一种阿贝西利的合成方法

技术领域

本发明涉及一种制备阿贝西利Abemaciclib甲磺酸盐及其中间体的方法，属于医药化工领域。

背景技术

乳腺癌是女性诊断频率最高的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。其发病率和死亡率均位居前三。众多的蛋白激酶研究之中，对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂的研究是一个热门领域。

阿贝西利(abemaciclib，1)，化学名N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-(1-异丙基)2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，是美国礼来公司研发的一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制剂，靶向作用于CDK4/6细胞周期通路，有较好的抗肿瘤活性。该药于2017年9月28日经美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌，商品名Verzenio，剂型为片剂，剂量为50、100、150和200mg。

礼来公司原研专利WO2010075074A1报道了阿贝西利合成方法，此路线是汇聚式路线，是礼来公司应用于生产上的原研路线，共八步总收率16.4％。具体路线如下所示：

该方法虽然原料易得，反应条件温和，对设备要求不高，但反应路线中多次使用了高沸点溶剂、重金属催化剂和膦配体，后处理困难、繁琐，产生了过多的固体废弃物和废水，不适合工业化放大生产。

对于其关键中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶，现有专利披露了多种合成路线，原研专利WO2010075074A1公开了如下合成路线：

该合成路线以N-乙基哌嗪和6-溴吡啶-3-甲醛为原料，经过还原胺化得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶，然后用LiHMDS和催化剂Pd

中国专利CN108440401A公开了关键中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路线如下：

该合成路线以N-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经过取代反应和氨水、氧化亚铜氨化得到化合物5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。该方法虽然所用原料N-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶廉价易得，但是第二步反应，需要高温高压反应，对设备要求高，氨水刺激性强，反应收率低，副产物多，不适合工业放大生产。

中国专利CN 107337634A公开了关键中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路线如下：

该方法以丁二烯腈和硝基甲烷为原料，经过碱缩合得到5-硝基-4-硝基甲基-2,4-戊二烯腈，再通过催化加氢还原硝基、同时环化得到2-氨基-5-氨甲基吡啶，最后，和N,N-二氯乙基乙胺在碱作用下脱氯化氢缩合成环，得到化合物5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。该方法第一步用到易制爆的硝基甲烷，储存和运输危险，而且反应需要高温(120℃)和高压反应，设备要求高；最后一步环合脱氯化氢反应，反应时间长，后处理过程中加水萃取，由于产物水溶性好，萃取处理困难，不适合工业放大生产。

WO2009/141386A1公开了5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成方法：

以6-氨基烟酸乙酯为原料，先上Boc保护，然后用LiAlH

针对现有技术的不足，本发明提供了一种低成本、低副产物、高转化率、经济环保的阿贝西利及其中间体的合成方法。

发明内容

本发明提供一种阿贝西利的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)将式III化合物、式III-1化合物和碱溶解于溶剂中，加入钯催化剂，升温反应一定时间后，再加入化合物II-1、碱和钯催化剂，升温反应一定时间，经后处理得到式I化合物；

(2)在有机溶剂中，式I化合物和式I-1化合物碱性条件下反应一定时间后，经后处理得到化合物阿贝西利；

(3)将化合物阿贝西利溶剂于有机溶剂中，加入甲基磺酸进行成盐反应得到阿贝西利甲磺酸盐粗品，在重结晶溶剂中重结晶后得到阿贝西利甲磺酸盐；

其反应式如下：

优选的，步骤(1)中所述碱选自乙酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾，优选为乙酸钾或碳酸钠；所述钯催化剂选自Pd(dppf)Cl

优选的，步骤(2)中所述碱性条件选自叔丁醇钾、叔丁醇镁、甲醇钠、氢化钠、乙醇钠或氢氧化钠，优选为叔丁醇钾、甲醇钠或氢化钠。

更优选的，所述步骤(1)是一步连投反应，反应中间体II不经后处理纯化步骤。

进一步优选为，步骤(1)中所述溶剂选自二氧六环、DMSO、DMF、水、甲苯、苯、甲醇、乙醇、乙腈中一种、两种或多种；以mL/g计，所述溶剂体积为式III化合物质量的3-20倍；以mol/mol计，式III-1化合物用量为式III化合物质量的1.1-1.8倍；以mol/mol计，式II-1化合物用量为式III化合物质量的1.1-1.6倍；以mol/mol计，钯催化剂用量为式III化合物质量的0.08-0.50倍；反应温度为20℃至130℃；反应时间为4-30小时；

