治疗性化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月31日提交的美国专利临时申请No.62/678,567的优先权，该美国专利临时申请全文以引用方式并入本文。

背景技术

Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其它信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross-talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。

Hippo信号传导通路核心由导致两个转录共激活因子YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序或tafazzin的转录共激活因子)的磷酸化的激酶级联(Hippo-MST1-2位于Lats 1-2和NDRI-2的上游)组成。非磷酸化的已激活YAP被转运到细胞核中，在那里，其主要靶标转录因子是含TEAD结构域家族的四种蛋白质(TEAD1至TEAD4，统称“TEAD”)。已经发现，YAP和TEAD(或其它转录因子诸如Smad1、RUNX、ErbB4和p73)一起诱导多种基因的表达，所述多种基因包括结缔组织生长因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、成纤维细胞生长因子1(FGF1)和双调蛋白(AREG)。与YAP类似，非磷酸化的TAZ被转运到细胞核内，在那里，它与多种DNA结合转录因子诸如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1和Smad2/3/4相互作用。很多由YAP/TAZ-转录因子复合物激活的基因介导细胞存活和增殖。因此，在一些条件下，YAP和/或TAZ发挥致癌基因作用，而Hippo通路发挥肿瘤抑制子作用。

因为Hippo信号传导通路是动物发育、器官大小控制和干细胞调节的调节因子，它已经牵涉到癌症的发展中。在体外，YAP或TAZ在哺乳动物上皮细胞中的过表达通过两种蛋白质与TEAD家族转录因子的相互作用来诱导细胞转化。增加的YAP/TAZ转录活性诱导致癌特性诸如上皮间质转换，并且也发现其赋予乳腺癌细胞以干细胞特性。在体内，在小鼠肝脏内，YAP的过表达或其上游调节因子MST1-2的基因敲除触发了肝细胞癌的发展。此外，当将小鼠肝脏内的肿瘤抑制子NF2失活时，可通过YAP的共失活完全阻断肝细胞癌的发展。

据信，Hippo肿瘤抑制子通路的解除调节是多种癌症类型和恶性肿瘤发展中的重大事件。

因此，Hippo级联通过抑制YAP、TAZ、TEAD和/或YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用而实现的药理学靶向，将会是用于治疗具备这一通路功能改变的癌症的一种有价值的方法。

发明内容

在一些实施例中，提供了式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：

其中：

R

R

R

其中：

当R

当R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在实施例中，R

R

R

未取代或取代的C

在一些实施例中，提供了式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：

其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

一些其它实施例提供药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

一些其它实施例提供药物组合物，其包含上述化合物和治疗上惰性的载体。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用于医药治疗。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用作治疗活性物质。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗或预防癌症。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用于制备用于治疗或预防癌症的药品。

一些其它实施例提供用于治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用于调控YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗或预防由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症。

一些其它实施例提供上述化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症的药品的用途。

一些其它实施例提供用于调控YAP:TEAD活性的方法，其包括令YAP:TEAD与上述化合物或其药学上可接受的盐接触。

一些其它实施例提供用于治疗哺乳动物的由YAP:TEAD活性介导的疾病或病症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

I.定义

除非另做指示，否则说明书和权利要求书中使用的下列特定术语和短语定义如下：

术语“部分”和“取代基”是指原子或经化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键附接至另一个原子或分子以形成分子的一部分。

术语“取代的”是指化合物或部分的至少一个氢原子被替换为另一个取代基或部分。此类取代基的示例包括而不限于，卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环。例如，术语“卤素取代的烷基”是指以下事实：烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被替换为一个或多个卤素原子(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。

除非另做规定，否则术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。例如，在具体实施例中，烷基具有1至10个碳原子。在具体实施例中，烷基具有1至6个碳原子。烷基基团可以可选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。

术语“烷氧基”表示式-O-R'所示的基团，其中R'是烷基基团。烷氧基基团可以可选地经一个或多个本文所述取代基独立地取代。烷氧基部分的示例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

除非另做规定，否则“芳基”意为具有5至16个碳环原子的单环、双环或三环芳香族环的环状芳香族烃部分。例如，在具体实施例中，芳基具有6至10个碳原子。双环芳基环系统包括具有两个稠合的五元芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元芳基环和一个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为6-6)。芳基基团可以是如上文所述的可选地取代的。芳基部分的示例包括但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基(azulenyl)等。术语“芳基”也包括环状芳香族烃部分的部分氢化衍生物，前提是该环状芳香族烃部分的至少一个环是芳香族的，各自是可选地取代的。

除非另做规定，否则术语“杂芳基”表示5至16个环原子的芳香族杂环的单环、双环或三环的环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。例如，在一些方面，单环杂芳基环可以是5元至6元的。在一些方面，杂芳基环可含有5至10个碳原子。双环杂芳基环系统包括具有两个稠合的五元杂芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元杂芳基环和一个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为6-6)。杂芳基基团可以是如上文所述的可选地取代的。杂芳基部分的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可互换地使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”表示一种烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，特别是氟原子。卤代烷基的示例包括单氟、二氟或三氟取代的甲基、乙基或丙基，例如，3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

除非另做规定，否则“环烷基”意为饱和或部分不饱和的碳环部分，其具有单环、双环(包括桥双环)或三环的环和位于环内的3至10个碳原子。例如，在具体实施例中，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C

除非另做规定，否则“杂环”或“杂环基”是指3、4、5、6和7元单环的、7、8、9和10元双环的(包括桥双环)或10、11、12、13、14和15元三环的杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且具有位于环中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，且剩余的环原子是碳。例如，在具体实施例中，杂环或杂环基是指4、5、6或7元杂环。在一些方面，杂环是杂环烷基。当用于指代杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以经一个或多个基团诸如C

术语“稠合双环”表示包括两个稠合环的环系统，包括如本文中别处定义的桥环烷基和桥杂环烷基。该环各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基和杂环。在一些方面，该环各自独立地是C

除非另做指示，否则术语“氢”(hydrogen)或“氢”(hydro)是指氢原子部分(-H)但不是H

在本文说明书中，如果结构或结构的一部分的立体化学并未以例如粗体楔形或虚线指示，则该结构或结构的部分解释为涵盖其全部立体异构体。然而，在一些存在超过一个手性中心的情况下，可将结构和名称表示为单个对映异构体以帮助描述相对立体化学。

除非另做指示，否则术语“该式...化合物”或“式...化合物”或“该式...多个化合物”或“式...多个化合物”是指选自由该式限定的一组化合物中的任何化合物(如果没有另做标注，则包括任何此化合物的任何药学上可接受的盐或酯)。

