搅拌速度为250rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为1.5℃/min，搅拌速度为300rpm，降至65℃析出少量固体；然后保温养晶4h，搅拌速度150rpm；然后再缓慢降温，降温速率为2℃/min，搅拌速度为450rpm，最终降温至25℃，再保温析晶5h，搅拌速度为150rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的N,N二甲基甲酰胺与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在70℃温度下鼓风干燥24h，获得16.26g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状非完全规则，尺寸不均匀，有针状晶体存在，HPLC:99.64％。

实施例11

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL乙醇和20mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为600rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为500rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶4h，搅拌速度300rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为1000rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为300rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在70℃温度下鼓风干燥12.5h，获得16.42g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状非完全规则，尺寸不均匀，有针状晶体存在，HPLC:99.67％。

实施例12

称取20g单硝酸异山梨酯，加入20mL乙醇和20mL纯化水，加热至60℃溶解，搅拌速度为150rpm，完全溶解后，继续保温30min；随后开始降温，降温速率为0.55℃/min，搅拌速度为100rpm，降至50℃析出少量固体；然后保温养晶4h，搅拌速度50rpm；然后再缓慢降温，降温速率为0.8℃/min，搅拌速度为200rpm，最终降温至15℃，再保温析晶2h，搅拌速度为50rpm；析晶结束抽滤，并用少量冷却后的乙醇与纯化水的混合溶剂洗涤(<10℃)，然后在60℃温度下鼓风干燥15h，获得15.92g单硝酸异山梨酯棒状晶体，形状非完全规则，尺寸不均匀，有针状晶体存在，HPLC:99.59％。

对比实施例1

称取20g单硝酸异山梨酯，加入到250mL单口烧瓶中，再加入100mL二氯甲烷，加热至45℃将固体完全溶解，过滤，向滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，析出白色针状固体，过滤、干燥，得单硝酸异山梨酯针状晶体15.5g，HPLC:99.68％。

表1抽滤、干燥时间