步骤(2)中所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、DMF、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、苯、甲醇、乙醇或DMSO；以mL/g计，所述有机溶剂体积为式I化合物质量的1-30倍；以mol/mol计，所述碱为式I化合物质量的1.1-2.3倍；以mol/mol计，所述式I-1化合物用量为式I化合物质量的0.9-1.5倍；反应温度为-20℃至120℃；反应时间为2-24小时；

步骤(3)中所述有机溶剂或重结晶溶剂选自二氯甲烷、甲醇、丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙腈、二氧六环中一种、两种或多种；以mL/g计，所述成盐反应中有机溶剂体积为阿贝西利质量的3-15倍；以mol/mol计，甲基磺酸用量为阿贝西利质量的1.1-1.8倍；反应时间为0.5-6h；以mL/g计，重结晶步骤中重结晶溶剂体积为阿贝西利质量的3-20倍；结晶温度为-10℃-20℃，结晶时间为1-6h。

进一步优选，该方法包括以下步骤：

(1)将式III化合物、式III-1化合物溶解于溶剂中，加入碱和钯催化剂，氮气保护，升温反应，反应结束后，继续加入式II-1化合物、水、钯催化剂和碱，继续反应，反应结束后，降温过滤，除去溶剂，加水，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩、纯化后得到式I化合物；

(2)将化合物式I和式I-1化合物溶解于有机溶剂中，加入碱，搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩、重结晶后得化合物阿贝西利；

(3)将化合物阿贝西利溶剂于有机溶剂中，加入甲基磺酸成盐，之后浓缩除去溶剂，得到甲磺酸盐粗品，在重结晶溶剂中重结晶后得到阿贝西利甲磺酸盐。

本发明还提供了包括式I-1化合物合成方法：

(a)式IV化合物溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和三氟乙酸酐反应得到式III-2化合物；

(b)将式III-2化合物溶解于有机溶剂中，加入NBS/AIBN或NBS/BPO，回流反应，经后处理得到式II-2化合物；

(c)将式II-2化合物和式II-3化合物溶解于有机溶剂中，加入碱，回流反应，经后处理重结晶步骤得到式I-1化合物；

其反应式如下：

优选的，步骤(a)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈；步骤(c)中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。

进一步优选，步骤(a)中，以mL/g计，所述有机溶剂体积为式IV化合物质量的2-15倍，以mol/mol计，三氟乙酸酐质量为式IV化合物质量的1.05-1.4倍，以mol/mol计，碱的用量为式IV化合物质量的1.1-1.6倍；反应温度为-20℃至有机溶剂沸点，反应时间为0.5-4小时；

步骤(b)中，所述有机溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙腈、DMF、或二氧六环，以mL/g计，所述有机溶剂体积为式III-2化合物质量的1-30倍，以mol/mol计，NBS质量为式III-2化合物质量的1.1-2.0倍；以mol/mol计，AIBN质量为式III-2化合物质量的0.1-0.5倍；反应温度为20℃至有机溶剂沸点；反应时间为4-36小时；

步骤(c)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、DMF或二氧六环；以mL/g计，所述有机溶剂体积为式II-2化合物质量的1-15倍；以mol/mol计，所述碱用量为式II-2化合物用量的2.0-2.3倍，以mol/mol计，式II-3化合物质量为式II-2化合物质量的1.1-1.5倍，反应温度为20℃至有机溶剂沸点，反应时间为0.5-8小时；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或丙酮；以mL/g计，所述重结晶溶剂体积为粗品式I-1化合物质量的1-10倍；重结晶温度为-10℃-0℃，重结晶时间为2-6小时。

更优选为，(a)以式IV化合物为原料，将其溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和三氟乙酸酐，搅拌；反应结束后，反应液倒入到冰水中，萃取、干燥、旋干、纯化后得到式III-2化合物；

(b)将式III-2化合物溶解于有机溶剂中，加入NBS/AIBN或者NBS/BPO，回流反应，反应结束后，加水淬灭反应，萃取、干燥、旋干、纯化后得到式II-2化合物；

(c)将式II-2化合物和式II-3化合物溶解于有机溶剂中，加入碱，回流反应，反应结束后，过滤除去不溶物，除去有机溶剂，得到固体粗品，加入有机溶剂搅拌打浆，过滤除去固体，溶剂旋干得到式I-1化合物粗品，将式I-1化合物粗品加入重结晶溶剂中，加热溶解后降温冷却，析出晶体，过滤、干燥得到式I-1化合物。

