具有抗菌性的咪唑-吡唑衍生物

技术领域

本发明涉及表现出抗菌性的新型咪唑-吡唑衍生物。本发明还涉及使用所述化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。

背景技术

鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。

鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属菌种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。

鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。

鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。

由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。

根据美国传染病学会(AATF)的抗微生物效益评估小组(IDSA)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。

本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物

或其药用盐，其中R

在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(I)化合物的方法。

在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作抗生素。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。

具体实施方式

定义

结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。

术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C

如本文所用，术语“烷基二基”是指具有1个至6个碳原子(C

术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。

术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。氨基烷基的优选但非限制性实例是氨基甲基和1-氨基乙基。

术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。

术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-2-基)、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。杂环基的特别优选但非限制性的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。

术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些优选但非限制性的实例包括嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、哒嗪基、噻唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基。杂芳基的特别优选但非限制性的实例为吡啶基。

术语“羟基”是指–OH基团。

术语“氨基”是指–NH

术语“氰基”是指–CN(腈)基团。

术语“硝基”是指基团-NO

术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH

术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。

术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的优选但非限制性的实例为三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的优选但非限制性的实例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。

术语“烷氧基烷氧基”是指一种其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。优选地，“烷氧基烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。烷氧基烷氧基的一个优选但非限制性的实例是2-甲氧基乙氧基。

术语“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团取代。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。烷氧基烷基基团的特别优选但非限制性的实例为甲氧基甲基。

术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。

术语“氨基甲酰基烷基”是指其中烷基基团的氢原子中的至少一个已被氨基甲酰基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基甲酰基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被氨基甲酰基基团代替的烷基基团。氨基甲酰基烷基的优选但非限制性的实例为2-氨基-2-氧代-乙基、3-氨基-3-氧代-丙基和4-氨基-4-氧代-丁基。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。

式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。

如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。

如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。

术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。

本发明的化合物

在第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物

或其药用盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y为羰基且X选自共价键、NH、N(C

X为羰基且Y选自共价键、NH、N(C

X为C

L

L

A为5元至14元杂芳基；

B、C、D、E和G各自独立地选自3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基；且

F选自3元至14元杂环基和C

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基且Y为共价键或C

X选自NH、N(C

X为C

L

L

L

L

B、C、D和G各自独立地为3元至14元杂环基；

E为5元至14元杂芳基；且

F选自5元至14元杂芳基、C

在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或C

L

L

B、C、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或–CH

L

L

B选自哌嗪基、哌啶基和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；

C选自哌啶基和吡咯烷基；

F为哌啶基；且

G为吡咯烷基。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为5元至14元杂芳基；

R

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为5元至14元杂芳基；

R

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为吡啶基；

R

R

R

在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基且Y为共价键或C

X选自NH、N(C

X为C

L

L

L

L

A为5元至14元杂芳基；

B、C、D和G各自独立地为3元至14元杂环基；

E为5元至14元杂芳基；且

F选自5元至14元杂芳基、C

在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或C

L

L

A为5元至14元杂芳基；

B、C、F和G各自独立地为3元至14元杂环基。

在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或–CH

L

L

A为吡啶基；

B选自哌嗪基、哌啶基和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；

C选自哌啶基和吡咯烷基；

F为哌啶基；且

G为吡咯烷基。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物选自本文所提供的化合物，特别是：

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1h-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-[4-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-吡嗪-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吗啉-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-氰基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-乙基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸；

N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(1H-吡唑-3-基甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸；

N-[4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3-羟甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[顺式-(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[甲基(4-哌啶基)氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[[3-(氨基甲基)-3-(氯甲基)环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[[(反式-3-氨基环戊基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[(2-氨基环丙基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[反式-(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[2-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[(1R,3R)-3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环戊基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[6-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]丙基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-#N！-[3-氯-4-[[4-(羟基甲基)-1-[#外消旋！-(2#R！,4#S！)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；

N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[2-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]乙基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-4-哌啶基]-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[2-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环丙基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[5-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[反式-[3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3S)-3-[[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[2-[2-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]乙氧基]乙基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[(7S)-2-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[顺式-[3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环丙基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3R)-3-[[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]-甲基-氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[(1S,3S)-3-[[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]氨基]环戊基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3R)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(2S)-2-乙基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(2-哌嗪代乙基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(2S,3R)-2,3-二甲基哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[(1R,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-6-氟-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(二乙基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-2-氟-4-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

5-[1-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-#N！-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4,5-二氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；

N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]异哌啶甲酰胺；和

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。

在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基且Y为共价键或C

X为C

L

L

A为5元至14元杂芳基；且

B、C、D、E、F和G各自独立地选自3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基。

在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-I)化合物或其药用盐

其中：

R

A、C、R

在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-II)化合物或其药用盐

其中：

R

A、C、R

在一个实施例中，所述式(I)化合物为式(I-III)化合物或其药用盐

其中：

R

A、C、R

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

/>

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基且Y为共价键或C

X为C

L

L

L

L

B、C、D和G各自独立地为3元至14元杂环基；

E为5元至14元杂芳基；且

F选自5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基。

在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或C

B和C各自独立地为3元至14元杂环基。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或–CH

B为哌嗪基；且

C选自哌啶基和吡咯烷基。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R

在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R

在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为5元至9元杂芳基，且式(I)的其他取代基如本文的任何其他实施例中所定义。

在又一优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为选自嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、哒嗪基、噻唑基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基的5元至9元杂芳基，且式(I)的其他取代基如本文的任何其他实施例中所定义。

在特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为选自嘧啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、哒嗪基和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基的5元至9元杂芳基，且式(I)的其他取代基如本文的任何其他实施例中所定义。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为5元至14元杂芳基；

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为5元至14元杂芳基；

R

R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为吡啶基；

R

R

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基且Y为共价键或C

X为C

L

L

L

L

A为5元至14元杂芳基；

B、C、D和G各自独立地为3元至14元杂环基；

E为5元至14元杂芳基；且

F选自5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基。

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物，其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或C

A为5元至14元杂芳基；且

B和C各自独立地为3元至14元杂环基。

在特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物，其中：

R

R

R

R

R

R

R

X为羰基；

Y为共价键或–CH

A为吡啶基；

B为哌嗪基；且

C选自哌啶基和吡咯烷基。

在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：

实例A1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A2

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A3

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A4

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A5

5-[1-(5-氨基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A6

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A7

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A8

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A9

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1h-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A10

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A11

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A12

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A13

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A14

5-[1-[4-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例A15

5-[1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例A16

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例A17

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例A18

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例A19

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例A20

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-吡嗪-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例B1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例B2

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例B3

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C2

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C3

5-[1-[5-[(3-氨基-3-氧代-丙基)氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C4

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C5

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C6

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C7

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[1-(哌啶-4-羰基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C8

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吗啉-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C9

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

实例C10

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲氧基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

实例C11

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-氰基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

实例C12

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

实例C13

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-乙基-吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例C14

5-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例C15

N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例C16

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C17

N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

实例D1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D2

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D3

N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D4

N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D5

N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D6

1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D7

N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E2

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E3

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E4

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E5

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E6

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E7

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸

实例F1

N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例F2

N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例F3

N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例F4

N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例G1

N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例H1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例H2

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例I1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例I2

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(1H-吡唑-3-基甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

实例J1

N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；和

实例K1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸。

在优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：

实例A7

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例B3

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例C16

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D3

N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例D7

N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

实例E6

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸；和

实例F4

N-[3-氯-4-[4-[(3S,4R)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施例中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。

