含有放射性同位素和其它标记物的微球及相关方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月18日提交的标题为“RADIOEMBOLIZATION DELIVERYDEVICE”的美国临时申请号62/673,632的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文；和2018年5月18日提交的标题为“DUAL-STAGE SYRINGES WITH LOCKING MECHANISM”的美国临时申请号62/673,628的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容通常涉及放射性栓塞微球并涉及用于制备微球的方法，并且更具体地涉及用于放射性栓塞治疗的多相微球并涉及用于制备微球的微流体方法。

背景技术

栓塞治疗是由介入放射科医生进行的微创手术。典型的治疗可包括通过例如在手臂或腿中的小切口进入血管系统，并且通过使用导丝和导管接近治疗部位，任选由例如荧光检查法的成像技术辅助。治疗部位处的栓塞剂使血管栓塞，从而阻断血液向治疗部位下游肿瘤的流动，并导致肿瘤的坏死和/或收缩。

可通过在栓塞剂中包括放射性材料将放射性添加到栓塞治疗。例如，经动脉的放射性栓塞是常用于治疗恶性肿瘤的经导管的动脉内手术。在这个手术过程中，微导管被导入患者的肝脏，在肝脏中载有放射性化合物(例如钇-90(

放射性栓塞微球在其制备和处理中存在许多挑战，特别是当治疗方法中需要再现性和一致的可靠性时。例如，放射性同位素例如钇-90可随时间从微球中浸出，导致在肿瘤部位不一致的辐射剂量。微球对于制备具有一致的直径是有挑战性的，并且经常需要复杂的筛分过程从而将它们以尺寸分类。微球可比流体介质例如水、生理盐水或血液更致密，因此易于沉降。大体上，微球的制备可需要昂贵的、专门的设备和耗时的过程来满足执业医生的定制要求，所有这些经常关注的是制备微球的那些暴露于有害的辐射。

因此，一直持续需求栓塞剂和制备方法，使得在栓塞剂的制备中能够赋予更高效率和再现性并且解决一些或所有先前确定的挑战。

概述

根据实施方案，两相微球包括主要相和被主要相围绕的第一次要相。主要相包括第一树脂。第一次要相包括第二树脂，和放射性同位素或包括至少一种放射性元素的化合物中至少一种。可由微流体方法形成两相微球。

根据实施方案，三相微球包括主要相、被主要相围绕的第一次要相和第二次要相，所述第二次要相被主要相围绕并与第一次要相分离。主要相包括第一树脂。第一次要相包括第二树脂，和放射性同位素或包括至少一种放射性元素的化合物中至少一种。第二次要相包括玻璃泡。可由微流体方法形成三相微球。

将参考以下描述和附图更好地理解本发明的这些和其它特征、方面和优势。

在以下详细描述中提出了本文描述实施方案的额外特征和优点，并且部分特征和优点对本领域的技术人员而言从描述就容易看出，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所描述实施方案而被认识。

应理解前面的一般描述和以下详细描述都描述了各种实施方案，并且意在提供用于理解所要求保护的主题的属性和特征的概述或框架。包括附图以提供对各种实施方案的进一步理解，并将附图并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图说明了本文描述的各种实施方案，并且与说明书一起用于解释所要求保护的主题的原理和操作。

附图简要描述

图1是根据本公开内容实施方案的两相微球。

图2是根据本公开内容实施方案的三相微球。

图3是用于制备根据本公开内容实施方案的两相微球的微流体方法的示意图。

图4是用于制备根据本公开内容实施方案的三相微球的微流体方法的示意图。

详述

现在将详细参考多相微球并且特别是用于放射性栓塞的多相微球的实施方案。作为多相微球的示例性实施方案，将参考图1描述两相微球，并将参考图2描述三相微球。应理解作为另外的实施方案，可通过与用于制备该两相微球和该三相微球的那些类似的技术来制备具有多于三个相的微球。随后将描述通过微流体方法制备多相微球的方法。