术语“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。如本文所用，“药学上可接受的”是指与制剂中其它成分相同且不伤害制剂接纳者的载体、稀释剂或赋形剂。盐可使用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸诸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于，包括下列的伯胺、仲胺和叔胺的盐：天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。

本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。另一个实施例提供式(I)化合物的非药学上可接受的盐，其可能可作为中间体用于分离或纯化式(I)化合物。本发明的化合物也可以药学上可接受的酯的形式存在(例如，待用作前药的式(I)所示酸的甲酯和乙酯)。本发明的化合物也可经溶剂化例如水合。溶剂化作用可在制造过程的进程中发生，或可例如作为最初无水的式(I)化合物的吸湿特性的后果而发生。

具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型但不是对映异构体的立体异构体。承载一个或多个作为彼此的不可重叠镜像的不对称中心的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其一个或多个不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)异构体或(-)异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约90％的单个非对映异构体或对映异构体。在其它实施例中，将该化合物富集为按重量计至少约95％、98％或99％的单个非对映异构体或对映异构体。

本发明的某些化合物具备不对称碳原子(手性中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、位置异构体和个体异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在为本发明范围所涵盖在内。

本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。其意图为，本发明化合物的全部立体异构形式，包括但不限于，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物诸如外消旋混合物，构成了本发明的一部分。在一些例子中，立体化学尚未确定或已经临时指定。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物分离对映异构体。在已分离对映异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，在化合物(l)、(m)和(n)中为了例示性说明目的而描述，但立体化学是诸如从x射线晶体学数据明确地构建的。

术语“治疗有效量”的化合物意为，有效预防、缓解或减轻疾病症状或延长被治疗受试者存活期的化合物的量。治疗有效量的确定在该领域技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽范围内变动，并且可以以该领域中已知的方式确定。此剂量将根据每种具体情况下的个体需求调节，该需求包括施用的特定化合物、施用路径、被治疗的病症以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用到体重大约70Kg成年人的情况下，约0.1mg至5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的日剂量可能是适宜的，但当指示时可超出下限和上限。日剂量可作为单一剂量或分割剂量施用，或对于肠胃外施用，其可作为连续输注给出。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”或“治疗上惰性的载体”可通篇互换使用，并且旨在包括与药物施用相容的任何和全部材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及与药物施用相容的其它材料和化合物。除了在任何传统介质或药剂与活性化合物不相容的情况之外，都考虑将其用于本发明的组合物中。补充活性化合物也可并入该组合物中。

可用于制备本文组合物的药学上可接受的载体可以是固体、液体或气体；因此，该组合物可采取片、丸、胶囊、栓、粉末、肠溶包衣或其它保护制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包封在脂质-蛋白质囊中)、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等形式。载体可选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡聚糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液并使该溶液无菌而制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可经受传统的药物添加剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)中描述。无论如何，此类组合物将包含有效量的活性化合物连同合适的载体一起，以制备适用于施用给接纳者的剂型。

如本文所用，术语“患者”或“个体”是指动物诸如哺乳动物诸如人。在一个实施例中，患者或个体是指人。

在本发明方法的实践中，经由该领域中已知的任何常用且可接受的方法，单独地或以组合方式施用治疗有效量的本发明化合物中的任一种或本发明化合物中任一种的组合或其药学上可接受的盐或酯。因此，该化合物或组合物可经由以下方式以固体、液体或气体剂型(包括片和栓)施用：口服(例如，颊腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗剂)、透皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)。该施用可随意地以单一单位剂型并以连续治疗方式执行，或以单一剂量治疗方式执行。该治疗性组合物也可以是与亲脂性盐诸如帕莫酸缀合的油乳液或分散液形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的持续释放组合物形式。

Ⅱ.所公开化合物的通式和子通式

本文提供了式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体及其盐：

其中：

R

R

R

其中：

当R

当R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在实施例中，R

R

R

本文也提供了式(I)化合物：

其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，式(I)化合物是同位素标记的，在该化合物中，一个或多个原子被替换为具有不同原子量或质量数的原子。此类同位素标记的(例如，放射性标记的)式(I)化合物被视为处于本公开的范围内。可并入式(I)化合物中同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别诸如但不限于

用较重的同位素诸如氘(即，

以正电子发射同位素(诸如

在另一个实施例中，本公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

除了盐形式之外，本公开还提供了前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理学条件下容易地经历化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在间接体内环境中转化为本公开的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储药器中时，前药可缓慢地转化为本公开的化合物。

本公开的前药可包括磷酸盐、磷酸酯、烷基磷酸盐、烷基磷酸酯、酰基醚或如下讨论的其它前药部分。在一些实施例中，前药部分是：

还涵盖其他类型的前药。例如，将氨基酸残基、或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价地接合至本公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于常常用三个字母表示的20个天然出现的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸盐(酯)、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

还涵盖其他类型的前药。例如，本公开的化合物的游离羧基基团可以被衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基基团的本公开的化合物可以通过将羟基基团转化成以下基团而衍生为前药，所述基团诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher,D.et al.,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug DeliveryReviews,19:115所示。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是可选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这类前药如J.Med.Chem.,(1996),39:10所述。更具体的实例包括用诸如以下项的基团替换醇基团的氢原子：(C

前药衍生物的其它示例参见，例如，a)H.Bundgaard编著的Design of Prodrugs,(Elsevier,1985)和K.Widder等人编著的Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,(Academic Press,1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著的A Textbook ofDrug Design and Development，H.Bundgaard所著的第5章“Design and Application ofProdrugs”第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其各自通过引用具体地并入本文。

此外，本公开提供本公开化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。

代谢产物通常通过制备本公开化合物具有放射性标记(例如，

本公开的某些化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形态存在。通常，对于本公开考虑的用途而言，全部物理形式是等效的，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。

在某些实施例中，所公开的化合物是YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用的抑制剂，其与TEAD结合并打断YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用(“YAP:TEAD抑制剂”)。在实施例中，所公开的化合物可用于通过它们抑制YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用的能力来治疗癌症，包括以实体肿瘤为特征的癌症。

如以下枚举实施例中所示提供所公开的化合物。

实施例1

实施例1包括式(I)化合物：

其中：

R

R

R

其中：

当R

当R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例2

在实施例1的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例3

在实施例1或2的某些变型中，R

实施例4

在实施例3的某些变型中，R

实施例5

在实施例3或4的某些变型中，R

实施例6

在实施例3或4的某些变型中，R

实施例7

在实施例3或4的某些变型中，R

或其药学上可接受的盐。

实施例8

在实施例7的某些变型中，R

实施例9

在实施例7的某些变型中，R

实施例10

在实施例1或2的某些变型中，式(I)化合物包括式(IIc)化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施例11