在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于

用较重同位素(诸如氘，即

用正电子发射同位素(诸如

制备过程

在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(I)化合物的方法。

在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

本发明的式(I)化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

本文使用以下缩写：

CN或MeCN 乙腈

BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘

CFU 菌落形成单位

d 天

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

EtOAc或EA 乙酸乙酯

FA 甲酸

h(s)or hr(s) 小时

HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

HPLC： 高效液相色谱法

HPLC-UV： 高效液相色谱仪，带紫外检测器

IC50 半最大抑制浓度

IC90 90％抑制浓度

NaBH3CN 氰基硼氢化钠

PE 石油醚

PdCl2(DPPF) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

PG 保护基团

Precat 预催化剂

prep-HPLC 制备型高效液相色谱

rt 室温

sat 饱和

SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷

FA 甲酸

TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基

TFA 三氟乙酸

wt 重量

X-PHOS 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯

方案1

其中PG

R

式中间体B1化合物可根据方案1进行制备。将R

方案2

其中PG

R

R

R

R

式中间体B化合物可根据方案2进行制备。中间体B1水解得到酸E，酸E可以使用缩合剂(诸如HATU/DIPEA)在溶剂(诸如DMSO)中与多种胺偶联，以得到中间体B。

方案3

其中PG

R

R

R

R

式中间体C和D化合物可根据方案3进行制备。可以使用本领域已知的条件(例如使用钯预催化剂和膦配体)实现中间体B与吡唑有机硼酯的Suzuki偶联，以得到中间体C。该中间体可以在本领域已知的条件下进一步与卤素取代的杂芳基偶联，例如在碱(诸如K

替代性地，中间体D也可以在铜(II)源和氧化剂如氧存在下，使用相对应的有机硼酸酯取代的杂芳基，通过Chan Lam型偶联进行制备。

中间体D也可以通过中间体B与杂芳基取代的吡唑有机硼酯的Suzuki偶联反应进行制备(方案3中的路线2)。

在一些情况下，所使用的

在一些情况下，所采用的

方案3a

在一些情况下，所采用的

例如通过用合适的强碱如LDA进行去质子化，然后用合适的X-亲电子剂进行卤化，将相对应的“A”环卤化。随后通过钯催化的有机硼酸化将X取代基转化为相应的有机硼酸或有机硼酸酯，得到A环硼酸化合物。然后可以使用例如Chan-Lam程序在氧气下采用铜(II)源用获得的硼酸化合物将

用中间体Y2给出此类过程的明确实例。

方案3a中描述的方法当然也可以用于方案3的转化。

在一些情况下，方案3中的芳基化和方案2中的皂化和/或酰胺化反应的顺序可以颠倒。

方案4

其中PG

R

/>

R

R

R

式实例A至L化合物可以根据方案4通过去除中间体D中的保护基团来制备。

使用本发明的化合物

如实验部分所示，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。

式(I)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。

式(I)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。

本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作抗生素。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。

在特定实施例中，所述医院感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。

在特定实施例中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。

在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用作抗生素的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。

在特定实施例中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。

在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。

在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。

在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。

在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐。

药物组合物和施用

在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物在实施例1至4中描述。

在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。

软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。

式(I)化合物与其他药剂的共同施用

式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的抗生素共同施用。

术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。

通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO2019206853A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合，该药物组合包含本文所述的式(I)化合物以及另外的治疗剂。

在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。

在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属物种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的抗生素。

在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062A1、WO 2019185572 A1和WO2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。

实例

通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。

在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。

如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。

中间体A1

(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯

向25mL微波小瓶中添加在THF(10mL)中的2-氯嘧啶-5-胺(250mg,1.93mmol)、Boc

中间体A2.1

2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶

在50mL圆底烧瓶中，将2-氯嘧啶-5-醇(200mg,1.53mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(319mg,2.3mmol)和K

类似于中间体B4.1，制备以下中间体

中间体A3

6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向25mL微波小瓶中添加在THF(10mL)中的6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.29mmol)、DHP(142mg,154μl,1.68mmol)和p-TsOH(24.6mg,129μmol)。将小瓶盖上盖子并在60℃加热1小时。将粗反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，12g，在DCM中的0％至5％MeOH)纯化，以得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg)。MS[M+H]

中间体A4.1

4-碘-1-(2-甲氧基乙基)吡唑

向25mL微波小瓶中添加在MeCN(10mL)中的4-碘-1H-吡唑(500mg,2.58mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(537mg,3.87mmol)和K

类似于中间体A4.1，制备以下中间体

中间体A5

2-(2-氯嘧啶-4-基)氧基乙醇

向2,4-二氯嘧啶(1g,6.7mmol)在MeCN(33.6mL)中的溶液中添加(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,6.7mmol)和碳酸铯(3.3g,10.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌48小时。冷却至室温后，添加饱和NaHCO

中间体A6.1

N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

将2-氯嘧啶-4-胺(500mg,3.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.0g,1.1mL,4.6mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(47.2mg,386μmol)在乙腈(15.4mL)中在室温搅拌3小时。完成后，添加硅胶(100至200目)以吸附该物质，并且样品通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为无色油状物，505mg。MS[M-Boc-

类似于中间体A6，制备以下中间体

中间体A7

N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

步骤1：6-溴-N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]吡啶-3-胺

将(6-溴-3-吡啶基)胺(2.4g,14.2mmol)、3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙醛(2.7g,14.2mol)和乙酸(170.1mg,162.1uL,2.8mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。向该溶液中分批次添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.6g,17.0mmol)。添加后，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入100mL水中，并且用DCM(50mL X 2)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色固体，3.0g。MS[M+H]

步骤2：N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

将(6-溴-3-吡啶基)-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]胺(3.0g,8.7mmol)溶解在5mL甲苯中，并在0℃将该溶液逐滴添加至氯碳酸9H-芴-9-基甲酯(2.2g,8.7mmol)在特干燥无水甲苯(20mL)中的溶液中。添加后，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温再搅拌1小时。形成黄色沉淀物。将混合物静置过夜。在真空中去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物，2.0g。MS[M+H]

步骤3：3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]丙酸

将碘苯二乙酸酯(703.4mg,2.2mmol)、TEMPO(62.4mg,0.4mmol)和N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羟基丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(900mg,2.0mmol)在反应容器中合并，并向该混合物中添加乙腈(11mL)和水(6mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后添加另一批碘苯二乙酸酯(703.4mg,2.2mmol)。继续搅拌过夜(约18小时)。在真空中去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色泡沫状物，778mg。MS[M+H]

步骤4：N-(3-氨基-3-氧代-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

将3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]丙酸(142mg,0.3mmol)、氯化铵(32.5mg,0.6mmol)和DIEA(196.4mg,265.4uL,1.5mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中搅拌1分钟。将HATU(138.6mg,0.4mmol)添加到混合物中，并将所得溶液在25℃搅拌1小时。将混合物倒入100mL水中，并用EtOAc(50mL X 3)萃取。将萃取物合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物，114mg。MS[M+H]

中间体A8

2-[3-氧代-4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯

步骤1：4-[[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-2-氧代-哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-酮基哌嗪-1-甲酸苄酯(1.0g,4.3mmol)溶解在特干燥N,N-二甲基甲酰胺(28.5mL)中。将溶液冷却至0℃。向该溶液中分批添加NaH(204.9mg,5.1mmol)。添加后，将混合物在相同温度搅拌1小时。然后移除冰浴，并在室温继续搅拌1小时。然后一次性添加4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g,5.1mmol)。在室温继续搅拌18小时。将混合物倒入100mL水中，并用EtOAc(50mL X 3)萃取。将萃取物合并，用50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，以产生标题化合物，其为淡黄色油状物，854mg。MS[M+H]

步骤2：2-[3-氧代-4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯

将4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-3-酮基-哌嗪-1-甲酸苄酯(850mg,2.0mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和1mL TFA中。将溶剂在室温搅拌3小时。在真空中去除溶剂，残余物不经进一步纯化即用于下一步骤，其为淡黄色油状物，600mg。MS[M+H]

