一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法

技术领域

本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。

背景技术

胺，作为多功能砌块和无处不在的结构骨架，广泛存在于制药、材料和生命科学中。除氨基酸外，苄胺、苯乙胺和苯丙胺衍生物也可作为药物的重要前体，如ampicillin(广谱β-内酰胺类抗生素，可对抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)、Formoterol(用于治疗慢性阻塞性肺疾病)、neupro(用于治疗帕金森)、duloxetine(可作用于治疗广泛性焦虑症)、cinacalcet(用于心血管疾病研究)、tolterodine(一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂，体内对膀胱具有选择性)。

此外，炔烃是合成化学和材料化学中最具有价值的官能团之一，是极其重要的合成子，它们可以广泛转化为多种官能团或分子核心骨架，在药物、天然产物以及材料领域具有广泛的应用。众多人名反应，如Sonogashira偶联、Larock吲哚合成、Click反应、烯炔及炔烃的复分解反应等，体现了炔烃官能团的转化和应用潜力。因此，向分子中位点选择性地引入炔基是十分具有理论和实用价值的。

近年来，过渡金属催化胺的衍生物直接地C―H键与炔基卤化物、高价碘炔基化试剂或末端炔烃的氧化偶联功能化反应已成为合成化学中一个迅速发展的领域。为了调控金属催化剂的反应活性和胺类底物的区域选择性，合成化学家们在催化体系、导向基和配体设计方面付出了巨大的努力。然而，刚性的强配位双齿导向基，如吡啶、喹啉、噁唑、三氮唑衍生的胺或酰胺类导向基，将很难去除或进一步转化；余金权课题组发展的多氟苯酰胺导向基虽然解决了导向基难以脱除的问题，但由于多氟苯胺价格昂贵且不容易获得，该策略实用性存在一定的局限。因此，开发易得易转化的胺衍生物直接位点选择性地碳氢键官能化具有很大的合成实用性。

此外，促进导向策略下实现的位点选择性碳氢键活化反应的基础，其主要利用原位的环金属化，而经典的环金属化往往在动力学和热力学上有利于原位生成5元环和6元环金属物种，而7元环金属物种在动力学和热力学上都是不利的。这也使得，远程导向控制的位点选择性碳氢键活化至今仍极具挑战性。

综上，尽管苯甲酰胺、苯甲胺和苯乙胺衍生物的芳环邻位炔基化反应已经取得重大进展，但实现更远程的γ-芳基丙胺衍生物的C(sp

专利申请内容

为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。该制备方法通过二价钯催化、氨基酸配体协助，使用简单易得的三氟甲磺酰芳丙胺与炔卤试剂作为反应底物，以良好的产率及位点选择性地快速构建各种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物。

本专利申请提供了一种弱配位的三氟甲磺酰胺导向的远程芳环碳氢键炔基化的方法及相关化合物的制备与转化，且易转化的三氟甲磺酰胺导向基和炔烃官能团还可以进一步修饰与应用，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

本专利申请的制备方法中，可能的反应机理流程图如下:

具体机理：三氟甲磺酰芳丙胺化合物II在二价钯催化剂、N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(MPAA)、碱的共同作用下得到中间体A，使三氟甲磺酰芳丙胺芳环上的C(sp

为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：

一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，且在二价钯催化剂催化以及单保护氨基酸配体的促进作用下，将三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式II)与炔基溴化合物(式III)进行反应，得到含炔和胺官能团多取代芳香化合物(式I)，反应方程式如下：

其中，Ar为邻位、间位、对位及多取代的芳环化合物、稠环化合物或杂环化合物；R

与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：

本专利申请提供的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法具有导向基易得易转化、原子步骤经济性好、克服胺远程碳氢键活化官能化困难的特点，同时通过这种合成策略，向分子中引入易于后期修饰转化的炔烃类官能团，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