在实施例10的某些变型中，式(IIc)化合物选自由以下项组成的组：

或其药学上可接受的盐。

实施例12

在实施例1或2的某些变型中，R

实施例13

在实施例12的某些变型中，R

实施例14

在实施例12或13的某些变型中，R

实施例15

在实施例12或13的某些变型中，R

实施例16

在实施例12或13的某些变型中，R

实施例17

在实施例12或13的某些变型中，R

或其药学上可接受的盐。

实施例18

在实施例17的某些变型中，R

实施例19

在实施例1或2的某些变型中，式(I)化合物包括式(IIe)化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施例20

在实施例19的某些变型中，式(IIe)化合物选自由以下项组成的组：

实施例21

在实施例1、2和12至19的某些变型中，R

实施例22

在实施例1、2和12至19的某些变型中，R

实施例23

在实施例1、2和12至19的某些变型中，R

实施例24

在实施例1、2和12至19的某些变型中，R

实施例25

在实施例1、2、12至13和15至19的某些变型中，R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例26

在实施例1、2、12至13和15至19的某些变型中，R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例27

在实施例1至27的某些变型中，R

实施例28

在实施例中，式(I)化合物包括式(II)化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例29

在实施例28的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例30

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例31

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例32

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例33

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例34

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例35

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例36

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例37

在实施例28至29的某些变型中，

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例38

在实施例37的某些变型中，

R

R

或其药学上可接受的盐。

实施例39

在实施例28或29的某些变型中，R

实施例40

在实施例39的某些变型中，R

实施例41

在实施例39或40的某些变型中，R

实施例42

在实施例39或40的某些变型中，R

实施例43

在实施例41的某些变型中，R

实施例44

在实施例28或29的某些变型中，R

实施例45

在实施例44的某些变型中，R

实施例46

在实施例39或40的某些变型中，R

实施例47

在实施例44或45的某些变型中，R

实施例48

在实施例44或45的某些变型中，R

实施例49

在实施例44或45的某些变型中，R

实施例50

在实施例44或45的某些变型中，R

在实施例中，式(I)化合物包括表3中所列的化合物及其立体异构体，其互变异构体，及其药学上可接受的盐。

III.药物组合物和施用

另一方面包括药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在另一个实施例中，该组合物还包含治疗上惰性的载体。在另一个实施例中，该组合物还包含在可测量地打断YAP:TEAD蛋白质:蛋白质相互作用中有效的量的化合物。在某些实施例中，该组合物配制成用于施用给有此需要的受试者。

可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

包含式(I)化合物或其盐的组合物可经由以下方式施用：口服、肠胃外、吸入喷雾、外用、透皮、直肠内、鼻腔内、颊腔内、舌下、阴道内、腹膜内、肺内、皮内、硬膜内或经由植入的储药器。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。

在一个实施例中，包含式(I)化合物或其盐的组合物被配制成用于口服施用的固体剂型。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片、丸、粉末和颗粒。在某些实施例中，包含式(I)化合物或其盐的固体口服剂型还包括以下项中的一者或多者：(i)惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙；和(ii)填充物或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；(iii)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯树胶；(iv)湿润剂，诸如甘油；(v)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠；(vi)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(vii)吸收加速剂，诸如季铵盐；(viii)润湿剂，诸如鲸蜡醇或甘油单硬脂酸酯；(ix)吸收剂，诸如高岭土或膨润土；和(x)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施例中，固体口服剂型被配制为胶囊、片或丸。在某些实施例中，固体口服剂型还包含缓冲剂。在某些实施例中，此类用于固体口服剂型的组合物可配制成软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物包含一种或多种赋形剂诸如乳糖或奶糖、聚乙二醇等。

在某些实施例中，包含式(I)化合物或其盐的组合物的片、菱锭、胶囊、丸和颗粒可选地包含包衣或壳诸如肠溶性包衣。它们可以可选地包含遮光剂，并且也可以是仅或优先地在消化道的某些部分内可选地以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组合物的示例包括聚合性物质和蜡，其也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充物，该填充物使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。

在另一个实施例中，组合物包含微胶囊化的式(I)化合物或其盐，并且可选地还包含一种或多种赋形剂。

在另一个实施例中，组合物包含液体剂型制剂，该制剂包含用于口服施用的式(I)化合物或其盐，并且可选地还包含一种或多种药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。在某些实施例中，该液体剂型可选地还包含以下项中的一者或多者：惰性稀释剂诸如水或其它溶剂；增溶剂；和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、或失水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。在某些实施例中，液体口服组合物可选地还包含一种或多种佐剂，诸如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂和芳香剂。

可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，其处于非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如，作为1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何清淡的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。

可注射制剂可例如通过以下方式无菌化：通过除菌过滤器过滤，或通过以无菌固体组合物形式并入无菌化剂，该固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水中或其它无菌可注射介质中。

为了延长式(I)化合物的效果，经常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的该化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，该化合物的吸收速率取决于其溶解速率，并继而可能取决于晶体尺寸和晶形。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现对肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过形成该化合物在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微胶囊基质来制备可注射长效剂型。依据化合物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的属性，可控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的示例包括聚原酸酯和聚酐。也通过将化合物入陷到与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。

在某些实施例中，将用于直肠和阴道施用的组合物配制成栓，其可通过将式(I)化合物或其盐与合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓蜡混合来制备，例如，在环境温度下为固体但在身体温度下为液体并因此在直肠或阴道腔体内融化并释放式(I)化合物的那些。

用于外用或透皮施用式(I)化合物的示例剂型包括油膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。式(I)化合物或其盐在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且可选地与防腐剂或缓冲剂混合。其它制剂示例包括眼科制剂、滴耳液、滴眼液和透皮贴剂。透皮剂型可通过将式(I)化合物或其盐溶解或分散在介质例如乙醇或二甲基亚砜中来制备。吸收增强剂也可用来增加化合物跨越皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

式(I)化合物或其盐的鼻气雾剂或吸入制剂可制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用来提升生物可用性的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它传统的增溶剂或分散剂。

在某些实施例中，药物组合物可与食物一起施用或不与食物一起施用。在某些实施例中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在某些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。

用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和被治疗的具体疾病的严重程度。提供在组合物中的式(I)化合物或其盐的量也将取决于该组合物中的具体化合物。

在一个实施例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂治疗有效量将会是约0.01至100mg/kg或者约0.1至20mg/kg患者体重每天范围内，并且所使用的化合物的初始范围是0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊含有约5至约100mg的本发明化合物。