中间体A9.1

4-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]嘧啶

步骤1：2-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-甲氧基-嘧啶

向2-氯-4-甲氧基嘧啶(134mg,930μmol)和4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(200mg,930μmol)在MeCN(4.7mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180mg,243μL,1.4mmol)和碳酸铯(455mg,1.4mmol)。在100℃加热3小时后，将混合物冷却至室温。添加100至200目硅胶以吸附该物质，并且样品通过快速色谱法纯化，以得到300mg白色粉末。MS[M+H]

步骤2：4-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]嘧啶

将2-(4-溴-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基)-4-甲氧基嘧啶(300mg,929μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(283mg,1.11mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(37.9mg,46.4μmol)、乙酸钾(273mg,2.8mmol)和干燥DMSO(4.6mL)置于微波管中。将小瓶密封，抽真空，并且用氮气回填5次。将混合物在80℃加热18小时。然后将温度升至100℃并继续搅拌18小时。将反应冷却至室温并倒入100mL水中。水相用EtOAc(60mL X 4)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为白色粉末，58mg。MS[M+H]

类似于中间体A9.1，制备以下中间体

中间体A9.3

6-[3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺

步骤1：2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶

在0℃向4-溴-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(800.0mg,4.06mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(243.7mg,6.09mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加2-氯-5-硝基-吡啶(772.7mg,4.87mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物倒入水(50.0mL)中并过滤，滤饼用水(20.0mL X 3)洗涤，减压干燥，以得到2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶(1.0g，3.13mmol，77％产率)，其为棕色固体。MS[M+2+H]

步骤2：6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺

向2-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-硝基-吡啶(1.0g,3.13mmol)在乙酸(50.0mL)中的溶液中添加铁(1.7g,31.34mmol)。将混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并且滤饼用DCM(20.0mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，该残余物通过硅胶柱纯化，以得到6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺(700.0mg,2.42mmol)，其为棕色固体。MS[M+2+H]

步骤3：6-[3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺

在手套箱中，在氩气下向6-[4-溴-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-胺(300.0mg,1.04mmol)和双(频哪醇合)二硼(289.9mg,1.14mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(203.7mg,2.08mmol)和Pd(dppf)Cl

中间体A9.4

N-[6-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

步骤1：2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶

在0℃向3-甲氧基-1H-吡唑(0.9g,9.17mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(550.5mg,13.76mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。添加2-氯-5-硝基-吡啶(1.7g,11.01mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中并过滤，滤饼用水(20.0mL)洗涤，然后减压干燥，以得到2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.8g,8.18mmol)，其为黄色固体。MS[M+H]

步骤2：2-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶

向2-(3-甲氧基吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(0.8g,3.63mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.8g,4.49mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水性Na

步骤3:6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺

向2-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.0g,3.34mmol)在乙酸(30.0mL)中的溶液中添加铁(1.9g,33.44mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，滤饼用DCM(20.0mL X 3)洗涤，然后将滤液在真空中浓缩并通过硅胶纯化，以得到6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(800.0mg,2.97mmol)，其为棕色固体。

MS[M+H]

步骤4：N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向得到的6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(350.0mg,1.30mmol)在甲醇(30.0mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(567.7mg,2.60mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，滤饼用DCM(20.0mL X 3)洗涤，然后将滤液在真空中浓缩并通过硅胶柱纯化，以得到N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450.0mg,1.22mmol)，其为棕色固体。MS[M+H]

步骤5：N-[6-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

在手套箱中，在氩气下向N-[6-(4-溴-3-甲氧基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450.0mg,1.22mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(340.4mg,1.34mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(239.2mg,2.44mmol)和Pd(dppf)Cl

中间体A9.5

N-[6-[3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

步骤1：4-溴-1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-甲腈

向化合物4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1.0g,5.81mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.0mL,11.63mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(0.7mL,6.40mmol)。将混合物在N

步骤2：1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈

向4-溴-1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-甲腈(1.5g,5.10mmol)在乙酸(20.0mL)中的溶液中添加Fe(1.4g,25.50mmol)。将混合物在N

步骤3：N-[6-(4-溴-3-氰基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向1-(5-氨基-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈(0.5g,1.89mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(619.8mg,2.80mmol)。将混合物在25℃在N

步骤4：[1-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-3-氰基-吡唑-4-基]有机硼酸

化合物N-[6-(4-溴-3-氰基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.37mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(418.4mg,1.65mmol)、乙酸钾(0.2mL,2.75mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(112.0mg,0.14mmol)的混合物在烧瓶中。通过注射器将1,4-二噁烷(5.0mL)添加到该混合物中。将混合物在N

中间体A9.6

N-[6-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

步骤1：2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶

在0℃向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.0g,6.21mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中添加NaH(871.3mg,9.32mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(0.7mL,6.83mmol)。将混合物在25℃在N

步骤2:6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺

向2-(3-溴吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶(1.6g,5.83mmol)在乙酸(20.0mL)中的溶液中添加Fe(2.6g,46.63mmol)。将混合物在N

步骤3：N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向得到的6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(250.0mg,0.99mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.3mL,1.48mmol)。将混合物在N

步骤4：N-[6-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(250.0mg,0.71mmol)、双(频哪醇合)二硼(179.7mg,0.71mmol)、乙酸钾(0.09mL,1.42mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(57.8mg,0.07mmol)的混合物在烧瓶中。通过注射器将1,4-二噁烷(5.0mL)添加到该混合物中。将烧瓶脱气并用N

中间体A9.7

N-[6-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

步骤1：2-(3-溴吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶

在0℃向3-溴-1H-吡唑(1.0g,6.8mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中缓慢添加在油中的60％氢化钠(299.3mg,7.48mmol)。添加后，将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在0℃将2-氯-5-硝基-吡啶(1.2g,7.48mmol)添加至该混合物中。将反应混合物在25℃搅拌2.5小时。该反应用饱和水性NH

步骤2：5-硝基-2-(3-乙烯基吡唑-1-基)吡啶

在N

步骤3：6-(3-乙基吡唑-1-基)吡啶-3-胺

在N

步骤4：N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向6-(3-乙基吡唑-1-基)吡啶-3-胺(900.0mg,4.78mmol)和三乙胺(1.33mL,9.56mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性添加二碳酸二叔丁酯(1.32mL,5.74mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩以得到粗产物。该粗产物通过硅胶色谱法纯化，以得到N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(800.0mg,2.77mmol)，其为黄色油状物。MS[M+H]

步骤5：N-[6-(4-溴-3-乙基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[6-(3-乙基吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(700.0mg,2.43mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性添加N-溴代琥珀酰亚胺(432.0mg,2.43mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时。将该混合物用饱和水性Na

步骤6：N-[6-[3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向双(频哪醇合)二硼(138.3mg,0.54mmol)、N-[6-(4-溴-3-乙基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.27mmol)和乙酸钾(66.8mg,0.68mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19.9mg,0.03mmol)，在N

中间体A9.8

N-[6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯

步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向6-氯哒嗪-3-胺(6.0g,46.31mmol)、三乙胺(9.68mL,69.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.8g,23.16mmol)在ACN(20.0mL)中的溶液中一次性添加二碳酸二叔丁酯(15.1g,69.47mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时。将该混合物用饱和水性Na

步骤2：6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-胺

向N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,9.3mmol)和碳酸钾(1.9g,13.96mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中一次性添加N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.3mmol)和氟化铯(141.3mg,0.930mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌48小时。然后将该反应混合物用EtOAc(200.0mL)稀释，并通过盐水(50.0mL X 3)洗涤。有机层经Na