参照图1，两相微球1包括主要相10和被主要相10围绕的第一次要相20。主要相10包括第一树脂。第一次要相20包括第二树脂和放射性同位素或包括至少一种放射性元素的化合物中至少一种。在两相微球1的一些实施方案中，主要相10、第一次要相20或两者还可包括一种或多种额外的化合物例如治疗剂，治疗剂、荧光染料、螯合剂或这些任何的组合的复合物。

参照图2，三相微球2包括主要相10、被主要相10围绕的第一次要相20、和被主要相10围绕的并与第一次要相20分离的第二次要相30。主要相10包括第一树脂。第一次要相20包括第二树脂、和放射性同位素或包括至少一种放射性元素的化合物中至少一种。第二次要相30可选自第三树脂或气体。在第二次要相30是气体的实施方案中，气体可为空气、氮、或与第一树脂和第二树脂通常不反应的任何气体。第二次要相30可以定制的量或体积分数存在于三相微球内，使三相微球2在所选的流体例如水、生理盐水、血液或适于在放射性栓塞手术过程中施用栓塞微珠的任何其它载体流体中有平衡浮力。在三相微球2的一些实施方案中，主要相10、第一次要相20、第二次要相30或其任何组合还可包括一种或多种额外的化合物例如治疗剂，治疗剂、荧光染料、螯合剂或这些任何的组合的复合物。

在两相微球1和三相微球2两者中，主要相10形成微球的主体体积，其赋予微球上在放射性栓塞手术过程中微球在毛细管内栓塞的能力。两相微球的次要相20(或三相微球的第一次要相20)具有如下的功能：以降低放射性材料从微球中浸出的发生率和可能性的方式，含有或包封微球的放射性同位素或化合物的功能。特别地，放射性同位素或化合物仍夹带在次要相20内，而主要相10进行栓塞功能。与此相反，在放射性化合物分散在单一聚合物或树脂的基体中的单相微球中，一定量的放射性化合物存在于微球的外表面，并因此可从微球漏出或浸出。这种浸出性质例如可导致例如肿瘤部位处的辐射剂量的不可预测和不可靠。三相微球2的第二次要相30可为气体或第三树脂。当三相微球的第二次要相30是气体例如空气时，例如这个相的包含，特别是对于特定体积分数，可调节微珠整体的总密度。因为微珠的密度与其在流体溶液例如水、载体、或血液中的浮力有关，所以包括气体相可来优化微珠的流动特性，例如通过防止其沉降至流体溶液的底部。当三相微球的第二次要相30是第三树脂时，可选择第三树脂，例如以具有与例如可进一步被包括在微珠中的额外化合物(例如治疗剂)的特定相容性。

在两相微球1和三相微球2两者中，第一树脂和第二树脂可为相同的或不同的。如本文使用的，术语“树脂”是指可以未固化形式存在的任何化合物，其能够以未固化形式流动引入通过微流体体系，如随后将更详细地描述，然后通过另外的方法例如加热、UV辐照或其它聚合反应固化，以形成固体、固化的材料。在一些实施方案中，第一树脂、第二树脂或两者可不溶于水和/或生理体液例如血液，可溶于水和/或生理体液例如血液，可为生物可吸收的，或可为生物可降解的。在一些实施方案中，第一树脂、第二树脂或两者可为水溶胀聚合物材料。在一些实施方案中，第一树脂、第二树脂或两者可对γ辐射稳定。在一些实施方案中，第一树脂、第二树脂或两者可为不透水的。现在将描述适合作为第一树脂或第二树脂的示例性化合物。

生物可降解和生物可吸收的材料是在体内安全降解和/或吸收的材料。生物可降解和生物可吸收的材料的实例可包括但不限于聚乙醇酸(PGA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚羟基丁酸酯-共聚-β羟基戊酸酯(PHBV)、聚己内酯(PCL)、尼龙-2-尼龙-6、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、PLGA-聚乙二醇(PEG)-PLGA(PLGA-PEG-PLGA)、羧甲基纤维素-壳聚糖(CMC-CCN)、壳聚糖、丙烯酸羟乙酯(HEA)、铁基合金、镁基合金、及其组合。