示例的片口服剂型包含约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的式(I)化合物或其盐，并且还包含约5至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲纤维素钠、约5至30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁。配制该片的过程包括将粉末成分混合在一起并进一步与PVP的溶液混合。所得组合物可使用传统设备干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压制成片形式。气雾剂制剂的一个示例可通过将约2至500mg的式(I)化合物或其盐溶解在合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，并且若需要，加入等张剂例如盐诸如氯化钠。可例如使用0.2微米过滤器过滤溶液以移除杂质和污染物。

IV.适应症和联合疗法

本公开的化合物是小分子YAP:TEAD抑制剂。小分子YAP:TEAD抑制剂可用于例如诊断或治疗癌症，包括但不限于，肺癌、乳腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、脑癌和前列腺癌、间皮瘤、肉瘤和/或白血病。在其它实施例中，小分子YAP:TEAD抑制剂可用于诊断或治疗以实体肿瘤为特征的癌症，包括但不限于，肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和/或鳞癌。在一些实施例中，该实体肿瘤具有YAP/TAZ扩增或Nf2删除/突变。

在一些实施例中，本公开包括本文所公开的式(I)化合物中的任一者用于治疗性和/或预防性治疗癌症的用途。在其它实施例中，本公开包括本文所公开的式(I)化合物中的任一者用于制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药品的用途。在其它实施例中，本公开包括用于治疗性和/或预防性治疗癌症的本文所公开的式(I)化合物。

在一些实施例中，本公开包括用于治疗性和/或预防性治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所公开的式(I)化合物。

本公开的化合物可单独使用，或它们可用于联合疗法以用于治疗乳腺癌。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)以用于治疗乳腺癌。

乳腺癌的护理标准由疾病特征(肿瘤、阶段、疾病进展程度等)和患者特征(年龄、生物标记物表达和固有表型)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breast cancer:ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。

在一些方面，该化合物用于与一种或多种其它治疗剂联合用于治疗乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的联合疗法中。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

因此，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星和环磷酰胺(AC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷，特别是多西他赛或紫杉醇。

在一个实施例中，当本公开的化合物用于治疗转移性乳腺癌时，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌(也称为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌或雌激素受体阳性和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌)的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌，也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。

在一些方面，该化合物用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期或局部晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌也称为早期或局部晚期ER+乳腺癌的联合疗法中。在该实施例的又一方面，该化合物用于治疗晚期激素受体阳性(HR+)乳腺癌或转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌也称为晚期ER+乳腺癌或转移性ER+乳腺癌的联合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的个体施用与一种或多种其它治疗剂合用的有效量的本公开化合物。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

在一个实施例中，本公开的化合物与内分泌疗法联合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用三苯氧胺。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和依维莫司、帕博西尼和来曲唑、氟维司群、三苯氧胺、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟甲睾酮和/或炔雌醇，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。

在一个实施例中，本公开的化合物与一种或多种化疗剂联合用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤和/或5-氟尿嘧啶，以用于治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。

在一方面，本公开的化合物用于与多柔比星和环磷酰胺合用(AC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺(TAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(CMF化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺(EC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC化疗)。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷，诸如多西他赛或紫杉醇。

在一个实施例中，本公开的化合物用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、伊沙匹隆、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨以用于治疗转移性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和紫杉醇以用于治疗转移性乳腺癌。

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗Her2+阳性乳腺癌的方法。在该实施例的又一方面，乳腺癌是早期或局部晚期的Her2+阳性乳腺癌，也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌。在又一方面，乳腺癌是晚期乳腺癌，也称为晚期Her2+阳性乳腺癌或转移性ER+乳腺癌。

在一些方面，该化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌的联合疗法中。在又一方面，该化合物用于治疗早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌也称为早期或局部晚期Her2+阳性乳腺癌的联合疗法中。在该实施例的又一方面，该化合物用于治疗晚期Her2+阳性乳腺癌也称为Her2+阳性乳腺癌或转移性ER+乳腺癌的联合疗法中。在一个实施例中，该方法包括向患有Her2+阳性乳腺癌的个体施用与一种或多种其它治疗剂合用的有效量的本公开化合物。

特别地，本公开的化合物可单独使用或与Her2+阳性乳腺癌的标准护理治疗方案合用，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。依据肿瘤特征和患者特征，系统性化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)疗法施用。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用Her2抗体，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用化疗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星和环磷酰胺以及之后的曲妥珠单抗，以治疗Her2+阳性乳腺癌。在又一个实施例中，本公开的化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与化疗和之后的紫杉烷和曲妥珠单抗合用以治疗Her2+阳性乳腺癌。在另一方面，本公开的化合物用于治疗Her2+阳性乳腺癌，其与曲妥珠单抗(赫赛汀)和帕妥珠单抗(Perjeta)合用以治疗Her2+阳性乳腺癌。

在另一方面，本公开的化合物用于与多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗合用(TCH化疗)。在又一方面，本公开的化合物用于与多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合施用。在又一方面，本公开的化合物与5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC化疗)以及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛或紫杉醇联合施用。在另一方面，本公开的化合物用于与紫杉醇和曲妥珠单抗合用。在又一方面，本公开的化合物用于与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及紫杉醇或多西他赛联合施用。

如果本公开的化合物用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌，则它们也可与一种或多种选自由以下项组成组的化疗剂合用：多柔比星(A)(阿霉素)、聚乙二醇化脂质体多柔比星(Doxil)、表柔比星(E)(Ellence)、环磷酰胺(C)(Cytoxan)、卡铂(Platinol)、顺铂(Paraplatin)、多西他赛(T)(Taxotere)、紫杉醇(Taxol)、白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Cynzar)、长春瑞滨(Navelbine)、艾日布林(Halaven)和伊沙匹隆(Ixempra)。在一方面，本公开的化合物用于与ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine(T-DM1))合用以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。

在具体方面，本公开的化合物用于与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及紫杉烷合用以用于治疗转移性Her2+阳性乳腺癌。在一方面，该紫杉烷是多西他赛。在另一方面，该紫杉烷是紫杉醇。