步骤3：N-[6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯

向6-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-胺(350.0mg,1.14mmol)、三乙胺(0.48mL,3.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(138.8mg,1.14mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中一次性添加二碳酸二叔丁酯(297.5mg,1.36mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时。该反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，并通过EtOAc(10.0mL X 3)萃取。合并的有机层经Na

步骤4：N-[6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在N

中间体A9.9

三甲基-[2-[[4-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷

步骤1：三甲基-[2-[(4-甲基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷

将4-甲基-1H-吡唑(5.0g,60.9mmol)在THF(50.0mL)中的溶液脱气并用N

步骤2：2-[(3-溴-4-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

将三甲基-[2-[(4-甲基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]硅烷(5.0g,23.54mmol)在ACN(50mL)中的溶液脱气，并用N

步骤3：[4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]有机硼酸

将2-[(3-溴-4-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2.5g,8.58mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.4g,21.46mmol)、乙酸钾(1.61mL,25.75mmol)和X-PHOS(409.1mg,0.86mmol)在1,4-二噁烷(40.0mL)中的混合物脱气，并用N

步骤4：2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

向4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(400.0mg,1.86mmol)、[4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]有机硼酸(572.0mg,2.23mmol)、4A分子筛(400.0mg)和吡啶(0.3mL,3.72mmol)在1,2-二氯乙烷(20.0mL)中的溶液中一次性添加醋酸铜(II)一水合物(74.3mg,0.37mmol)。然后将O

步骤5：三甲基-[2-[[4-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷

在N

MS([M+H]

中间体A10

N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

步骤1：6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺

将6-溴吡啶-3-胺(500mg,2.89mmol)、碘化钠(216.6mg,1.45mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(482.02mg,325.91uL)溶解在无水四氢呋喃(28.9mL)中。将溶液冷却至0℃。向该溶液中分批添加NaH(138.72mg,3.47mmol)。将混合物在0℃搅拌4小时。然后添加另一份NaH(138.72mg,3.47mmol)，并将混合物在70℃回流2小时。然后将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，以得到6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(373mg)。MS[M+H]

步骤2：N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

将6-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(3.7g,16.01mmol)、氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(4.56g,17.61mmol)和NaHCO

中间体A11.1

2-[(5-碘-4-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在室温将5-碘-4-甲基-1H-吡唑(2g,9.62mmol)、2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.92g,2.04mL,11.5mmol)和DIPEA(1.86g,2.51mL,14.4mmol)在DCM(45mL)中的混合物搅拌2小时。然后将溶液倒入水中并用1N HCl水溶液酸化至pH＝5-6。有机层用盐水洗涤，经无水Na

类似于中间体A11.1，制备以下中间体

中间体A12

5-硝基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.8g,30mmol)在二甲基亚砜(100mL)和三乙胺(3.0mL)中的溶液中添加2-氯-5-硝基-吡啶(4.8g,30mmol)。然后将混合物在130℃搅拌3小时。将混合物倒入水中，并且水溶液用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na

中间体B1.1

4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯

步骤1：2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯

在-10℃向2-氯-4-硝基-苯甲酸(15.0g,74.42mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.73g,22.33mmol)和N,N-二乙基乙胺(31.12mL,223.26mmol)在THF(80mL)中的混合物中添加叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(24.36g，111.63mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物升温至25℃，并再搅拌14小时。将混合物浓缩。残余物用EA(50mL)和H

步骤2：4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯

向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(18.8g,72.96mmol)和氯化铵(19.51g,364.81mmol)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中添加铁(20.37g,364.81mmol)。将混合物在25℃搅拌14小时。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以去除乙醇。混合物用EA萃取。合并的有机层经无水Na

步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯

将5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸盐酸盐(7.0g,28.99mmol)、4-氨基-2-氯-苯甲酸叔丁酯(6.0g,26.35mmol)、HATU(13.23g,34.79mmol)和DIPEA(16.16mL,92.77mmol)在DMF(15mL)中的溶液在25℃搅拌3小时。向混合物中添加水(10mL)，并用EA萃取。浓缩合并的有机层。粗制品通过FCC纯化，以得到4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸叔丁酯(8g,19.29mmol)，其为白色固体。MS[M+H]

类似于中间体B1.1，制备以下中间体

中间体B2.1

5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

步骤1：4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酸

在250mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(5g,12.1mmol)与CH

步骤2：4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在100mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酸(2g,5.58mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.19g,6.41mmol)和DIEA(2.16g,2.92mL,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到无色溶液。添加HATU(2.76g,7.25mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入150mL H

类似于中间体B2.1，制备以下中间体

中间体B3.1

5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺

在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.94g,5.58mmol)与THF(20mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(在水中)(11.6mL,140mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。粗产物直接用于下一步，以得到5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.38g)。MS[M+H]

类似于中间体B3.1，制备以下中间体

中间体B4.1

4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在100mL圆底烧瓶中，将5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(2.38g,5.58mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.05g,8.92mmol)和DIEA(2.16g,2.92mL,16.7mmol)与DMF(15mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HATU(3.39g,8.92mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入150mL H

类似于中间体B4.1，制备以下中间体

中间体C1

2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯

在100mL圆底烧瓶中，将4-(5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(2g,4.82mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.64g,6.27mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(314mg,482μmol)和Na

类似于中间体C1，制备以下中间体

/>

/>

中间体D1

4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

步骤1：4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向25mL微波小瓶中添加在MeCN(18mL)中的4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,2.58mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(531mg,3.35mmol)和K

类似于中间体D1，制备以下中间体

/>

中间体E1

N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺

步骤1：N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺

在100mL圆底烧瓶中，将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g,1.99mmol)与THF(8mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(6.63mL,79.5mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗产物直接用于下一步，以得到N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(1.2g)。MS[M+H]

类似于中间体E1，制备以下中间体

/>

中间体F1

N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

步骤1：N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

向N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺.2,2,2-三氟乙酸(300mg,0.42mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钠(132.9mg,1.3mmol)，然后在0℃逐滴添加氯乙酰氯(47.2mg,0.42mmol)。将反应搅拌2小时，然后使其升温至室温。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na

步骤2：N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

向N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(230mg,0.34mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中添加3-吡咯烷醇(29.5mg,0.34mmol)和TEA(68.4mg,0.68mmol)，将反应在70℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用盐水洗涤，并用DCM萃取。有机层经无水Na

中间体G1

4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-硝基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg,57.7μmol)与EtOH(6mL)/水(6mL)混合，以得到淡黄色。在室温添加锌(75.4mg,1.15mmol)和NH

类似于中间体G1，制备以下中间体和化合物

中间体H1

N-[4-[[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

步骤1：(1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在50mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酸(340mg,691μmol)、(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(206mg,1.04mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲阳离子六氟磷酸盐(V)(394mg,1.04mmol)和DIPEA(179mg,1.38mmol)与DMF(5mL)合并，以得到淡棕色溶液。将反应在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入25mL H

步骤2：N-(4-(((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺

在50mL圆底烧瓶中，将(1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(240mg,357μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(1.19mL,14.3mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗产物直接用于下一步，以得到N-(4-(((1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(204mg)。MS[M+H]

中间体I1

4-[2-氯-4-[[5-[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在N

类似于中间体I1，制备以下中间体

实例A1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向5mL微波小瓶中添加在DMF(2mL)中的4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,86.6μmol)、2-氯嘧啶(14.9mg,130μmol)和K

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在25mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg,85.6μmol)与THF(3mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl水溶液(1.43mL,17.1mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸(37mg)。MS[M+H]

类似于实例A1，制备以下化合物

/>

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实例B1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-(4-(2-氯-4-(5-(1-(5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向5mL微波小瓶中添加在MeOH(2mL)中的4-(4-(2-氯-4-(5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,63.4μmol)和二甲胺(317μl,634μmol)。将小瓶盖上盖子并在微波下在100℃加热2小时。将粗反应混合物在真空中浓缩。粗产物直接用于下一步，以得到4-(4-(2-氯-4-(5-(1-(5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg)。MS[M+H]