第一树脂、第二树脂或两者的其它实例包括聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、磺化聚苯乙烯-共聚-二乙烯基苯(PSS-DVB)、聚乳酸-共聚-乙醇酸(PLGA)、PLGA-聚乙二醇(PEG)-PLGA(PLGA-PEG-PLGA)、羧甲基纤维素-壳聚糖(CMC-CCN)、壳聚糖、丙烯酸羟乙酯(HEA)、聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)、聚丙烯酰胺和弹性蛋白样蛋白质、CMC(氧化羧甲基纤维素)/藻酸盐/壳聚糖、甲基丙烯酸化的透明质酸、交联的藻酸盐基聚合物(例如藻酸盐和聚(N-异丙基丙烯酰胺、藻酸盐-PVA、CMC-藻酸盐、藻酸盐-PCL)、官能化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、壳聚糖-藻酸盐、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)-聚(乙二醇)-聚己酸内酯-藻酸盐的共聚物、聚(N-乙烯基己内酰胺-共聚-甲基丙烯酸缩水甘油酯)、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺-共聚-甲基丙烯酸缩水甘油酯)、丙烯酸酯基聚合物、明胶-PVA、聚丙烯酰胺凝胶、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基磺酸酯、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、取代的纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚酰胺、聚脲、聚氨基甲酸酯、聚酯、聚醚、聚苯乙烯、多聚糖、聚乳酸、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚己内酯、聚乙醇酸、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)酸及其组合。

在各种实施方案中，第一树脂、第二树脂或两者可包括水溶胀聚合物材料，其包括天然水凝胶聚合物例如壳聚糖或多聚糖，或合成水凝胶聚合物例如聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、多聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乙烯醇)。在一些实施方案中，水溶胀聚合物材料可为生物可降解的。水溶胀聚合物材料的具体实例包括但不限于聚(4-羟基丁酸酯)、甲基丙烯酸化的透明质酸(透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺构成的二糖的聚合物)、壳聚糖-藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)共聚物、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-藻酸盐、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-肽、聚(N-异丙基丙烯酰胺)-α-丙烯酰氧基-β,β-二甲基-γ-丁内酯-亲水性Jeffamine、或聚(N-异丙基-丙烯酰胺)-聚(乙二醇)二丙烯酸酯-季戊四醇四(3-巯基-丙酸酯)。树脂可包括水溶胀聚合物材料，其包括任何前述材料的衍生物或可包括任何前述材料或它们的衍生物的组合。

适合作为第一树脂、第二树脂或两者的生物相容树脂的实例包括但不限于环氧树脂、聚醚醚酮树脂、高密度聚乙烯或其组合。

适合作为第一树脂、第二树脂或两者的材料的进一步实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基磺酸酯、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、取代的纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚酰胺、聚脲、聚氨基甲酸酯、聚酯、聚醚、聚苯乙烯、多聚糖、聚乳酸、聚乙烯、聚烯烃、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚己内酯、聚乙醇酸、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(例如聚(d-乳酸-共聚-乙醇酸))、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、尼龙、硅酮、线性或交联的聚硅酮、及其共聚物或混合物。在一些实施方案中，树脂中的一种或两种可为高度不溶于水的高分子量聚合物。这样的聚合物的实例是已被乙酰化的高分子量聚乙烯醇(PVA)。

适合作为第一树脂、第二树脂或两者的材料的仍进一步实例包括聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-ε-己内酯)和聚(D,L-丙交酯-共聚-乙二醇)、聚(L-丙交酯-共聚-乙二醇)、聚(D,L-丙交酯-嵌段-乙交酯)、聚(L-丙交酯-嵌段-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-嵌段-乙二醇)、聚(L-丙交酯-嵌段-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-嵌段-乙交酯-嵌段-己内酯)、聚(L-丙交酯-嵌段-乙交酯-嵌段-乙二醇和聚(酯酰胺)。