本公开的化合物可单独使用或用于与三阴性乳腺癌(TNBC)的标准护理治疗方案合用的联合疗法中，该标准方案通常包括外科手术、系统性化疗(术前或术后)和/或放疗。

TNBC的护理标准由疾病特征(阶段，疾病进展程度等)和患者特征(年龄、并存疾病、症状等)两者决定。一般性的治疗方案指南在NCCN指导方针(例如，《NCCN肿瘤学临床实践指南，乳腺癌》(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Breast Cancer)第2.2016版，国家综合癌症网，2016年，第1至202页)和ESMO指导方针(例如，Senkus,E.等人，《原发性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Primary Breast Cancer:ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals ofOncology 2015；26(Suppl.5):v8-v30；以及Cardoso F.等人，《局部复发性或转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南，诊断、治疗和随访》(Locally recurrent or metastatic breastcancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up)Annals of Oncology 2012；23(Suppl.7):vii11-vii19.)中描述。也参见，Rodler,E等人，Breast Disease.2010/2011；32:99-122。

系统性化疗是用于转移性TNBC患者的标准治疗，但不存在标准方案或次序。如表1中所示的单一药剂细胞毒化疗剂通常被认为是转移性TNBC患者的主要选择，但可使用联合化疗方案诸如表2中所示的那些，例如，当存在侵袭性疾病和脏器受累时。可利用的联合化疗的其它细节提供在下文的早期和局部晚期治疗方案章节中。治疗也可包括不同单一药剂治疗的序贯疗法。姑息性手术和放疗可酌情用于管理局部并发症。

本文所提供的方法包括向转移性TNBC患者施用本公开的化合物，该化合物与表1中所列的单一药剂化疗剂之一合用或与表1中所列不同化疗剂的序贯疗法合用。此类方法可以可选地与外科手术和/或放射治疗合用。

表1.单一药剂化疗方案

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物诸如表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星或表柔比星。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷诸如紫杉醇、多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(例如，nab-紫杉醇)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药，包括例如卡培他滨或吉西他滨。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用非紫杉烷微管抑制剂诸如长春瑞滨、艾日布林或伊沙匹隆。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用铂化合物诸如卡铂或顺铂。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂诸如环磷酰胺。

在一些实施例中，本公开的化合物与如总结在下表2中的化疗剂联合施用。

用于治疗转移性TNBC的额外指导方针提供于Jones SE等人，J ClinConcol.2006；24:5381-5387；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg.Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。

使用与或不与系统性化疗合用的局部区域疗法(手术切除加或不加放疗)管理早期和潜在可切除的局部晚期TNBC(即，没有远端转移性疾病)患者。

手术治疗可以是保乳的(例如，乳房肿瘤切除术，其专注于移除具有边界的原发性肿瘤)，或者可以是更广泛的(例如，乳房切除术，其目的是彻底移除所有乳腺组织)。放疗典型在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。

在一个实施例中，本公开的化合物作为新辅助疗法或辅助疗法与手术治疗合用。在另一个实施例中，本公开的化合物在放射治疗之前或之后施用。在再一个实施例中，本公开的化合物与外科手术和放射治疗合用。

依据肿瘤特征和患者特征，化疗可作为辅助(术后)疗法或作为新辅助(术前)设定施用。目前指导方针推荐的用来治疗TNBC的辅助/新辅助化疗方案的示例在表2中示出。本公开的化合物可与表2中所示的任意方案合用。

表2.联合化疗方案

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物和烷基化剂以及之后可选的紫杉烷。在一个实施例中，本公开的化合物与多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉烷(例如，多西他赛或紫杉醇)施用，这被指定为AC→T的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用蒽环类药物和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多柔比星或脂质体多柔比星和环磷酰胺，这被指定为AC。在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用表柔比星和环磷酰胺，这是被称为EC的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷、蒽环类药物和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺，这被指定为TAC的化疗方案。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和烷基化剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这是被称为TC的化疗方案。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和烷基化剂。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和环磷酰胺，这被指定为TC的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用烷基化剂、甲氨蝶呤和抗代谢药。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，这是被称为CMF的化疗方案。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷基化剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺，这是被指定为FAC的化疗方案。在另一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺，这被指定为FEC的化疗方案。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药、蒽环类药物和烷基化剂以及之后的紫杉烷。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺以及之后的多西他赛或紫杉醇，这是被称为FEC(或CEF)→T的化疗方案。在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺以及之后的紫杉醇，这被指定为FAC→T的化疗方案。

在又一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和抗代谢药。作为示例，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用多西他赛和卡培他滨。在另一个实例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇和吉西他滨，这是被称为GT的化疗方案。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药和铂化合物。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和卡铂。

在另一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用抗代谢药和非紫杉烷微管抑制剂。在一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用卡培他滨和长春瑞滨。在另一个此类实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用吉西他滨和长春瑞滨。

在再一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉烷和VEGF抑制剂(例如，抗VEGF抗体)。例如，在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇和贝伐单抗。

用于治疗早期和局部晚期TNBC的其它指导方针提供于Solin LJ.,Clin BrCancer.2009；9:96-100；Freedman GM等人，Cancer.2009；115:946-951；Heemskerk-Gerritsen BAM等人，Ann Surg Oncol.2007；14:3335-3344；和Kell MR等人，MBJ.2007；334:437-438中。

本公开的化合物可单独使用，或它们可用在其它联合疗法中。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗非小细胞肺癌NSCLC诸如鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、未分化癌或它们的组合的联合疗法中。

在一个实施例中，该NSCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。

在一个实施例中，该NSCLC处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。

本公开旨在将所公开的化合物用于辅助治疗或新辅助治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于一线、二线或三线治疗。

本公开旨在将所公开的化合物用于单一药剂治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期或再发疾病的治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于与外科手术、放疗或其组合联合的治疗。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱和/或培美曲塞。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼(tivantinib)和/或奥纳妥珠单抗(onartuzumab)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如阿法替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼和/或吉非替尼。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用检查点抑制剂诸如派姆单抗、阿特朱单抗和/或纳武单抗。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、卡铂、紫杉醇、蛋白质结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷、尼达尼布、长春碱、培美曲塞、阿法替尼、贝伐单抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、盐酸埃罗替尼、奥希替尼、雷莫芦单抗、吉非替尼、耐昔妥珠单抗、艾乐替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、曲美替尼、达拉菲尼、维莫非尼、达克替尼、替凡替尼、奥纳妥珠单抗、派姆单抗、阿特朱单抗和/或纳武单抗。

本公开的化合物可单独使用，或它们可用在其它联合疗法中。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的联合疗法中。

在一个实施例中，该SCLC是小细胞癌(燕麦细胞癌)、混合性小细胞/大细胞癌或复合性小细胞癌。

在一个实施例中，该SCLC处于隐匿期，0期、I期、II期、III期或IV期。

在一个实施例中，该SLCL处于隐匿期，0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期或IV期。

在一个实施例中，该SLCL处于I期至III期(局限期)。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(蔓延期)的一线治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的二线治疗。

