一种高纯度托伐普坦的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)是日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)合成开发的一种特异性精氨酸加压素受体拮抗剂。2011年09月于中国获批上市，并实行制剂地产化 (浙江大冢制药)，商品名为“苏麦卡(Samsca)”，用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血钠浓度<125mEq/L，低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌异常综合症(SIADH)的患者。

另外，2015年05月，托伐普坦于欧洲药品局(EMA)获批新适应症：用于减缓常染色体显性遗传性多囊性肾病(ADPKD)的治疗，商品名“Jinarc”。2018年04月于美国药监局(FDA) 获批该适应症，商品名“Jynarque”。

CN101817783公开了一种托伐普坦中间体(化合物4)的合成路线(步骤1)；专利CN107663171公开了一种使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂制备托伐普坦的方法(步骤2)：

但是现有技术中，仍有以下几种明显缺陷：

(1)中间产品(化合物4)中产生的杂质较多(如下述结构，杂质1、杂质2、杂质3)，尤其是杂质2、杂质3，是主要的副产物。部分杂质(如杂质2)会在后续还原反应时随着工艺进一步衍生成其他杂质，衍生后难以清除，因此不易得到纯度较高的API：

(2)还原化合物4制备化合物1时，在反应到最后阶段，由于化合物4的浓度变的非常低，低浓度的化合物4较难被还原剂还原；进一步，在析出产物化合物1时会将残留的化合物4包裹，导致化合物4无法与还原剂接触，从而残留至化合物1中。因化合物4和化物1 的结构高度相似(分子量相差2)，残留的化合物4较难从化合物1中清除；

(3)由化合物4还原制备化合物1的过程中，难以避免会产生脱氯杂质(化合物2)，脱氯杂质与产物化合物1结构同样高度相似，难以被清除。因此，需通过工艺参数的优化，控制脱氯杂质(化合物2)的产生。

发明内容

为克服现有技术缺陷、提高托伐普坦纯度，本发明在已有技术基础上，通过工艺改进，提高了中间体的纯度、降低了成品杂质含量，并通过工艺参数优化，在还原步骤成功避免了原料残留和脱氯杂质(化合物2)的产生，得到了低成本、高纯度的托伐普坦。

本步骤使用还原剂还原时，由于还原剂在溶剂中有一定的碱性，且反应初始阶段，若还原剂的局部浓度过大，或者反应体系的局部温度过高，都会促使苯化合物1的苯环氯原子脱去，产生脱氯杂质(化合物2)，化合物2与化合物1结构、性质高度相似，结晶、打浆等常规的纯化手段几乎无清除效果；

这两个杂质结构上与托伐普坦相类似，通过结晶等手段均难以清除。专利CN107663171 为避免脱氯杂质(化合物2)的产生，采用了中性化合物二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂，虽然能有效避免化合物2的产生，其成本较硼氢化钠高出数倍，且引入的铝离子必须要有额外的清除工序，否则极易引入到成品中，给成品的金属元素超过ICH限度带来风险，同时额外的清除工序，也增加了生产的周期及各种成本。

本发明在原有的工艺基础上，通过对工艺技术的改进克服了原有的工艺缺陷，通过工艺参数的调整及优化，以及有效的结晶纯化手段，将托伐普坦中间体(化合物4)纯度大幅度提高(纯度>99％)，在该中间体中，清除了可能继续衍生的、后续步骤难清除的杂质；并结合化学理论和实验结果，对反应机理进一步认识，优化改进还原反应的工艺参数，成功解决中间体(化合物4)在反应液中的残留问题以及脱氯杂质(化合物2)产生的问题，最终获得高纯度的托伐普坦(纯度>99.9％)。

本发明通过结晶纯化将托伐普坦中间体(化合物4)粗品纯度从85％提高到99％，尤其对后续步骤难以清除的杂质2和杂质3具有较高的清除效果，降低了这些杂质及其衍生杂质成成品中的控制难度(最可能产生的杂质的结构，及其产生的过程见下式)。

本发明通过对工艺的改进和参数的优化，成功避免了脱氯杂质(化合物2)的产生以及原料(化合物4)的残留，从而提高托伐普坦的纯度(99.9％以上)；杂质产生过程见下式。

由于化合物4在醇类溶剂中的溶解性较差，选择硼氢化钠还原剂后，我们首先甲醇做为溶剂；经过对化合物4的溶解度试验发现，其在15倍以上量比的甲醇中加热可以溶解，但降温后会析出固体，若在常温下，则50倍的甲醇，仍不能溶解；而化合物1在室温时12～15倍可溶解。

