头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药品技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗菌素，其具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒副作用小、对β-内酰胺酶稳定等特点，对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌等有极高的抗菌活力，对 G-活性高于第一代、第二代头孢菌素。其结构式如下：

上述方法中，采用快速湍流结晶，且采用多种溶剂，增加不同杂质的溶解度，减少结晶夹带杂质。但是，头孢噻肟酸与成盐剂反应后所得反应液直接快速滴入溶析剂，容易导致爆发成核，产品迅速沉淀析出，影响后续晶体生长、纯化过程，使得所得到的晶体粒度较小且分布不均匀，容易聚结造成母液包藏，影响最终产品质量。

发明内容

为解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种头孢噻肟钠化合物的药物制剂及其制备方法，通过40%烷基糖苷水溶液的参与，降低过饱和度，降低成核壁垒，有效削弱自发成核，以得到平均粒径更大且粒度分布更集中的产品。

为了实现上述目的，本发明提供技术方案如下：

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂，水和所述溶析剂的体积比为1:4；

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液；

S3、将S2所得反应液移入结晶器，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液0.5-2.0mL，开启搅拌；

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到20-24℃，开始滴加溶析剂，待溶液达到微浊时，加入晶种，养晶30min，然后继续滴加溶析剂，共加入溶析剂265mL；

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，滤饼真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

通过采用上述技术方案，首先对三水合醋酸钠进行充分溶解，然后再将头孢噻肟酸加入充分溶解后的三水合醋酸钠溶液中，以确保快速、充分成盐反应，得到反应液；申请人发现，直接向反应液中快速滴入溶析剂，会导致爆发成核，产品迅速沉淀析出，影响后续晶体生长过程，使得所得到的晶体粒度较小。

对此，本申请先向反应液中滴加40%烷基糖苷水溶液，起到增溶作用，形成水-溶析剂-烷基糖苷的稳定溶液体系，能够降低过饱和度，而结晶过程的推动力是过饱和度，低且恒定的过饱和度正是控制结晶产品质量所追求的关键，并且，烷基糖苷的加入，能够降低固液表面张力，降低成核壁垒，有效削弱自发成核（过多细小晶核更易导致聚结，难以得到晶习好且粒度分布集中的高质量晶体产品）。

然后，开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到20-24℃后，再开始滴加溶析剂，使得产生的过饱和度控制在一定范围内，避免后续溶液降温速率过大而造成爆发成核。

然后，向水-溶析剂-烷基糖苷的稳定溶液体系中滴加溶析剂，溶液达到微浊时，根据这一现象，迅速判断出加晶种时机并加入晶种；晶种的引入可有效的诱发成核，同时，晶种的生长又会消耗体系中的过饱和度，防止过饱和度过高而导致爆发成核，使得结晶过程更稳定、更容易控制，使得产品平均粒径更大且粒度分布更集中。

优选的，S3中，40%烷基糖苷水溶液的用量为1.1mL，烷基碳数在8-10范围内。

通过采用上述技术方案，优选烷基碳数在8-10范围内的烷基糖苷，增溶作用更优异；同时优选烷基糖苷的使用添加量，以获得更优的晶体粒度。

优选的，所述溶析剂为乙醇或异丙醇。

通过采用上述技术方案，优选溶析剂为乙醇或异丙醇，有利于提升头孢噻肟钠结晶时的收率。

优选的，S4中，所述晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.2%-4.8%。

通过采用上述技术方案，限定晶种的添加量，避免晶种加入量过多或过少而影响结晶产品粒度分布（晶种量过多时，溶液里生长点就过多，每个晶种表面所能沉积的溶质相对减少，因而最终结晶产品的粒度会相对变小；晶种量过少时，提供的晶种表面积不足以消耗掉过饱和度，会发生激烈的爆发成核，使产品主粒度体积分数变小）。

优选的，S4中，溶析剂始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.5-2mL/min。

通过采用上述技术方案，限定溶析剂的流加方式和速度，避免杂质组分与头孢噻肟钠晶体共同析出而导致产品纯度下降。

优选的，三水合醋酸钠与头孢噻肟酸使用量的摩尔比为1.1。

在制备头孢噻肟钠时，三水合醋酸钠与头孢噻肟酸的理论化学计量比为1:1，而当三水合醋酸钠与头孢噻肟酸的摩尔比超过1.1时， 产品收率已基本稳定，因此，优选三水合醋酸钠与头孢噻肟酸使用量的摩尔比为1.1。

优选的，S3中，用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器。

优选的，S5中，对滤饼进行真空干燥之前，先用100mL所述溶析剂洗涤滤饼两次。

通过采用上述技术方案，减少不必要的损耗/浪费，提高产品收率。

一种头孢噻肟钠化合物的药物制剂，包括上述的制备方法制得的头孢噻肟钠化合物。

本申请具有以下有益效果：

1、原料中引入40%烷基糖苷水溶液，起增溶作用，形成水-溶析剂-烷基糖苷的稳定溶液体系，降低过饱和度，并且，烷基糖苷的加入，能够降低固液表面张力，降低成核壁垒，有效削弱自发成核，有利于结晶产品向大粒径区间集中分布；引入晶种，有效的诱发成核，同时，晶种的生长又会消耗体系中的过饱和度，防止过饱和度过高而导致爆发成核，有利于结晶产品的粒径增大；40%烷基糖苷水溶液与晶种协同作用，使得结晶过程更稳定、更容易控制，使得结晶产品平均粒径更大且粒度分布更集中。