适合作为第一树脂、第二树脂或两者的材料的仍进一步实例包括但不限于聚己内酯、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-PEG)嵌段共聚物、聚(D,L-丙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚乙交酯、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚二氧杂环己酮(PDS)、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、PHA-PEG及其组合。PHA可包括聚(α-羟基酸)，聚(β-羟基酸)例如聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)，聚(3-羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯)(PHBV)，聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)，聚(3-羟基己酸酯)(PHH)或聚(4-羟基酸)例如聚(4-羟基丁酸酯)，聚(4-羟基戊酸酯)，聚(4-羟基己酸酯)，聚(羟基戊酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚(酪氨酸芳基化物)，聚(酯酰胺)，聚羟基链烷酸酯(PHA)，聚(3-羟基链烷酸酯)例如聚(3-羟基丙酸酯)，聚(3-羟基丁酸酯)，聚(3-羟基戊酸酯)，聚(3-羟基己酸酯)，聚(3-羟基庚酸酯)和聚(3-羟基辛酸酯)，聚(4-羟基链烷酸酯)例如聚(4-羟基丁酸酯)，聚(4-羟基戊酸酯)，聚(4-羟基己酸酯)，聚(4-羟基庚酸酯)，聚(4-羟基辛酸酯)和包括本文描述的任何3-羟基链烷酸酯或4-羟基链烷酸酯单体的共聚物或其共混物，聚乙交酯、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚己内酯、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(二氧杂环己酮)、聚(原酸酯)、聚(酸酐)、聚(酪氨酸碳酸酯)及其衍生物、聚(酪氨酸酯)及其衍生物、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)，聚磷腈、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、丙烯酸聚合物和共聚物，卤乙烯聚合物和共聚物例如聚氯乙烯，聚乙烯醚例如聚乙烯基甲醚，聚偏二卤乙烯例如聚偏二氯乙烯，聚丙烯腈，聚乙烯基酮，聚乙烯基芳族化合物例如聚苯乙烯，聚乙烯酯例如聚乙酸乙烯酯，乙烯基单体彼此和烯烃的共聚物例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂，和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚酰胺例如尼龙66和聚己内酰胺，醇酸树脂，聚碳酸酯，聚甲醛，聚酰亚胺，聚醚，聚(癸二酸甘油酯)，聚(丙烯富马酸酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸仲丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸叔丁酯)，聚(甲基丙烯酸正丙酯)，聚(甲基丙烯酸异丙酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，环氧树脂，聚氨基甲酸酯，人造丝，人造丝-三乙酸酯，乙酸纤维素，丁酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，玻璃纸，硝酸纤维素，丙酸纤维素，纤维素醚，羧甲基纤维素，聚醚例如聚乙二醇(PEG)，共聚(醚-酯)(例如聚(环氧乙烷-共聚-乳酸)(PEO/PLA))，聚环氧烷烃例如聚(环氧乙烷)，聚(环氧丙烷)，聚(醚酯)，聚草酸亚烷基酯，含磷酰胆碱的聚合物，胆碱，聚(阿司匹林)，含羟基的单体例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)，甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)，羟丙基甲基丙烯酰胺，PEG丙烯酸酯(PEGA)，PEG甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，含2-甲基丙烯酰氧基乙氧基-磷酰胆碱(MPC)和正乙烯基吡咯烷酮(VP)的甲基丙烯酸酯聚合物，含羧酸的单体例如甲基丙烯酸(MA)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸烷氧酯、丙烯酸烷氧酯和甲基丙烯酸3-三甲基甲硅烷基丙酯(TMSPMA)，聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)-PEG(SIS-PEG)，聚苯乙烯-PEG，聚异丁烯-PEG，聚己内酯-PEG(PCL-PEG)，PLA-PEG，聚(甲基丙烯酸甲酯)-PEG(PMMA-PEG)，聚二甲基硅氧烷-共聚-PEG(PDMS-PEG)，聚(偏二氟乙烯)-PEG(PVDF-PEG)，PLURONIC

根据实施方案的两相微球或三相微球可具有直径为适合放射治疗或放射性栓塞医学治疗的尺寸。在一些实施方案中，微珠意图卡在毛细管中，而不必完全栓塞，从而在目标部位处输送治疗辐射，单个微球可具有直径为例如约10微米(μm)至约80μm、或约20μm至约60μm、或约30μm至约50μm。在一些实施方案中，微珠意图是完全栓塞的(“空白珠(blandbeads)”)并且包括治疗剂，单个微球可具有直径为约30微米(μm)至约1500μm。在其它实施方案中，微球可具有直径为约30μm至约1500μm、约30μm至约1000μm、约30μm至约500μm、约30μm至约100μm、约100μm至约1500μm、约100μm至约1000μm、约100μm至约500μm、约500μm至约1500μm、约500μm至约1000μm或约1000μm至约1500μm。