本公开旨在将所公开化合物用于IV期(复发疾病或难治疾病)的三线治疗。

在一个实施例中，本公开的化合物与一种或多种选自以下的额外治疗剂一起施用：依托泊苷、铂化合物、伊立替康、拓扑替康、长春花生物碱、烷基化剂、多柔比星、紫杉烷和吉西他滨。在另一个实施例中，该铂化合物是顺铂或卡铂。在另一个实施例中，该长春花生物碱是长春碱、长春新碱或长春瑞滨。在另一个实施例中，该烷基化剂是环磷酰胺或异环磷酰胺。在另一个实施例中，该紫杉烷是多西他赛或紫杉醇。

在又一方面，本公开提供了通过施用有效量的本公开化合物治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的方法。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢生殖细胞瘤。在该实施例的又一方面，该卵巢癌是卵巢间质细胞瘤。在一个实施例中，该方法包括向患有卵巢癌的个体施用有效量的本公开化合物。

本公开的化合物可单独使用，或它们可用于联合疗法以治疗卵巢癌。例如，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种额外治疗剂)。

在一些方面，该化合物用于治疗卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌(EOC)、卵巢生殖细胞瘤或卵巢间质肿瘤)的联合疗法中。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如铂化合物(诸如卡铂、顺铂、较不常用的奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用卡铂和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇)、六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、脂质体多柔比星、美法仑、培美曲塞、拓扑替康、长春瑞滨、贝伐单抗、铂化合物(诸如卡铂、顺铂、奥沙利铂或异丙铂)和/或紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用贝伐单抗和紫杉烷(诸如紫杉醇或多西他赛或白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用至少一种额外治疗剂诸如顺铂、依托泊苷和/或博来霉素。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用顺铂(Platinol)、依托泊苷和博来霉素(PEB(或BEP))。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用紫杉醇(泰素)、异环磷酰胺和顺铂(TIP)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用长春碱、异环磷酰胺和顺铂(VeIP)。

在一个实施例中，该联合疗法包括施用本公开的化合物并且施用依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺和顺铂(VIP)。

V.制造方法

在另一个实施例中，提供了制备对象化合物的过程。参照反应式I，其示出了制备本公开化合物的通用合成过程。

反应式I

在反应式I的步骤1中，芳基卤化合物与化合物II

在反应式I的步骤2中，通过令化合物II

本公开包括根据反应式I中概述的上述过程制造的化合物，可通过反应式I中概述的过程制造的示例性结构和化合物包括在实施例3至11中。

在另一个实施例中，提供了如反应式II中所示的制备对象化合物的过程。

反应式II

在反应式II的步骤1中，将化合物II

在反应式II的步骤2中，化合物II

本公开包括根据反应式II中概述的上述过程制造的化合物。通过反应式II中概述的过程制造的示例性结构和化合物包括在实施例12至19中。

VI.实例

以下是本公开的方法和组合物的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。参考以下实例将更详细地理解本公开。然而，权利要求书不应视为被限制成实例的范围。

中间体和最终化合物通过快速色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)和/或通过超临界流体色谱(SFC)进行纯化。除非另做标注，否则快速色谱使用来自ISCO或SiliCycle的预填充硅胶色谱柱在ISCO CombiFlashR色谱仪(来自Teledyne Isco,Inc.)上完成。

使用以下实施液相色谱-质谱(LCMS)：(1)安捷伦技术公司的6110/6120/G1946/G1925B型四极杆液质联用仪，ESI+模式；或(2)岛津液相色谱仪-质谱(LCMS)2010型质谱仪，ESI+模式。除非另做指明，否则质谱数据通常仅指示母离子。(如有指示，则提供具体中间体或化合物的MS或HRMS数据。)

使用以下项实施核磁共振光谱分析(NMR)：(1)Bruker 400NMR光谱仪，或(2)Varian 400NMR光谱仪，内标是四甲基硅烷。如有指示，则提供具体中间体或化合物的NMR数据。

实例1

5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：5-(4-溴苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-(4-溴苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(2g，7.38mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，6.64mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在130℃搅拌16小时。将反应溶液倒入H

步骤2：5-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-(4-溴苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.55mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤3：5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5-(4',4'-二氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(110mg，0.28mmol)和10％钯碳(30mg，0.28mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在15℃于H

实例2

5-(4-环戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例1的过程，使用2-环戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物(24.6mg，14％产率)。

实例3

5-(4-环戊基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

反应式如下：

步骤1：5-(4-环戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

将来自实例2的5-(4-环戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(180mg，0.51mmol)和一水合氢氧化锂(76mg，1.8mmol)在H

步骤2：5-(4-环戊基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

将HATU(0.26g，0.70mmol)加入5-(4-环戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.46mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.23mL，1.39mmol)和N,N-二甲胺盐酸盐(57mg，0.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，粗产物通过反相制备型HPLC纯化以给出作为白色固体的标题化合物(84mg，50％产率)。

实例4

5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例1的过程，使用2-环己烯-1-硼酸频哪醇酯制备标题化合物(63.2mg，32％产率)。

实例5

5-(4-环己基苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

反应式如下：

步骤1：5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸

根据实例3中步骤1的过程，使用来自实例4的5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制备5-(4-还价苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸，获得黄色固体(850mg，97％产率)。LCMS(ESI+)m/z 338.1(M+H)

步骤2：5-(4-环己基苯基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例3中步骤2的过程，使用5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸和2-(甲氨基)乙醇制备标题化合物，获得白色固体(7.3mg，4％产率)。

实例6

5-(4-环己基苯基)-N-乙基-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例5,的过程，使用N-甲基乙胺制备标题化合物，获得白色固体(32.1mg，19％产率)。

实例7

5-(4-环己基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例5的过程，使用二甲胺盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(88.6mg，40％产率)。

实例8

3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(4-环己基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例5的过程，使用氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物，获得4.4mg(3％产率)的白色固体。

实例9

5-(4-环己基苯基)-3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例5的过程，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(51.4mg，21％产率)。

实例10

5-(4-环己基苯基)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例5的过程，使用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(44.5mg，19％产率)。

实例11

5-(4-环己基苯基)-3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例5的过程，使用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(22.3mg，9％产率)。

实例12

5-(4-环己基苯基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例5的过程，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(10.1mg，3％产率)。

实例13

5-(4-(环己氧基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

实例13a的制备：5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

在室温下，将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30.0g，193mmol)和丙二酸二乙酯(76.6g，580mmol)加入钠(22.2g，966mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中。将反应溶液在100℃搅拌16小时。收集所得沉淀物，将其溶解在H