2、对40%烷基糖苷水溶液的添加量（比例）及晶种的添加量（比例）进行限定，以确保二者更好地协同作用，发挥出一加一大于二的效果，确保制得的结晶产品粒径大且均匀。

3、溶析剂保持匀速滴加，且滴加速度为1.5-2mL/min，避免杂质组分与头孢噻肟钠晶体共同析出而导致产品纯度下降。

附图说明

图1为本发明头孢噻肟钠化合物的制备方法流程图；

图2为本发明实施例1和对比例1-4制得的结晶产品粒度分布图；

图3为本发明实施例1和对比例5-7制得的结晶产品粒度分布图；

图4为本发明实施例1、对比例1、对比例5和对比例8制得的结晶产品粒度分布图。

具体实施方式

以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。

本申请实施例及对比例的原料除特殊说明以外均为现有市售产品。

实施例1

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

其中，烷基糖苷选用烷基碳数在8-10范围内的烷基糖苷。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例2

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液0.5mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例3

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液2mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例4

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.2%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例5

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.8%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例6

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.5mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

实施例7

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸60.85g，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为2mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

本对比例与实施例1的区别在于：不添加烷基糖苷。

对比例1

具体如下：

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

对比例2

本对比例与实施例1的区别在于：以等量的聚醚L62替换烷基糖苷。

具体如下：

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%聚醚L62非离子表面活性剂水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，待溶液达到微浊时，加入晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比4.3%；养晶30min，然后继续滴加溶析剂异丙醇，共加入溶析剂265mL；整个滴加异丙醇的过程中，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

对比例3

本对比例与实施例1的区别在于：40%烷基糖苷水溶液的用量为0.7mL。

对比例4

本对比例与实施例1的区别在于：40%烷基糖苷水溶液的用量为2.3mL。

对比例5

本对比例与实施例1的区别在于：不添加晶种。

具体如下：

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器；然后，向结晶器中滴加40%烷基糖苷水溶液1.1mL，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

对比例6

本对比例与实施例1的区别在于：晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比3.8%。

对比例7

本对比例与实施例1的区别在于：晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比5.2%。

对比例8

本对比例与实施例1的区别在于：不添加烷基糖苷和晶种。

具体如下：

一种头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、称取三水合醋酸钠20.0g，投入反应器，加结晶溶剂40.0mL，搅拌溶解10min，得到三水合醋酸钠溶液；所述结晶溶剂包括水和溶析剂异丙醇，水和异丙醇的体积比为1:4。

S2、向S1所得三水合醋酸钠溶液中加入头孢噻肟酸，开始成盐反应，反应完全后，得到澄清透明的反应液。

S3、将S2所得反应液移入结晶器，再用所述结晶溶剂20.0mL洗涤所述反应器，并将洗涤液移入结晶器，开启搅拌。

S4、开启恒温冰机，待结晶器中溶液温度达到22℃，开始滴加溶析剂异丙醇，始终保持匀速滴加，且滴加速度为1.6mL/min。

S5、溶析结晶结束，真空抽虑，用100mL异丙醇洗涤滤饼两次，然后对滤饼进行真空干燥24h，即得头孢噻肟钠化合物。

性能测试试验

粒径测试采用激光粒度分析仪进行，并对测试数据进行分析、汇总，相关测试结果如下表1所示。

表1。

分析实施例1-7及对比例1-4并结合表1和图1可以看出：

实施例1为最佳实施例。

对比例1中未添加40%烷基糖苷水溶液进行增溶处理，最终制得的结晶产品的平均粒径略小于实施例1，而20-85μm粒径质量分数则明显小于实施例1，说明40%烷基糖苷水溶液的参与，有利于晶体在20-85μm这一大粒径区间的集中分布。

对比例2中添加与实施例1中40%烷基糖苷水溶液等量的40%聚醚L62非离子表面活性剂水溶液，最终制得的结晶产品粒径分布情况与对比例1相似，说明烷基糖苷的作用并不能简单的被其他非离子表面活性剂所替代。

对比例3中添加40%烷基糖苷水溶液的量低于保护范围，对比例4中添加40%烷基糖苷水溶液的量高于保护范围，结果制得的结晶产品的粒径区间分布相较于实施例1更为不集中，同时，20-85μm粒径质量分数又明显大于对比例1，说明40%烷基糖苷水溶液的添加量过多或过少均不利于晶体在20-85μm这一大粒径区间的集中分布。

分析实施例1及对比例5-7并结合表1和图2可以看出：

对比例5中不添加晶种，最终制得的晶体产品的平均粒径明显小于实施例1，1-20μm粒径质量分数与20-85μm粒径质量分数十分接近，且占据了总量的八成，小于1μm粒径质量分数达到了12.57，说明晶种的参与，有利于增大晶体粒径。

对比例6中添加晶种的量低于保护范围，对比例7中添加晶种的量高于保护范围，结果制得的结晶产品的平均粒粒径均明显小于实施例1，同时又明显大于对比例5，说明晶种的添加量过多或过少均不利于晶体粒径的增大。

分析实施例1、对比例1、对比例5及对比例8并结合表1和图3可以看出：

对比例8中既不添加40%烷基糖苷水溶液，又不添加晶种，结果制得的结晶产品的平均粒径明显小于对比例5，同时，20-85μm粒径质量分数及大于85粒径质量分数均明显小于对比例1，说明40%烷基糖苷水溶液与晶种在头孢噻肟钠化合物的制备过程中能够产生协同作用，从而发挥出一加一大于二的效果，使得最终制得的结晶产品粒径更大且分布更集中，确保制得的结晶产品粒径大且均匀，质量好。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。