附图说明

图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；

图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；

图3为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氟谱图；

图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；

图5为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；

图6为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氟谱图；

图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图

图8为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；

图9为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氟谱图；

图10为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；

图11为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；

图12为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氟谱图；

图13为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；

图14为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；

图15为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氟谱图；

图16为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；

图17为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；

图18为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氟谱图；

图19为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；

图20为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；

图21为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氟谱图；

图22为本专利申请实施例7制备的化合物3h的核磁共振氢谱图；

图23为本专利申请实施例7制备的化合物3h的核磁共振碳谱图；

图24为本专利申请实施例7制备的化合物3h的核磁共振氟谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是：

本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。

本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。

除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。

针对现有技术中存在的技术问题，本专利申请提供了一种弱配位的三氟甲磺酰胺导向的远程芳环碳氢键炔基化的方法及相关化合物的制备与转化。本专利申请在惰性溶剂条件下，通过二价钯催化、氨基酸配体协助，使用简单易得的三氟甲磺酰芳丙胺与炔卤试剂作为反应底物，以良好的产率及位点选择性地快速构建各种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物。其中，易转化的三氟甲磺酰胺导向基和炔烃官能团还可以进一步修饰与应用，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

本专利申请提供了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：在惰性溶剂中，且在二价钯催化剂催化、单保护氨基酸配体促进的作用下，将三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式II)与炔基溴化合物(式III)进行反应，得到含炔和胺官能团多取代芳香化合物(式I)，反应方程式如下：

其中，Ar为邻位、间位、对位及多取代的芳环化合物、稠环化合物或杂环化合物；R

本专利申请公开了一种弱配位的三氟甲磺酰胺导向的远程芳环碳氢键炔基化的方法及相关化合物的制备与转化。

本专利申请中的“弱配位”指的是导向基团的N或O等杂原子对金属催化剂的配位能力较弱，相对于强配位的吡啶、喹啉、噁唑、三氮唑衍生的胺或酰胺类导向基而言，更容易实现导向基与催化剂的配位与解离，有利于远程活化与后续的官能化；而“导向”是指导向基团作为内部配体，将金属催化剂引导至特定的C―H键附近，进而实现位点选择性的碳氢键活化官能化；另外，本专利申请中的“远程”是指导向基团距离所需活化的C―H键相对较远，经典的环金属化往往在动力学和热力学上有利于原位生成5元环和6元环金属物种，在这里形成在动力学和热力学上都不利的7元环金属物种是非常具有挑战性的。

本专利申请的制备方法中，可能的具体反应机理流程如下:

在惰性溶剂的条件下，通过二价钯催化、单保护氨基酸配体协助、酸根离子协同金属化去质子化作用得到中间体A，使三氟甲磺酰芳丙胺芳环上的C(sp

在一些实施例中，所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈的任一种或几种。

在一些优选施例中，所述二价钯催化剂为：乙酸钯、氯化钯、双三苯基膦合二氯化钯、二乙腈合二氯化钯中的任一种或其组合。

在一些优选实施例中，所述单保护氨基酸配体为所述单保护氨基酸配体为N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-叔亮氨酸中的任一种或其组合。

在一些优选实施例中，所述添加剂为乙酸钠、乙酸钾、三氟乙酸钠、特戊酸钠、丙酸钠、甘氨酸钠、1-金刚烷甲酸钠、2,4,6-三甲基苯甲酸钠中的任一种或几种。

在一些优选实施例中，所述卤离子攫取剂为乙酸银、碳酸银、氧化银、三氟乙酸银中的任一种或几种。

在一些优选实施例中，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾的任一种或几种。

在一些优选实施例中，所述三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式II)与炔基溴化合物(式III)的反应摩尔比为1:1.1～1:1.5。本专利申请中对于邻位没有取代基的三氟甲磺酰芳丙胺化合物，为减少邻位双炔基化副产物的生成，可将其反应摩尔比设定为1:1.1～1:1.2；对于邻位或间位有取代基的三氟甲磺酰芳丙胺化合物，适当增加炔基溴试剂的当量可以提高产率，可将其反应摩尔比设定为1:1.2～1:1.5。