根据实施方案的两相微球或三相微球可包括约30重量％-约70重量％、或约35重量％-约65重量％、或约40％-约60重量％、或约45重量％至约55重量％或约50％至约70重量％树脂，基于单个微球的总重量。在另外的实施方案中，单个微球可包括约30重量％-约70重量％、或约35重量％-约65重量％、或约40％-约60重量％、或约45重量％至约55重量％或约50％至约70重量％树脂，基于单个微球的总重量，其中树脂是水溶胀聚合物材料。

根据实施方案的两相微球或三相微球可加载有治疗剂或治疗剂和载体的复合物。单个载药微球可包括一种治疗剂或多种治疗剂。

在实施方案中，治疗剂可为亲水的治疗剂，溶于水的治疗剂、或在水溶液中具有至少一些溶解性的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗疾病例如癌症具有至少一些功效的化学治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可为对于治疗癌症例如肝细胞癌、肝癌、前列腺癌或乳腺癌具有至少一些功效的化学治疗剂。治疗剂可具有一个或多个具有正或负电荷或亲和力的化学结构或原子中心。具体治疗剂的实例可包括但不限于多柔比星、索拉非尼、凡德他尼、纳武单抗、易普利姆玛、瑞格非尼、伊立替康、表柔比星、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、顺氯氨铂、氟尿苷、丝裂霉素C、上述任何的衍生物、上述任何的前体药物、上述任何的可用于治疗的盐或晶体形式、或上述任何的组合。合适的治疗剂的另外实例包括但不限于吡柔比星、米托蒽醌、托泊替康、紫杉醇、卡铂、培美曲塞、盘尼他汀(penistatin)、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛。

在一些实施方案中，治疗剂可通常围绕微珠材料的微球但在治疗剂和微珠材料之间缺少共价化学键。尽管缺少共价化学键，但是治疗剂和微珠材料可具有非共价分子间相互作用例如离子相互作用或范德瓦耳斯相互作用。在一些实施方案中，载药微珠的治疗剂可通常围绕微珠材料并缺少共价化学键合至聚合物主链的水溶胀聚合物材料，但是治疗剂可与水溶胀聚合物材料的官能团化学键合。在一些实施方案中，治疗剂根本未与水溶胀聚合物材料化学键合。

微球可包括具有期望治疗效果或活性的治疗剂量，基于微球的预期用途。可通过在载药过程中涉及的特定技术例如加载时间、加载温度或治疗剂在例如加载液中的浓度来调节治疗剂在单个载药微球中的量。可通过合成微球自身所涉及的合成技术例如通过调节水溶胀聚合物材料的聚合物分子量、水凝胶交联程度、聚合物密度或聚合物孔隙率来调节治疗剂在单个载药微球中的量。例如，当多柔比星是治疗剂时，可相对于水溶胀聚合物材料的聚合物主链中负电荷的量调节在载药微球中的载药量。

在实例实施方案中，微球可包括约1重量％-约25重量％、或约1重量％-约20重量％、或约1重量％-约15重量％、或约2重量％-约25重量％、或约5重量％-约25重量％、或约10重量％-约25重量％治疗剂，基于单个微球的总重量。

在一些实施方案中，载药微珠可包括载体和治疗剂的复合物。在复合物中，治疗剂可与载体化学键合或可与载体通过非共价方式例如包封或范德瓦耳斯相互作用结合在一起。在实施方案中，复合物可嵌入在微珠材料内。在另外的实施方案中，复合物可嵌入在水溶胀聚合物材料内。当复合物嵌入在微珠材料内时，载体可与微珠材料化学键合同时治疗剂未与微珠材料化学键合。不意图受理论的限制，据信当治疗剂与载体键合或结合在一起但未与微珠材料化学键合时，载药微球可较不容易因载药过程中用药物分子替代水分子而收缩。因此，可通过在加载治疗剂之前选择适当的微珠尺寸从而更容易控制载药微球的最终尺寸分布。