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(5-(1-(5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg,62.6μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(522μl,6.26mmol)。将反应在室温搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸(8.3mg)。MS[M+H]

类似于实例B1，制备以下化合物

实例C1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,57.3μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(478μl,5.73mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将粗反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺二甲酸盐(14.8mg)。MS[M+H]

类似于实例C1，制备以下化合物：

/>

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实例D1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向25mL微波小瓶中添加在MeOH(10mL)中的4-(4-(4-(5-(1-(5-氨基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,306μmol)、甲醛(275mg,253μl,9.17mmol)和甲醇钠(495mg,9.17mmol)。将小瓶盖上盖子并在微波下在50℃加热15小时。将反应冷却至室温，添加NaBH

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在50mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(5-(甲基氨基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg,30μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(500μl,6.01mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸(2mg)。MS[M+H]

类似于实例D1，制备以下化合物

/>

实例E1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

/>

步骤1：4-(4-(2-氯-4-(5-(1'-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-联吡唑]-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向5mL微波小瓶中添加在DMF(2mL)中的4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,86.6μmol)、4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-吡唑(21.8mg,86.6μmol)、碘化铜(I)(1.65mg,8.66μmol)、碳酸铯(56.4mg,173μmol)和反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(2.46mg,17.3μmol)。将小瓶盖上盖子，并在微波下在150℃加热1小时。将反应混合物倒入25mL H

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在100mL圆底烧瓶中，将4-(4-(2-氯-4-(5-(1'-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-联吡唑]-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,48.9μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(408μl,4.89mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1'-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1'H-[1,4'-联吡唑]-4-基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(6.7mg)。MS[M+H]

类似于实例E1，制备以下化合物

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实例F1

N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：(1R,5S,6R)-6-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰)哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(55mg,98.2μmol)、(1R,5S,6R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(29mg,128μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲阳离子六氟磷酸盐(V)(48.6mg,128μmol)和DIPEA(25.4mg,34.3μl,196μmol)与DMF(3mL)合并，以得到淡棕色溶液。将反应混合物倒入25mLH

步骤2：N-[4-[4-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在50mL圆底烧瓶中，将(1R,5S,6R)-6-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(75mg,97.5μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(813μl,9.75mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-(4-(4-((1R,5S,6R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(21.7mg)。MS[M+H]

类似于实例F1，制备以下化合物

实例G1

N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：3-((4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在50mL圆底烧瓶中，将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰胺(143mg,213μmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(59.2mg,320μmol)和NaBH

步骤2：N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在50mL圆底烧瓶中，将3-((4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-基)-咪唑-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,95.2μmol)与THF(2mL)合并，以得到淡棕色溶液。添加HCl(635μl,7.62mmol)。将反应在室温搅拌1h。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到N-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-嘧啶-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸(15.3mg)。MS[M+H]

实例H1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸(135mg,0.2mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(51.8mg,0.3mmol)、HATU(97.0mg,0.2mmol)和DIEA(149.8mg,202.4uL,1.2mmol)在乙腈(2.3mL)中在25℃搅拌0.5小时。在真空中去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物。MS[M+H]

步骤2：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

将4-[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]异哌啶甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.4mmol)溶解在3mL 1M HCl/MeOH溶液中，并在室温搅拌3小时。在真空中去除溶剂，并且将残余物溶解在甲醇(3.7mL)中。向该溶液中添加锌(481.2mg,7.4mmol)和氯化铵(98.4mg,1.8mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤，滤液通过制备型HPLC纯化，以产生标题产物，其为淡黄色粉末，50mg。[M+H]

类似于实例H1，制备以下化合物

实例I1

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-[[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯

2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(165mg,0.3mmol)、2-[3-氧代-4-(4-哌啶基甲基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯(144.7mg,0.4mmol)、DIEA(217.1mg,293.4uL,1.7mmol)和HATU(153.3mg,0.4mmol)在乙腈(5mL)中在室温搅拌1小时。在真空中去除溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物，250mg。MS[M+H]

步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

将4-[[1-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(250mg,0.3mmol)在TFA(5mL)中在微波下在100℃加热1小时。在真空中去除溶剂，残余物不经进一步纯化即用于下一步。MS[M+H]

步骤3：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

将N-[3-氯-4-[4-[(2-氧代哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.1mmol)溶解在乙醇(4mL)和1mL水中。向该溶液中添加氯化铵(74.8mg,1.4mmol)和锌(182.9mg,2.8mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，将残余物溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色粉末，50mg。MS[M+H]

类似于实例I1，制备以下化合物

实例J1

N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将中间体E1(300mg,0.5mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(135.2mg,0.6mmol)、HATU(193.6mg,0.5mmol)和DIEA(299.2mg,404.3uL,2.3mmol)在乙腈(4.6mL)中在25℃搅拌0.5小时。在真空中去除溶剂，并且残余物通过快速色谱法纯化，以产生标题化合物，其为淡黄色油状物，380mg。MS[M+H]

步骤2：N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺

(2S)-2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-酮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.6mmol)溶解在甲醇(6.0mL)中，一次性添加NaBH

步骤3：N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；甲酸

将N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-羟基哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺(350mg,0.5mmol)溶解在乙醇(5.5mL)和1mL水中。向该溶液中添加氯化铵(129mg,2.4mmol)和锌(629mg,9.6mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，将残余物溶解在DMF中并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，其为淡黄色粉末，50mg。MS[M+H]

实例K1

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃向4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg,0.586mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加在THF中的5M乙醛(228.47mg,292.91uL,1.46mmol)和乙酸(211.07mg,201.21uL,3.51mmol)。然后将溶液在0℃搅拌30分钟。然后添加NaBH

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸

在室温，将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-[5-(乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.123mmol)在四氢呋喃(10mL)和4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(89.7mg，0.62mL，20当量)中的混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩，并通过NH

MS[M+H]

中间体Y1

4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]

步骤1：2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪

在250mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯[2489205 -78-7](1.88g，4.4mmol，1当量)、2-溴-5-硝基吡啶(1.25g，6.16mmol，1.4当量)和K

步骤2：4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-

2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(2730mg，3.62mmol，1当量)和氯化铵(2.91g，54.37mmol，15当量)与乙醇(10mL)和水(5mL)合并，以得到灰白色溶液。添加锌粉(3.55g，54.37mmol，15当量)，并将反应混合物在氮气下在室温搅拌48小时。将200ml 1M Na

步骤3：4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-

将4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(1699mg，2.45mmol，1当量)溶解在THF(5mL)和MeOH(5mL)中。添加氢氧化锂一水合物(1.03g，24.51mmol，10当量)，并且将反应在22℃搅拌24小时。澄清的溶液用4M HCl酸化(pH～1)。将有机溶剂在真空中蒸发。残余物用乙酸乙酯和水稀释，混合物用EtOAc萃取2次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，以得到标题化合物(1518mg，当量)，其为橙色油状物，且不经进一步纯化即使用。MS 504.1[M-H]

2-[[4-(甲氧基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-

步骤1：2-[[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在0℃向[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]甲醇[1382867-01-7](5.5g，24.08mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液中缓慢添加在油中的60％氢化钠(1.44g，36.13mmol，1.5当量)。添加后，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃将碘甲烷(1.8mL，28.9mmol，1.2当量)添加到该混合物中。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。将该反应用NH