现有的工艺均是将化合物4悬浮在甲醇中进行还原反应，由于在反应中，还原得到的产物随着产生量的增加，也会在甲醇中析出，析出的同时，一般会包裹化合物4(即本步骤的原料)，因此就造成了原料的残留，而反应体系中的溶液相中，一直处于化合物4的饱和溶液状态，加此在向体系中加入还原剂硼氢化钠时，硼氢化钠加入的速度、反应体系的温度等则会促使体系产生过碱性条件，因此极易产生脱氯杂质(化合物2)；本发明，通过大量的实验认识了反应内在的机理，设计了更为科学合理的试验，通过调节反应溶剂比例，控制温度等其他参数。可使使反应在初始阶段时，体系中的甲醇中的化合物4处于饱和浓度，随着反应的进行，其浓度逐渐降低，如此体系会一直处于近中性状态，而不会发生脱氯反应而产生脱氯杂质，同时又能使硼氢化钠快速溶解在溶剂中与化合物4充分接触，使其反应彻底而不致残留。最终解决了化合4残留及脱氯杂质产生的问题，其示意式如下：

本发明提供的托伐普坦制备方法，普通常用的硼氢化钠作还原剂，在醇类溶剂中进行反应，在降低了生产成本的同时，避免了可能引入金属元素和额外溶剂残留的还原剂的使用，进一步保障了成品原料药的安全性。

本发明提供的制备方法，使用溶剂单一，方便生产工厂溶剂回收利用；进一步降低了生产成本，符合“绿色化学”理念。

具体而言，本发明涉及一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

步骤2)将化合物4溶于有机溶剂，于35～70℃打浆，过滤，干燥得到精制的化合物4，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合；

步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于有机溶剂中，在第一温度下分批次加入硼氢化钠，在第二温度下反应得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于有机溶剂中析晶纯化得目标产品，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合。

其中，步骤2)中打浆洗涤温度为45～65℃，优选55～65℃；

步骤3)中，所述第一温度选自-5～15℃，优选0～5℃；所述第二温度选自5～15℃；

步骤3)中硼氢化钠分批加入，其总量为底物0.4～0.8当量，硼氢化钠加入的次数和间隔以使第二温度在5～15℃为准；

步骤3)中有机溶剂的用量为化合物4质量的5～20倍(W/W)，优选10～15倍(W/W)，最优13～15倍(W/W)；

步骤4)中所述有机溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇与水的比例为10:(1～10)(W/W)，优选10：(2～6)(W/W)，最优10:5(W/W)，其中甲醇为12倍重量；

进一步地，一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

步骤2)将化合物4溶于甲醇，于55～65℃打浆，过滤，干燥；

步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于甲醇，在0～5℃下分批次加入硼氢化钠，应温度控制在5～15℃，溶剂量为13～15倍(W/W)，得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于甲醇和水的混合溶剂中析晶纯化，得目标产品，甲醇与水的比例为10:5，甲醇用量为12倍重量；

通过该方法制备得到的托伐普坦其纯度大于99.90％。

在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：

min是指分钟；

h是指小时；

d是指天；

℃是指摄氏度；

W/W是指质量比；

mol/L是指摩尔每升；

CH

NaOH是指氢氧化钠；

TLC是指薄层色谱；

HPLC是指高效液相色谱；

Rf是指比移值，是在硅胶层析板上物质移动的距离和溶剂线的距离的比值。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。

实施例1：参考专利CN101817783合成化合物4(粗品)

300g化合物6，加入二氯甲烷1800g，氯化亚砜172.4g和N,N-二甲基甲酰胺3.4g，升温回流反应4小时，减压蒸干；残留物再加二氯甲烷1800g/次分散、减压蒸干，重复两次，向所得化合物5中加入198.1g化合物3，1500g二氯甲烷，加入吡啶112.2g，30±2℃搅拌反应13小时；反应液用分别用1mol/L盐酸、1％NaOH溶液和水洗涤，减压蒸干，得发泡油状物(化合物4粗品)，纯度85.42％(杂质1：4.97％，杂质2：1.33％，杂质3：1.19％)。

实施例2：化合物4粗品，不同结晶溶剂结晶效果对比

取实施例1中所得化合物4粗品10g，加入10倍(w/w)溶剂，室温溶解，搅拌5～10min后开始析出固体，过滤、干燥即得化合物4。溶剂筛选结果见表1：

表1结晶溶剂筛选

通过上表数据优选出甲醇作为中间体结晶溶剂。

实施例3：化合物4打浆温度对比

分别取化合物4 10g,加入10倍(w/w)溶剂，在不同的温度下搅拌打浆3～4h，降至室温过滤，干燥即得，打浆纯化结果见表2：

表2打浆温度筛选

由上表数据可知，随着打浆温度提高，除杂效率逐渐提高。55～65℃除杂效率最高，尤其是对杂质3清除率高(杂质3在后续步骤虽然不衍生，但结晶几乎无法将其清除，因此需在中间体化合物4中严格控制)。