上述合成路线中出现化合物的中文名称如下：

化合物I:6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑；

化合物II:4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑；化合物III:6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑；

化合物I-1:5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶；

化合物II-1:2,4-二氯-5-氟嘧啶；

化合物II-2:N-((5-溴甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；

化合物II-3:N-乙基哌嗪；

化合物III-1:联硼酸频那醇酯；

化合物III-2:2,2,2-三氟-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；

化合物IV:2-氨基-5-甲基吡啶。

本发明合成主要的反应路线如下：

本发明合成方法和现有技术进行比较，主要有点如下：

本发明的有益效果为：

1、现有技术中WO2010075074A1合成式I所示的化合物均采用两步法，两步法中均采用了重技术催化剂，针对现有技术的不足，本发明提供了一种低成本、低副产物、高转化率、经济环保的阿贝西利的合成方法，该方法减少了一步重金属催化剂和膦配体的使用，节约成本、后处理简便，其中两步反应用一步连投实现，减少了后处理操作，节约成本；

2、本发明同时提供了一种阿贝西利中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶的合成方法，该方法不使用昂贵的试剂、不需要高温、高压反应和刺激性试剂氨气和条件苛刻LiAlH4还原反应，所用原料廉价易得，反应步骤操作简单收率高，避免了贵金属钯催化反应，降低了合成成本。反应对接和脱三氟乙酰基保护采用一锅法合成，缩短了反应步骤，避免与水接触，提高了反应收率，后处理简便；

3、本发明合成阿贝西利其中两步反应优化为连投反应，将过柱纯化处理变为刷柱打浆，缩短了后处理，节约了大量的人力、物力和时间、成本；

4、本发明制备方法得到的阿贝西利及其中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶质量高，转化率和纯度高，经过

附图说明

图1为阿贝西利核磁共振氢谱；

图2为阿贝西利核磁共振氟谱；

图3为阿贝西利质谱图；

图4为阿贝西利甲磺酸盐氢谱；

图5为阿贝西利中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶核磁共振氢谱；

图6为阿贝西利中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶质谱图；

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将化合物III(3g,11.06mmol)、化合物III-1(3.37g,13.28mmol)，乙酸钾(2.17g,22.13mmol)加入到二氧六环(45mL)中，氮气保护下加入Pd

实施例2

将化合物III(3g,11.06mmol)、化合物III-1(5.06g,19.91mmol)，乙酸钾(2.17g,22.13mmol)加入到DMF(30mL)中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl

实施例3

将化合物III(3g,11.06mmol)、化合物III-1(3.93g,15.48mmol)，乙酸钾(2.17g,22.13mmol)加入到乙腈(15mL)中，氮气保护下加入Pd(PPh

实施例4

将化合物I(2.0g,6.20mmol)，化合物I-1(1.23g,5.58mmol)加入到乙腈(20mL)中，然后加入叔丁醇钾(1.39g,12.4mmol)，20℃反应16h，反应完全后，加入水和二氯甲烷萃取，干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得到1.62g浅黄色固体即为化合物Abemaciclib，收率57.1％。Abemaciclib

实施例5

将化合物I(2.0g,6.20mmol)，化合物I-1(2.05g,9.3mmol)加入到二氧六环(30mL)中，然后加入甲醇钠(0.74g,13.64mmol)，80℃反应10h，反应完全后，加入水和二氯甲烷萃取，干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得到2.36g浅黄色固体即为化合物Ab maciclib，收率75.2％。

实施例6

将化合物I(2.0g,6.20mmol)，化合物I-1(1.50g,6.82mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，然后加入氢化钠(0.27g,11.16mmol)，回流反应20h，反应完全后，加入水和二氯甲烷萃取，干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得到2.32g浅黄色固体即为化合物Abemaciclib，收率73.8％，Abemaciclib Mesylate

实施例7

将阿贝西利Abemaciclib(200mg,0.39mmol)加入到二氯甲烷(2.4mL)中，然后加入甲磺酸(56.9mg,0.59mmol)，20℃反应2h，旋干，加入甲基叔丁基醚(2mL)，20℃搅拌2h，然后过滤，得到230mg浅黄色固体即为化合物阿阿贝西利甲磺酸盐Abemaciclib Mesylate，收率96.7％。