步骤2：2-[[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在氮气下，在-78℃向2-[[4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(4.0g，16.5mmol，1当量)在THF(60mL)中的溶液中添加2M LDA(16.5mL，33mmol，2当量)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃添加在THF(40mL)中的1,2-二溴四氯乙烷(8.0g，24.57mmol，1.49当量)。将混合物在-78℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水性HCl(0.5M,100mL)中，并用EA(100mL*3)萃取。有机物用盐水洗涤，经Na

步骤3：[4-(甲氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]有机硼

将双(频哪醇合)二硼(2.61g，10.27mmol，1.1当量)、2-[[3-溴-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(3.0g，9.34mmol，1当量)、乙酸钾(0.88mL，14.01mmol，1.5当量)和X-PHOS(890.27mg，1.87mmol，0.200当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物脱气，并用N

步骤4：2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-(甲氧基甲基)-吡唑-1-基]甲

将[4-(甲氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]有机硼酸(1.2g，4.19mmol，1当量)、4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.2g，5.58mmol，1.33当量)、乙酸铜(II)一水合物(0.84g，4.19mmol，1当量)和

步骤5：2-[[4-(甲氧基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-

在氮气下，在0℃向2-[[3-[4-溴-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(900.0mg，1.98mmol，1当量)在THF(9mL)中的混合物中添加1.3M i-Pr-MgCl·LiCl(3.6mL，4.68mmol，2.37当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。然后，在0℃将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(489.6mg，2.63mmol，1.33当量)添加至混合物中。将混合物在20℃搅拌2小时。将反应倒入0.5M HCl(50mL)中并用EtOAc(50mL*2)萃取，并且有机物用水(50mL*2)洗涤，然后用饱和盐水溶液(50mL*1)洗涤。然后将有机物分离并干燥(MgSO

中间体Y3

4-[4-[4-[[5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲

步骤1：N-(2-氟-5-硝基-4-吡啶基)-1,1-二苯基-甲胺

向2,4-二氟-5-硝基-吡啶(480.0mg，3mmol，1当量)和三乙胺(0.84mL，6mmol，2当量)在ACN(10mL)中的溶液中添加二苯基甲胺(0.6mL，3.6mmol，1.2当量)。将混合物在20℃搅拌4小时。将混合物用EA(40mL)稀释，然后用盐水(20mL*2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物(1.2g，3.73mmol，定量产率)，其为红色胶状物，且不经进一步纯化即使用。MS：322.1,[M+H]

步骤2：4-[4-[4-[[5-[1-[4-(二苯亚甲基氨基)-5-硝基-2-吡啶基]-3-(三氟甲

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](400.0mg，0.580mmol，1当量)和三乙胺(0.24mL，1.73mmol，3当量)在DMSO(6mL)中的溶液中添加N-(2-氟-5-硝基-4-吡啶基)-1,1-二苯基-甲亚胺(463.57mg，0.870mmol，1.5当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。混合物用EA(100mL)稀释，然后用盐水(30mL*3)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物(800mg，0.800mmol，定量产率)，其为淡黄色固体，且不经进一步纯化即使用。MS：894.4，[M-Boc+H]

步骤3：4-[4-[4-[[5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-

向4-[4-[4-[[5-[1-[4-(二苯亚甲基氨基)-5-硝基-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，0.560mmol，1当量)和乙酸钠(462mg，5.63mmol，10当量)在甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(313mg，4.51mmol，8当量)。将该反应混合物在20℃下搅拌5h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(440mg，0.530mmol，94.11％产率)，其为淡黄色固体。MS 730.4，[M-Boc+H]

实例Z14

步骤1：N-[4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶

向4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酸氯苯甲酸(15.7mg，0.031mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加HATU(14.1mg，0.037mmol，1.2当量)和Et

类似于实例Z14，制备以下化合物

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实例Z22

步骤1：5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[2-

向溶解在DMF中的(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-脯氨酸(6.24mg，0.027mmol，1.5当量)添加HATU(10.27mg，0.027mmol，1.5当量)和Et

类似于实例Z22，制备以下化合物

如果试剂的制备尚未描述，则它们可以类似于实例Z14进行制备

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实例Z31

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-

将4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](50mg，0.072mmol，1当量)在特干燥N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的混合物用K

步骤2：N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-2-吡

将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.027mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL，12.98mmol，472.14当量)中的混合物在室温搅拌5小时，然后在真空中浓缩。粗物质通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物(7mg,36.37％)，其为白色冻干粉末。MS：698.3，[M-H]

类似于实例Z31，制备以下化合物

实例Z10

5-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-

向5ml微波小瓶中添加在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](100mg，0.144mmol，1当量)、碳酸钾(59.82mg，0.433mmol，3当量)和5-氯-2-硝基-吡啶(34.31mg，0.216mmol，1.5当量)。将小瓶盖上盖子并在微波中在120℃加热60分钟。向反应中添加水，并用AcOEt萃取产物。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用MeOH/DCM作为洗脱剂，以得到标题化合物(98.3mg,48.48％)，其为棕色固体，且不经进一步纯化即使用。MS：815.3[M+H]

步骤2：5-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(98.3mg，0.070mmol，1当量)在乙醇(900uL)和水(300uL)中的混合物中添加氯化铵(187.06mg，3.5mmol，50当量)和锌(91.49mg，1.4mmol，20当量)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物过滤，将溶剂蒸发并将残余物在高真空下干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(1ml)中，并添加在二噁烷中的4M HCl(87.42uL，0.350mmol，5当量)。将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(9.2mg,17.27％)，其为淡黄色冻干固体。MS：685.2[M+H]

实例Z29

5-[1-(5-氨基吡嗪-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰

该实例类似于实例Z10，在第一步中使用在乙腈中的2-溴-5-硝基-吡嗪在80℃进行制备。获得标题化合物，其为白色冻干固体(4.2mg)。MS：686.2[M+H]

实例Z28

N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟

步骤1：N-[5-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰

将2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸[2489205-74-3](200mg，0.483mmol，1当量)与N,N-二甲基甲酰胺(4mL)合并，以得到淡黄色悬浮液。添加DIPEA(187mg，253.29uL，1.45mmol，3当量)和N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(147mg，150.9uL，0.725mmol，1.5当量)，然后添加HATU(275.7mg，0.725mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水，并且混合物用AcOEt萃取。有机层用5％LiCl溶液洗涤，用盐水洗涤，然后经Na

步骤2+3：N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(5-氨基-2-吡啶

类似于实例Z10，标题化合物在第一步中使用在乙腈中的2-溴-5-硝基吡啶在80℃进行制备，并获得黄色固体(177mg，UV纯度为77％)。MS：590.2[M+H]

实例Z75

N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-

将4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](56mg，0.081mmol，1当量)和(6-甲氧基-3-吡啶基)有机硼酸(22.24mg，0.145mmol，1.8当量)在特干燥N，N-二甲基甲酰胺(1.25mL)中的混合物用乙酸铜(30.82mg，0.170mmol，2.1当量)和吡啶(12.78mg，13.07uL，0.162mmol，2当量)处理，并将混合物在50℃在空气下搅拌20.5小时。将反应混合物悬浮在水性NaHCO3(15mL)和5％水性EDTA(5mL)中，并用EtOAc(3x10mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na

步骤2：N-[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(6-甲氧基-3-吡

将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.036mmol，1当量)在二氯甲烷(4mL)和TFA(1.18g，0.800mL，10.38mmol，291.36当量)中的混合物在室温搅拌3小时，并浓缩。通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.1mg,11.8％)，其为白色冻干固体。MS：744.4，[M+HCOO]