实施例4：化合物4和化合物1溶解度实验

取化合物4和化合物1多份，每份1g，在室温下按下表比例加入甲醇(质量比)，观察在各量比下是否溶解，具体情况见表3：

表3化合物4和化合物1在不同量甲醇中的溶解度

上表数据表明，中间体化合物4在甲醇中溶解性较差，而其还原产物化合物1可在13倍 (及以上)甲醇中溶清。因此，以适量的甲醇作还原反应的溶剂，可使反应过程中体系澄清，降低原料化合物4的残留。

实施例5：中间体杂质3在后续步骤中的变化

取中间体化合物4的粗品(纯度97.69％，含杂质3 0.21％)20g，加入15倍无水甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至0～5℃。分批次共加入硼氢化钠0.7g，保温反应2h，分别取反应液、淬灭析出的固体、结晶一次后的样品和成品进行检测，结果见下表4：

表4中间体杂质3在还原反应中的变化

杂质3在还原反应中不会参与反应。根据上表可知，中间体杂质3在还原步骤中经淬灭析晶、结晶等操作几乎不能被清除，导致成品中杂质3含量0.27％，远超出ICH中规定的限度。由此可见，中间体的纯化操作在托伐普坦制备工艺中显得尤为重要。

实施例6：还原反应过程中，不同溶剂用量下反应结束时溶液状态考察

取中间体化合物4(纯度99.87％)50.0g，加入数倍甲醇(w/w)，拌降温至0～5℃。每次加入硼氢化钠0.51g，每次时间间隔15～20min，共计加入5次(2.55g)，直至化合物4反应完全(TLC判断：乙酸乙酯：石油醚＝1:1中展开，化合物4Rf≈0.6)；观察原料反应完全后体系状态。溶剂用量考察结果见下表5：

表5还原反应溶剂用量筛选

基于前文原料剩余风险分析，13～17倍溶剂条件下，反应后体系为澄清状态，原料残留风险低。结合风险和成本考虑，最优选溶剂用量为13～15倍。

实施例7：不同温度加入硼氢化钠脱氯杂质的产生量考察

取中间体化合物4(纯度99.85％)50.0g，加入12倍甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至考察温度。一次性加入硼氢化钠2.55g，加毕，保温搅拌30min后取反应液送HPLC中控，对比脱氯杂质大小。结果见下表6：

表6步骤2加料温度考察

由上表可知，加料温度越高，加料后体系温度变化越明显(局部温度越高)，脱氯杂质产生越多。-5～15℃下加料可保证产生的脱氯杂质(≤0.15％)可在结晶步骤中被清除到可接受限度以下(参考ICH Q3A，剂量≤2g/day原料药中，已知杂质限度为0.15％)。加料温度0～5℃可明显减少脱氯杂质的生成。

实施例8：不同反应温度下脱氯杂质的量

取中间体化合物4(纯度99.56％)50g，加入12倍无水甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至0～5℃。将2.55g硼氢化钠分4批次加入，每次加入约0.64g，待体系不再放热，升温或降温至考察的温度反应2h，取反应液检测，结果见下表7：

表7还原反应温度考察

根据上表可知，反应温度过低(-5～5℃)，反应速度减缓、导致原料剩余；而温度过高(20～40℃)，脱氯杂质产生风险明显增大。因此优选反应温度5～15℃。

实施例9：优化前后脱氯杂质对比

反应参数的变化对小试(克级或几十克级)影响可能难以被察觉到，某些在小试阶段无关轻重的参数如果被忽视，在公斤级或几十公斤级的生产中可导致严重的后果。因此，在反应优化时应尽可能将参数放宽、并在放大实验时选择更加安全的参数范围，尤其是反应温度：

表8还原反应优化前后对比

由上表可知，反应优化前产生的脱氯杂质为0.35％，远高于小试反应温度筛选所得数据 (表7中20～30℃)。因此，在确定反应温度时，应在小试优化数据的基础上，选择合适的范围。通过800g至30.0kg的逐步放大，产生的脱氯杂质和残留的原料均远低于ICH限度，进一步证明了投料和反应参数制定的合理性。

实施例10：清除脱氯杂质(化合物2)实验对比

重所周知，若结构、性质相近的杂质都可以被清除，则结构、性质相关较多的杂质亦可被清除，因此我们选择脱氯杂质作为参考，来考察不同溶剂对化合物1中杂质的清除能力。

取化合物1粗品(纯度99.26％，含脱氯杂质0.38％)50g，利用不同溶剂进行结晶，考察脱氯杂质清除情况，结果如下表：

表9化合物1结晶溶剂考察

由上表可知，以甲醇或甲醇/水作为结晶溶剂对杂质清除率较高。再结合对脱氯杂质的清除率和结晶收率数据可知，优选甲醇：水＝10：(2～6)，最优选10：5。