实施例8

将Abemaciclib(2.0g,3.9mmol)加入到甲醇(30mL)中，然后加入甲磺酸(412.2mg,4.29mmol)，回流反应1h，旋干，加入正己烷(15mL)，0℃搅拌4h，然后过滤，得到2.36g浅黄色固体即为化合物阿贝西利甲磺酸盐Abemaciclib Mesylate，收率99.2％。

实施例9

将Abemaciclib(2.0g,3.9mmol)加入到乙腈(8mL)中，然后加入甲磺酸(674.6mg,7.02mmol)，回流反应6h，旋干，加入正庚烷(6mL)，-5℃搅拌1h，然后过滤，得到2.32g浅黄色固体即为化合物Abemaciclib Mesylate，收率97.5％。

实施例10

将化合物2-氨基-5-甲基吡啶(IV)(5.0g，46.2mmol)和三乙胺(5.15g，50.8mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(10.2g，48.5mmol)，之后升温回流反应1h，检测反应完全，反应液倒入冰水中淬灭，萃取、干燥、旋干后得到中间体(III-2)(8.7g)，收率92.2％。

实施例11

将化合物2-氨基-5-甲基吡啶(IV)(5.0g，46.2mmol)和三乙胺(7.47g，73.9mmol)溶解于二氯甲烷(75mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(11.64g，55.4mmol)，保持温度在0℃，反应4h，检测反应完全，反应液倒入冰水中淬灭，萃取、干燥、旋干后得到中间体(III-2)(8.89g)，收率94.2％。

实施例12

将化合物2-氨基-5-甲基吡啶(IV)(5.0g，46.2mmol)和三乙胺(6.54g，64.7mmol)溶解于乙腈(20mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(12.61g，60.1mmol)，之后升温回流，反应0.5h，检测反应完全，反应液倒入冰水中淬灭，萃取、干燥、旋干后得到中间体(III-2)(8.78g)，收率93.0％。

实施例13

将中间体(III-2)(2.0g，9.8mmol)和AIBN(160mg，0.98mmol)溶解与四氯化碳(40mL)中，氮气保护，加入NBS(1.88g，10.78mmol)，回流反应4h，反应完全后，降到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，干燥、旋干、纯化后得到中间体(II-2)2.22g，收率80％。

实施例14

将中间体(III-2)(2.0g，9.8mmol)和AIBN(320mg，1.96mmol)溶解与二氯甲烷(20mL)中，氮气保护，加入NBS(2.62g，14.7mmol)，回流反应24h，反应完全后，降到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，干燥、旋干、纯化后得到中间体(II-2)2.36g，收率85％。

实施例15

将中间体(III-2)(2.0g，9.8mmol)和AIBN(804mg，4.9mmol)溶解与四氯化碳(50mL)中，氮气保护，加入NBS(3.14g，17.6mmol)，回流反应10h，反应完全后，降到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，干燥、旋干、纯化后得到中间体(II-2)2.46g，收率88.7％。

实施例16

将中间体(II-2)(5.0g，17.6mmol)和中间体(II-3)(2.22g，19.4mmol)溶剂与甲醇(50mL)中，加入碳酸钾(5.59g，40.5mmol)，升温回流，反应1h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并有机相，旋干溶剂得到粗品(6.5g)，将粗品溶解于甲基叔丁基醚(20mL)中，升温回流溶清后，缓慢降温到10℃，析晶2h，过滤，淋洗，滤饼干燥得到纯品化合物I-1(3.5g)，收率90.2％。

实施例17

将中间体(II-2)(5.0g，17.6mmol)和中间体(II-3)(3.01g，26.4mmol)溶剂与乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(4.87g，35.2mmol)，升温回流，反应4h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用乙腈淋洗，合并有机相，旋干溶剂得到粗品(6.6g)，将粗品溶解于丙酮(25mL)中，升温回流溶清后，缓慢降温到0℃，析晶6h，过滤，淋洗，滤饼干燥得到纯品化合物I-1(3.66g)，收率94.3％。

实施例18

将中间体(II-2)(5.0g，17.6mmol)和中间体(II-3)(2.61g，22.9mmol)溶剂与DMF(40mL)中，加入碳酸钾(5.10g，36.9mmol)，升温回流，反应6h，反应完全后，降温，过滤，滤饼用DMF淋洗，合并有机相，旋干溶剂得到粗品(6.8g)，将粗品溶解于异丙醇(10mL)中，升温回流溶清后，缓慢降温到0℃，析晶4h，过滤，淋洗，滤饼干燥得到纯品化合物I-1(3.60g)，收率92.8％，中间体(I-1)