步骤2：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(30g，134mmol)、氧氯化磷(68mL，733mmol)和N,N-二乙基苯胺(41mL，268mmol)的混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(300mL)中，用饱和NaHCO

步骤3：5-氯-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

在25℃，将NaOH水溶液(1M，140mL)加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(30g,115mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌12小时。所得沉淀物过滤，然后用H

反应式如下：

步骤1：1-溴-4-(环己氧基)苯

在0℃，将DIAD(2.11mL，11.56mmol)加入4-溴苯酚(2g，11.56mmol)、环己醇(1.4g，14mmol)、PPh

步骤2：2-(4-(环己氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

将Pd(dppf)Cl

步骤3：5-(4-(环己氧基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将Pd(dppf)Cl

实例14

5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：4-溴-2-甲基-1-苯氧基苯

将苯硼酸(3.91g，32mmol)、4-溴-2-甲基苯酚(2g，10.69mmol)、醋酸铜(II)(2.14g，11.76mmol)和三乙胺(7.45mL，53.47mmol)在DCM(100mL)中的混合物在20℃搅拌16小时。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。粗产物残渣通过硅胶柱层析(石油醚)纯化以给出作为透明液体的4-溴-2-甲基-1-苯氧基苯(2.5g，88％产率)。

步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

根据实例13中步骤2的过程，使用4-溴-2-甲基-1-苯氧基苯制备4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得黄色油(900mg，76％产率)。

步骤3：5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物，获得白色固体(58mg，24％产率)。

实例15

7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物，获得白色固体(39.1mg，8％产率)。

实例16

N,N-二甲基-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例3的过程，使用来自实例15的7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制备标题化合物，获得白色固体(197.5mg，91％产率)。

实例17

N-乙基-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例16的过程，使用乙胺盐酸盐制备标题化合物，获得白色固体(186.7mg，86％产率)。

实例18

7-氧代-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶制备标题化合物，获得白色固体(1.7mg，2.2％产率)。LCMS(ESI+)m/z367.1(M+H)

实例19和20

(S)-5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯和

(R)-5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，随意指定。

反应式如下：

步骤1：N-(2,2-二甲基次环戊基)-4-甲基苯磺酰肼

在25℃，将4-甲基苯磺酰肼(3.92g，21mmol)加入2,2-二甲基环戊酮(2.36g，21mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物N-(2,2-二甲基次环戊基)-4-甲基苯磺酰肼(5.6g，94％产率)，其不经进一步纯化而直接使用。LCMS(ESI+)m/z 281.0(M+H)

步骤2：1-溴-4-(2,2-二甲基环戊基)苯

于N

步骤3：2-[4-(2,2-二甲基环戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。

根据实例13中步骤2的过程，使用1-溴-4-(2,2-二甲基环戊基)苯制备2-[4-(2,2-二甲基环戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，获得作为白色固体的2-[4-(2,2-二甲基环戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(700mg，59％产率)。

步骤4：5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用2-[4-(2,2-二甲基环戊基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，获得白色固体(300mg，59％产率)。LCMS(ESI+)m/z 380.1(M+H)

步骤5：5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的手性分离

通过SFC(YMC手性直链淀粉-c，等度55％EtOH w/0.1％NH

收集第二个峰以给出20.2mg(33.7％产率)的对映异构体2。手性SFC峰2(RT＝8.175分钟)，％ee＝99；

实例21和22

(R)-5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和

(S)-5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，随意指定

步骤1：5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例3的过程，使用5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制备外消旋的5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，获得40mg(两步总计44.2％)的白色固体。LCMS(ESI+)m/z 379.1(M+H)

步骤2：5-(4-(2,2-二甲基环戊基)苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的手性分离

通过SFC(YMC手性直链淀粉-c，等度55％EtOH w/0.1％NH

收集第二个峰以给出5.1mg(12.8％产率)的对映异构体2。手性SFC峰2(RT＝7.343分钟)，％ee＝99；

实例23

7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯

将NaH(2.5g，64mmol，60％，在矿物油中)加入4'-(三氟甲基)苯乙酮(8.0g，43mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，并在0℃搅拌30分钟。加入碳酸二乙酯(10g，85mmol)，将反应混合物在15℃搅拌3小时。用H

步骤2：7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(200mg，0.77mmol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(143mg，0.92mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在110℃搅拌5小时。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物。有机层用水(40mL x 2)洗涤，以无水Na

实例24

N-乙基-7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

将来自实例23的7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.57mmol)和乙胺(5mL，0.57mmol)在EtOH(3mL)中的混合物于密封试管中在100℃搅拌36小时。溶液在减压下浓缩，所得残渣通过反相制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(39mg，18％产率)。

实例25

N-甲基-7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例24的过程，使用EtOH中的甲胺制备标题化合物，获得白色固体(23mg，24％产率)。

实例26

5-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物，获得白色固体(25.7mg，13％产率)。

实例27

N-环丙基-7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例3过程，使用来自实例23的7-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯替代5-(4-环戊基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯并使用环丙胺替代N,N-二甲胺盐酸盐来制备标题化合物，获得白色固体(8.1mg，两步总产率10％)。

实例28

2-甲基-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例23的过程，使用1-(4-苯氧基苯基)乙-1-酮替代4'-(三氟甲基)苯乙酮并使用5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，获得白色固体(48.7mg，两步总产率2.4％)。

实例29

2-异丙基-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

在15℃，将NBS(2.5g，14mmol)缓慢加入5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，12.9mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用饱和Na

步骤2：2-溴-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯(4.0g，13.9mmol)、p-TsOH·H

步骤3：7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-2-(丙-1-烯-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将2-溴-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)、Na

步骤4：2-异丙基-7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

将7-氧代-5-(4-苯氧基苯基)-2-(丙-1-烯-2-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.10mmol)和10％钯碳(10mg)在MeOH(50mL)中的混合物于H

实例30

5-(4-(叔丁基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用(4-(叔丁基)苯基)硼酸制备标题化合物，获得白色固体(29.0mg，41.3％产率)。

实例31

5-(4-异丙氧基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用(4-异丙氧基苯基)硼酸制备标题化合物，获得白色固体(34.4mg，48.7％产率)。

实例32

5-(4-((环丙基甲基)(甲基)氨基)苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：4-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基苯胺

将N-(4-溴苯基)-N-甲基苯胺(500mg，2.69mmol)、环丙醛(244mg，3.49mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.06mmol)在DCE(15mL)中的混合物在20℃搅拌16小时。反应混合物用H

步骤2：N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

根据实例13中步骤2的过程，使用4-溴-N-(环丙基甲基)-N-甲基苯胺制备标题化合物(500mg，48％产率)。LCMS(ESI+)m/z 288.1(M+H)