实例Z30

N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(6-氯-3-

步骤1：2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺

将4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯[2489205-77-6](3.3g，8.86mmol，当量：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)有机硼酸(1.59g,8.86mmol,Eq:1)和Na2CO3(2.16g,20.4mmol,Eq:2.30)在二噁烷(20ml)和水(2ml)中用氩气喷射2分钟。然后添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(577mg，886μmol，当量：0.1)。将混合物分到3个密封的压力管，然后在微波辐射下加热至100℃并保持60分钟。再次加入(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)有机硼酸(797mg,4.43mmol，当量：0.5)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(289mg，443μmol，当量：0.05)，并将反应在微波辐射下加热至100℃并保持30分钟。将反应混合物经硅藻土过滤，并用MeOH洗涤。将获得的溶液在真空中浓缩，并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化，使用DCM中的MeOH作为洗脱剂，以得到标题化合物(2.85g，6.33mmol，71.5％产率)，其为棕色固体。MS：428.2[M+H]+

步骤2：2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪

类似于实例Z10，标题化合物从2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(800mg)起始，使用5-氯-2-硝基-吡啶进行制备并获得(215.5mg,11.02％)，其为淡黄色固体，且为与2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯的～2:1混合物。获得的物质不经进一步纯化即使用。MS：550.1[M+H]

步骤3：2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪

将获得的2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯和2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(6-硝基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯的混合物(215mg，0.197mmol，1当量)与甲醇(0.500mL)和四氢呋喃(1mL)合并，以得到黄色溶液。添加1M LiOH(493.51uL，0.494mmol，2.5当量)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃再搅拌24小时。冷却至室温后，将挥发物去除。残余物用水稀释并用1M HCl溶液酸化。将所得悬浮液过滤，并用水洗涤。获得的淡棕色固体通过制备型反相HPLC纯化，以得到2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(23.4mg,18.05％)，其为淡黄色固体。MS：525.0[M+H]

步骤4：(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-

将2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(23mg，0.035mmol，1当量)与N,N-二甲基甲酰胺(400uL)合并，以得到淡黄色溶液。添加(2S,4R)-4-羟基-2-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15.7mg，0.053mmol，1.5当量)、DIPEA(13.6mg，18.3uL，0.105mmol，3当量)和HATU(19.98mg，0.053mmol，1.5当量)，并将反应在室温搅拌1小时。然后将水添加至反应混合物中，并且产物用AcOEt萃取。有机层用5％LiCl溶液、盐水洗涤，并经Na

步骤5：N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基脯氨酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(6-

在5ml圆底烧瓶中，将(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(6-氯-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5mg，0.006mmol，1当量)与二氯甲烷(100uL)合并，以得到无色溶液。添加在二噁烷中的4M HCl(7.52uL，0.030mmol，5当量)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。去除挥发物后，将残余物冻干，以得到标题化合物(3.4mg,68.5％)，其为白色冻干固体。MS：706.2[M+H]

实例Z89

5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-

将5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺.1:1氯化氢(100mg，0.162mmol，1当量)和1-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(59.8mg，0.170mmol，1.05当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用N-乙基二异丙基胺(83.8mg，113.uL，0.649mmol，4当量)处理，然后用PyAOP(101.5mg，0.195mmol，1.2当量)处理，并将混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物转移至半饱和NaHCO

步骤2：4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-2-吡啶基]-3-

将4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(137mg，0.139mmol，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的混合物用

步骤3：N-[2-[[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲

将4-[4-[4-[[5-[1-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(128mg，0.110mmol，1当量)在乙腈中(2.5mL)的混合物用THF中的2M二甲胺(548.3uL，1.1mmol，10当量)处理，并将混合物在室温搅拌3小时并蒸发。通过MPLC进行纯化，使用DCM/MeOH/Et

步骤4：5-[1-[5-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-

将N-[2-[[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.026mmol，1当量)在二氯甲烷(0.958mL)和4M HCl(613.13mg，510.94uL，2.04mmol，80当量)中的混合物在室温搅拌4.5小时，并蒸发。通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物(12mg,49.12％)，其为白色冻干固体。772.7，[M+HCOO]

实例Z76

5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(二乙基氨基甲

向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和Et3N(14.58mg，20.09uL，0.144mmol，5当量)中的4-[[5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酸(18mg，0.029mmol，1当量)中添加TBTU(12.03mg，0.037mmol，1.3当量)和DSPE-PEG-2K-胺[47922-26-4](104.48mg，0.037mmol，1.3当量)，并将反应混合物在室温搅拌。混合物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.6mg,33.94％)，其为淡黄色粉末，以及意想不到的副产物。MS：559.3[M-H]

实例Z88

N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲

步骤1：4-[[6-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰基)哌嗪-1-羰基]-3-

将1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸(264.2mg，1.15mmol，1.05当量)和5-[1-(5-氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(630mg，1.1mmol，1当量)溶解在特干燥N,N-二甲基甲酰胺(5.49mL)中。添加DIEA(425.6mg，575.1uL，3.29mmol，3当量)，并将混合物冷却至0℃。添加HATU(500.8mg，1.32mmol，1.2当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。混合物用DCM稀释，并用2x 30mL的水和盐水洗涤。水层用2x 30mL的DCM萃取。将合并的有机相干燥并在真空中浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，以得到标题化合物(110mg,9.35％)，其为粉色蜡状固体。MS：896.4[M+H-BOC]

步骤2：N-[6-[4-[2-[[3-氯-4-(4-异哌啶甲酰基哌嗪-1-羰基)苯基]氨基甲酰

将4-[[6-[4-[2-[[4-[4-(1-叔丁氧基羰基异哌甲酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-咪唑-4-基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.103mmol，1当量)溶解在1,4-二噁烷中的4M盐酸(769.97uL，3.08mmol，30当量)中，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物与乙醚(6x50 mL)一起研磨，收集固体并在真空中浓缩，以得到标题化合物(79mg,81.45％)，其为淡棕色结晶固体。MS：794.5[M-H]

实例Z9

N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧基甲

步骤1：5-溴-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-

在0℃向1-甲基哌啶-4-甲酸(3301.83mg，23.06mmol，1.2当量)在DMF(80mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(10.04mL，57.65mmol，3当量)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(8768.37mg，23.06mmol，1.2当量)和5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺[2489205-92-5](8.2g，19.2mmol，1当量)。将混合物在0℃在N

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧

在氩气下，在手套箱中向5-溴N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(144.99mg，0.260mmol，1当量)和2-[[4-(甲氧基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(200.0mg，0.260mmol，1当量)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.500mL)中的溶液中添加碳酸钠(55.69mg，0.530mmol，2当量)和CyJohnPhos Pd(巴豆基)Cl(Pd-188[692782-19-7])(25.69mg，0.040mmol，0.150当量)。将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到残余物，该残余物通过快速柱(0.1％FA作为添加剂)纯化并通过冻干进行干燥，以得到标题化合物(100mg，0.120mmol，44.92％产率)，其为黄色固体。MS：847.6，[M+H]，ESI pos

步骤3：N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧

向N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[4-(甲氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(100.0mg，0.120mmol，1当量)在DCM(2.5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将混合物在20℃搅拌1小时。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在1,4-二噁烷(2.5mL)中，然后添加NH3·H2O(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(0.1％FA作为添加剂)纯化并通过冻干进行干燥，以得到标题化合物(50mg，0.070mmol，52.82％产率)，其为白色固体。MS：717.2，[M+H]，ESIpos

实例Z77

5-[1-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-

在N2下向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](50.0mg，0.070mmol，1当量)、2-氨基-5-碘-3-甲基吡啶(25.32mg，0.110mmol，1.5当量)、2-(2,6-二甲基苯胺基)-2-氧代-乙酸(6.97mg，0.040mmol，0.500当量)、磷酸钾盐(45.9mg，0.220mmol，3当量)在DMSO(2mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(13.7mg，0.070mmol，1当量)。将混合物脱气，然后在120℃在氮气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。添加EtOAc(5ml)和水(10ml)，并使各层分离。水相用EtOAc(10ml*2)萃取。合并的萃取液用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物通过反向HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(50mg，86.7％产率)，其为黄色固体。MS：799.5[M+H]