在一些优选实施例中，所述二价钯催化剂的用量是所述三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式II)用量的2～10mol％。二价钯催化剂用量一般为三氟甲磺酰芳丙胺化合物的5mol％，降低催化剂用量需要较长的反应时间(如2mol％需要24小时左右)，增加催化剂用量可以缩短反应时间(如10mol％需要6小时左右)

在一些优选实施例中，所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行6～24小时。

在一些更优选实施例中，本专利申请中的含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法，包括以下具体步骤：

S1：在反应器，空气中，依次加入1.7mg乙酸钯，10.4mg N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸，3.7mg乙酸钠，30.0mg乙酸银，24.9mg碳酸钾，1.5mL 1,2-二氯乙烷，51.7mg三氟甲磺酰(3-(2-溴苯基))丙胺，46.8mg三异丙基硅基乙炔溴；

S2：将反应液在100℃下反应12小时；

S3：反应结束后用薄层层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物，含炔和胺官能团的多取代芳香化合物。

接下来，以具体实施例对本专利申请含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法进行详细说明。

1、制备例

实施例1三氟甲磺酰(2-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯氧基))乙胺(1a)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(2-苯氧基)乙胺2a(40.4mg,0.15mmol)，二价钯催化剂PdCl

实施例1制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图1、图2和图3所示。从图1可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(2-苯氧基)乙胺2a与炔卤试剂三异丙基硅基乙炔溴3a作为反应底物，通过二价钯催化剂PdCl

因此，该实施例中含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法是一种简单易行、原料易得、操作安全的方法。并且能够实现含有柔性链的三氟甲磺酰(2-苯氧基)乙胺的芳环炔基化修饰，丰富了含炔基的苯酚醚类化合物合成方法，具有潜在的应用价值。

实施例2三氟甲磺酰(3-(2-溴-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基))丙胺(1b)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(3-(2-溴苯基))丙胺2b(51.7mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例2制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图4、图5和图6所示。从图4可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(3-(2-溴苯基))丙胺2b与炔卤试剂三异丙基硅基乙炔溴3a作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

本实施例的原子步骤经济性好，且可以兼容溴官能团，以便于进行后续修饰与转化，如Suzuki偶联、Buchwald-Hartwig偶联、Sonogashira偶联等构建复杂分子，因而具有潜在的实用价值。

实施例3三氟甲磺酰(3-(2,4-二氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基))丙胺(1c)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(3-(2,4-二氯苯基))丙胺2c(50.2mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例3制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图7、图8和图9所示。从图7可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(3-(2,4-二氯苯基))丙胺2c与炔卤试剂三异丙基硅基乙炔溴3a作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

该实施例中的转化步骤少，并且可以兼容广泛应用于材料、医药领域的氯官能团，芳基氯基团具有良好的化学活性，如可进行钯催化的Ullmann偶联等反应。该方法使用弱配位易转化的三氟甲磺酰胺作为远程碳氢键活化的导向基，有利于后续的脱除与转化，能够为更复杂的分子的构建提供平台，因此具有潜在的应用价值。

实施例4三氟甲磺酰(3-(3-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基))丙胺(1d)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(3-(萘-2-基))丙胺2d(47.6mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例4制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图10、图11和图12所示。从图10可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(3-(萘-2-基))丙胺2d与炔卤试剂三异丙基硅基乙炔溴3a作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

本实施例能够实现稠环的位点选择性修饰，在萘环的C-3位引入炔基官能团，并且具有良好的步骤经济性和原子经济性。另外，该实施例中的化学转化可以为稠环类功能材料提供合成砌块，因而具有潜在的实用价值。

实施例5(2S)-2-三氟甲磺酰胺基-3-(1-(三异丙基硅基)-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(1e)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入(2S)-2-三氟甲磺酰胺基-3-(1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯2e(75.9mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例5制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图13、图14和图15所示。从图13可看出:

本实施例中以色氨酸的衍生物(2S)-2-三氟甲磺酰胺基-3-(1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯2e与炔卤试剂三异丙基硅基乙炔溴3a作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

本实施例利用大位阻的三异丙基硅基保护吲哚的N-H，实现吲哚的C-4位跨环碳氢键活化炔基化，为生物活性的色氨酸分子位点选择性修饰提供新策略。通过这种合成策略，可以快速构建色氨酸类似物的分子库，为相关新药开发提供新策略。

实施例6三氟甲磺酰(3-(2-甲基-6-((1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)乙炔基)苯基))丙胺(1f)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(3-(2-甲基苯基))丙胺2f(42.2mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例6制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图16、图17和图18所示。从图16可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(3-(2-甲基苯基))丙胺2f与炔卤试剂2-((1-叔丁基二甲基硅氧基)环己基)乙炔溴3b作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

本实施例的远程碳氢键炔基化反应可以兼容二烷基三级醇类炔基化试剂的位点选择性偶联，为含有芳基和烷基醇的不对称内炔简捷构建提供新思路，具有潜在的应用价值。

实施例7三氟甲磺酰(3-(2-(3,3-二苯基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)炔丙基)-6-氯苯基))丙胺(1g)的制备

在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入三氟甲磺酰(3-(2-氯苯基))丙胺2g(45.2mg,0.15mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)

实施例7制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图19、图20和图21所示。从图19可看出:

本实施例中以简单易得的三氟甲磺酰(3-(2-氯苯基))丙胺2g与炔卤试剂3,3-二苯基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙炔溴3c作为反应底物，通过二价钯催化剂Pd(OAc)

本实施例的远程碳氢键炔基化反应可以兼容二芳基三级醇类炔基化试剂的位点选择性偶联。值得注意的是，该类化合物采用常规方法不容易制备，该策略为快速构建多芳环不对称内炔提供新思路，具有潜在的应用价值。

实施例8 N-甲基-三氟甲磺酰(3-(2-((3,5-二氯苯基)乙炔基)-6-氯苯基))丙胺(3h)的制备

在一个大气压氮气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入矿物油保护质量分数为60％的氢化钠(NaH,8.0mg,0.20mmol)，三氟甲磺酰(3-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基))丙胺1h(48.1mg,0.10mmol)，四氢呋喃(THF,1.0mL)，0℃下拔氢反应20min，再加入碘甲烷(CH

实施例8制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图22、图23和图24所示。从图22可看出：

该转化例实现了三氟甲磺酰胺氮甲基化，随后进行脱硅Sonogashira偶联构建不对称内炔，两步总产率高，体现了产物分子含有的胺与炔官能团的合成潜力。多样性的修饰与转化为复杂分子的快速构建提供一种新思路，具有潜在的应用价值。

综上，本专利申请提供了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：在惰性溶剂中，且在二价钯催化剂催化、单保护氨基酸配体促进的作用下，将三氟甲磺酰芳丙胺化合物(式II)与炔基溴化合物(式III)进行反应，得到含炔和胺官能团多取代芳香化合物(式I)，反应方程式如下：

其中，Ar为邻位、间位、对位及多取代的芳环化合物、稠环化合物或杂环化合物；R

本专利申请在惰性溶剂条件下，通过二价钯催化、氨基酸配体协助，使用简单易得的三氟甲磺酰芳丙胺与炔卤试剂作为反应底物，以良好的产率及位点选择性地快速构建含炔和胺官能团的多取代芳香化合物。

本专利申请公开了一种含炔和胺官能团的多取代芳香化合物的制备方法。该方法具有导向基易得易转化、原子步骤经济性好、克服胺远程碳氢键活化官能化困难的特点，同时通过这种合成策略，向分子中引入易于后期修饰转化的炔烃类官能团，快速构建多取代芳烃类化合物的分子库。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。