根据实例13中步骤3的过程，使用N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺制备标题化合物(19mg，16％产率)。

实例33

7-氧代-5-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

反应式如下：

步骤1：1-溴-4-(1-苯基乙烯基)苯

在-78℃，将正丁基锂(2.5M，0.8mL，1.99mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(656mg，1.84mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在这一温度搅拌30分钟。加入4-溴二苯甲酮(400mg，1.53mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。用H

步骤2：1-溴-4-(1-苯基环丙基)苯

在室温，将叔丁醇钠(148mg，1.54mmol)加入碘化三甲氧硫鎓(340mg，1.54mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液中。在30分钟之后，加入1-溴-4-(1-苯基乙烯基)苯(200mg，0.77mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，并在80℃加热16小时。用H

步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

根据实例13中步骤2的过程，使用1-溴-4-(1-苯基环丙基)苯制备4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以获得作为褐色固体的4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80mg，85％产率)，其不经进一步纯化而直接使用。

步骤4：7-氧代-5-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-苯基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物，获得白色固体(12.1mg，9％产率)。

实例34

5-([1,1'-联苯]-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例1中步骤1和2的过程，使用苯硼酸制备标题化合物，获得固体(200mg，两步总产率67％)。LCMS(ESI+)m/z 359.9(M+H)

实例35

5-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

根据实例8的过程，使用来自实例34的5-([1,1'-联苯]-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制备标题化合物，获得固体(13.5mg，2个步骤总产率11.6％)。

实例36

5-(4-环丁基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

反应式如下：

步骤1：5-(4-环丁基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯

根据实例13中步骤3的过程，使用(4-环丁基苯基)硼酸制备5-(4-环丁基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，获得白色固体(350mg，59％产率)。

步骤2：5-(4-环丁基苯基)-N,N-二甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根据实例3的过程，使用来自5-(4-环丁基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制备标题化合物，获得白色固体(17.1mg，6.5％产率)。

实例37

(R)-1-(5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)吡咯烷-3-腈

将DIPEA(0.52mL，2.96mmol)加入5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200.0mg，0.59mmol)、HATU(338.1mg，0.89mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，将该混合物在20℃搅拌30分钟。将(3R)-吡咯烷-3-腈盐酸盐(117.9mg，0.89mmol)加入混合物中，并将溶液在20℃再搅拌2小时。所得溶液通过制备型HPLC(乙腈55至85/0.225％HCOOH在水中)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(120.0mg，48％)。

实例38

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(25.2mg，10％)作为白色固体提供，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.59mmol)和3-(二氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(171mg，1.19mmol)遵循关于实例5概述的过程制备；

实例39

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(95.2mg，59％)作为白色固体提供，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(120mg，0.36mmol)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(86.2mg，0.53mmol)遵循关于实例5概述的过程制备；

实例40

5-(4-环己基苯基)-3-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(37.4mg，15％)提供为白色固体，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.59mmol)和3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(149mg，1.19mmol)遵循关于实例5概述的过程制备。

实例41

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(74.3mg，49％)提供为白色固体，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(120mg，0.36mmol)和3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(67mg，0.53mmol)遵循关于实例5概述的过程制备。

实例42

5-(4-环己基苯基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(105.7mg，84％)提供为白色固体，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.300mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(64.4mg，0.45mmol)遵循关于实例5概述的过程制备。LCMS(ESI)：m/z 427.2(M+H)

实例43

(R)-5-(4-环己基苯基)-3-(2-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

标题化合物(56.4mg，47％)提供为白色固体，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.300mmol)和(2R)-2-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(56.3mg，0.45mmol)遵循关于实例5概述的过程制备；LCMS(ESI)：m/z 409.1(M+H)

实例44

1-(5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)氮杂环丁烷-3-腈

标题化合物(320mg，45％)提供为白色固体，其由5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(600mg，1.78mmol)和氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐(0.38g，3.20mmol)遵循关于实例5概述的过程制备。

实例45和46

5-(4-环己基苯基)-3-(3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

步骤1：5-(4-环己基苯基)-3-(顺式-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

将N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.22mmol)加入5-(4-环己基苯基)-7-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(250mg，0.74mmol)和HATU(422mg，1.11mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌10分钟。然后加入顺式-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(241mg，1.11mmol)，将该溶液在25℃再搅拌2小时。将盐水(30mL)加入反应中。过滤所得沉淀物。滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，并通过制备型TLC(2％甲醇在二氯甲烷中)进一步纯化以得到作为白色固体的标题化合物(200mg，63％产率)。

步骤2：5-(4-环己基苯基)-3-((2R,3R)-3-(氟甲基)2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

5-(4-环己基苯基)-3-((2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮

5-(4-环己基苯基)-3-[顺式-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(200mg，0.47mmol)通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；条件：0.1％NH

5-(4-环己基苯基)-3-[(2R,3R)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮。

5-(4-环己基苯基)-3-[(2S,3S)-3-(氟甲基)-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(90mg，76％de)通过制备型SFC(柱：YMC手性直链淀粉-C(250mm*30mm,10um)；条件：0.1％NH

缩写

AcOH 醋酸

Cs

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-

氧化物六氟磷酸盐

HCl 盐酸

H

KOAc 醋酸钾

MeOH 甲醇

NaH 氢化钠

NaHCO

Na

Na

Na

NBS N-溴琥珀酰胺

p-TsOH·H

Pd(dppf)Cl

PPh

THF 四氢呋喃

实例47

使用铕标记抗His抗体示踪剂(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，产品编号#AD0110)预孵育纯化的His标记的TEAD蛋白质(YAP结合结构域，氨基酸217至447)。然后，将小分子抑制剂用TEAD-Eu蛋白质复合物孵育30分钟以允许其与TEAD蛋白质结合。将已经使用链霉亲和素–xl665受体(CIS-Bio，产品编号#610SAXAC)预孵育的生物素化的YAP肽(AA的50至100)加入该化合物-TEAD混合物中。然后，将TEAD-YAP-抑制剂混合物在室温孵育60分钟。所有反应均在聚苯乙烯板中进行。60分钟后，在酶标仪上读板，使用TR-FRET模式和665nm/615nm的波长。如果YAP如预期的那样与TEAD结合，则YAP和TEAD在结合后的靠近导致TR-FRET信号。如果抑制剂诸如肽17(Selleckchem，产品编号#S8164)干扰YAP-TEAD结合，则YAP:TEAD相互作用的中断造成TR-FRET信号的减少。通过使用非线性四参数曲线拟合生成的IC

生物学数据

表3