步骤2：5-[1-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.060mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL，25.96mmol，414.96当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(22.2mg，0.030mmol，47.62％产率)，其为白色固体。MS：699.3[M+H]

类似于实例Z77，制备以下化合物

实例Z74

5-[1-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](200.0mg，0.290mmol，1当量)、反式-(1r,2r)-N,N'-双甲基-1,2-环己烷二胺(16.42mg，0.120mmol，0.400当量)、5-溴-3-氟吡啶-2-胺(66.14mg，0.350mmol，1.2当量)、磷酸钾盐(0.07mL，0.870mmol，3当量)在DMSO(5mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(0.01mL，0.290mmol，1当量)。将混合物脱气，然后在120℃在氮气下搅拌16小时。然后添加水(20mL)和EA(20mL)，将混合物通过硅藻土垫过滤，并且固体用EA(10mL*2)洗涤。从滤液中分离有机层。水层用EA(20mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL*2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(40mg，0.050mmol，17.26％产率)，其为淡黄色固体。MS：803.0[M+H]

步骤2：5-[1-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.050mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol，260.64当量)。将该反应混合物在15℃下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(14.8mg，0.020mmol，40.42％产率)，其为白色固体。MS 703.2，[M+H]

实例Z79

5-[1-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

该实例类似于实例Z74，使用5-碘-6-甲基-吡啶-2-胺进行制备，并获得白色固体(20.4mg。MS：699.4[M+H]

实例Z81

5-[1-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](100.0mg，0.140mmol，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.580mmol，4当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(37.35mg，0.220mmol，1.5当量)。将混合物在120℃搅拌16小时。混合物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(92mg，0.110mmol，76.9％产率)，其为淡棕色固体。MS：829.4,[M+H]

步骤2：4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(72.0mg，0.090mmol，1当量)和饱和NH4Cl水溶液(2.0mL)和甲醇(2mL)的溶液中添加铁粉(96.98mg，1.74mmol，20当量)。将混合物在30℃搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用EA(20mL)萃取，然后过滤。滤液用EA(30mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物(80mg，0.100mmol，115.28％产率)，其为淡黄色固体。MS：799.4,[M+H]

步骤3：5-[1-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.100mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol，129.68当量)。将该反应混合物在15℃下搅拌2h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(40.7mg，0.060mmol，56.88％产率)，其为灰白色固体。MS：699.2,[M+H]

实例Z86

5-[1-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-#N！-[3-氯-4-[4-

类似于Z81，在第一步中使用6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶来制备该化合物。获得标题化合物，其为灰白色固体(42.7mg)。MS：699.4,[M+H]

实例Z82

5-[1-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

类似于Z81，在第一步中使用2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶和DMSO作为溶剂来制备该化合物。获得标题化合物，其为淡黄色固体(33.7mg)。MS：699.2,[M+H]

实例Z83

5-[1-(5-氨基-2-氟-4-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

类似于Z81，在第一步中使用2,4-二氟-5-硝基-吡啶和三乙胺作为碱在15℃制备该化合物。获得标题化合物，其为灰色固体(15.5mg)。MS：703.2,[M+H]

实例Z80

5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

步骤1：4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](100.0mg，0.140mmol，1当量)和N-(4-氯-6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(49.82mg，0.200mmol，1.4当量)在DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸铯(70.51mg，0.220mmol，1.5当量)。将混合物在80℃搅拌16小时。将混合物过滤，浓缩，并通过反向HPLC(FA)纯化，以得到标题化合物(60mg，0.070mmol，45.21％产率)，其为黄色油状物。MS：919.4,[M+H]

步骤2：5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(5-氨基-4-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.020mmol，1当量)在DCM(0.500mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol，265.98当量)。将混合物在15℃搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，并且残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(13.6mg，0.020mmol，72.52％产率)，其为白色固体。MS：719.2,[M+H]

实例Z84

5-[1-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

步骤1：6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺

在N

步骤2：4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-

向4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[2489205-74-3](120.0mg，0.170mmol，1当量)、6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(82.43mg，0.350mmol，2当量)和4-二甲基氨基吡啶(42.3mg，0.350mmol，2当量)在ACN(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中添加乙酸铜(62.89mg，0.350mmol，2当量)。将混合物在50℃在O

步骤3：5-[1-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.0mg，0.020mmol，1当量)在DCM(0.400mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.6mL，7.79mmol，417.02当量)。将该反应混合物在15℃下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(11.2mg，0.010mmol，78.42％产率)，其为白色固体。MS：703.1,[M+H]

实例Z85

5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌

向4-[4-[4-[[5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.060mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.06mL，0.060mmol，1当量)。将该反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(28.1mg，0.040mmol，59.88％产率)，其为白色固体。MS：730.1,[M+H]

实例Z87

N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4,5-二氨基-2-吡啶

步骤1：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(4,5-二氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-

向4-[4-[4-[[5-[1-(4-氨基-5-硝基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.060mmol，1当量)在甲醇(1mL)和饱和氯化铵水溶液(0.06mL，0.060mmol，1当量)中的溶液中添加铁粉(33.63mg，0.600mmol，10当量)。将混合物在25℃搅拌16小时。混合物用水(20mL)稀释并用EA(10mL)萃取。将混合物通过硅藻土垫过滤，固体用EA(5mL*3)洗涤。合并的滤液用EA(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物(40mg，0.050mmol，83％产率)，其为淡黄色固体。MS：800.2,[M+H]

步骤2：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4,5-二氨基-2-

向4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(4,5-二氨基-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.050mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol，129.84当量)。将该反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOH(3mL)和水(1mL)中。将NaOH(30mg)添加至混合物中。将混合物在20℃搅拌16小时。将混合物用4M HCl(在MeOH中)调节至pH＝6，然后在真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC(FA条件)纯化，以得到标题化合物(10.4mg，0.010mmol，29.07％产率)，其为白色固体。MS：700.1,[M+H]

测定程序

抗微生物易感性测试：

确定90％生长抑制浓度(IC90)

化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：

该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍曼不动杆菌ATCC17961的体外活性。

将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10

通过在16小时内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度。

表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。

特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。

更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。

最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。

表1

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最小抑制浓度方案(MIC)测定法：

表2提供所获得的本发明化合物针对鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC17978的体外效力，其通过MIC(最小抑制浓度)测定法如下进行评定。

测试化合物由10mM DMSO储备溶液制备。用DMSO将最高剂量从10mM稀释到2.5mM，然后在母板(Greiner，目录号：651201)中在DMSO中进行连续2倍11点稀释。将2μL化合物从母板转移到新的96孔测定板(Costar,3599)中。

生长培养基Caution-Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB)通过下述制备：在1L纯水中添加22g粉末(BD,212322)，高压灭菌，并补充灭菌的CaCl

每种测试微生物的小瓶在液氮冷冻机的气相中保持冷冻。从液氮冷冻机中取出菌株ATCC 17978，在室温解冻，并在CAMHB培养基中稀释细菌，以达到最终接种量2×10

然后将测定板在具有湿度的35±2℃环境空气中孵育20小时。孵育后，通过MIC读取器的放大镜目测细菌生长情况，记录MIC(μg/mL)值，即抑制微生物可见生长的最低药物浓度，并用Qcount系统拍摄测定板作为图像原始数据。同时，用SpectraMax Plus384记录测定板的OD600作为OD原始数据。

表2

实例1

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：

实例2

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：

实例3

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：

活性成分 100mg

乳酸90％ 100mg

NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0

氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg

注射用水(WFI)添加至100ml

实例4

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：

活性成分 100mg

羟丙基-β-环糊精10g

NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4

氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg

注射用水(WFI)添加至100ml