在微珠包括载体和治疗剂的复合物的实施方案中，载体可为任何药学可接受的化合物，其可与治疗剂络合或包封治疗剂。在一些实施方案中，载体可具有带电化学基团或具有偶极矩的化学基团，其与具有相反电荷或相反偶极矩的治疗剂的相应化学基团相互作用。如果载体是聚合物材料，则载体可为与第一树脂或第二树脂不同的材料。适合的载体的非限制性实例包括多聚糖、脂质体、聚合物胶束、Pluronics、聚己内酯-b-甲氧基-PEG、聚(天冬氨酸)-b-PEG、聚(苄基-L-谷氨酸酯)-b-PEG、聚(D,L-丙交酯)-b-甲氧基-PEG、聚(β-苄基-L-天冬氨酸酯)-b-PEG)。多聚糖的非限制性实例包括葡聚糖和葡聚糖硫酸盐例如葡聚糖硫酸钠。在一种实例实施方案中，载体可包括具有重均分子量为约40kDa(千道尔顿)-约500kDa、或约50kDa-约300kDa、或约100kDa-约300kDa或约100kDa至约200kDa的葡聚糖硫酸钠。

在实例实施方案中，微球可包括约1重量％-约40重量％、或约1重量％-约30重量％、或约1重量％-约25重量％、或约1重量％-约20重量％、或约5重量％-约40重量％、或约10重量％-约40重量％、或约20重量％-约40重量％载体，基于各个微珠的总重量。

根据实施方案的两相微球或三相微球包括放射性同位素或包括至少一种放射性元素的化合物。放射性同位素或化合物可为对于治疗疾病例如癌症具有至少一些功效的放射性治疗剂。在一些实施方案中，放射性同位素或化合物可对于治疗癌症例如肝细胞癌、转移到肝脏的癌症、前列腺癌或乳腺癌具有至少一些功效。放射性同位素或化合物可包括放射性同位素例如β-γ发射体或者发射足够γ辐射从而能够成像的γ发射体。具体的放射性同位素的实例包括但不限于铋-213、硼-10、铯-131、铯-137、钴-60、镝-165、铒-169、钬-166、碘-125、碘-131、铱-192、铁-59、铅-212、镥-177、钼-99、钯-103、磷-32、钾-42、镭-223、铼-186、铼-188、钐-153、硒-75、钠-24、锶-89、锝-99m、钍-227、氙-133、镱-169、镱-177和钇-90。一些其它实例包括锕-225、砹-211、铋-213、碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、钴-57、铜-64、铜-67、氟-18、镓-67、镓-68、锗-68、铟-111、碘-123、碘-124、氪-81m、铷-82、锶-82和铊-201。根据本文实施方案的微球可包括化合物，所述化合物包括任何前述放射性同位素。在一些具体实施方案中，微球可包括钇-90或包括钇-90原子的化合物例如磷酸钇(

在实例实施方案中，微球包括水。在实例实施方案中，微球可具有低的水含量例如小于1重量％、或小于0.5重量％、或小于0.1重量％、或小于0.05重量％(500ppm)、或小于0.02％重量％(200ppm)、或小于0.01重量％(100ppm)、或小于0.005重量％(50ppm)、或小于0.002重量％(20ppm)、或小于0.001重量％(10ppm)水，基于单个微球的总重量。不意图受理论的限制，据信微珠的低水含量提高微珠的保存期和长期稳定性。此外，据信基于微珠的总重量水含量明显大于1重量％(例如2％、3％、5％或10％)可导致在几天或甚至几小时内治疗剂的分解或水解，水溶胀聚合物的不稳定或分裂，或这些的组合，使得微珠不可用于栓塞手术，即使将微珠再水化。据信具有水含量明显大于1重量％的保存期和长期稳定性不足够长从而确保在从微珠的制造到在栓塞手术中使用的时间段内治疗剂的生存力。据信水溶胀聚合物材料的选择可与通过冻干或其它干燥技术或干燥技术的组合从微球去除足以防止治疗剂分解的量的水的能力相关。

可通过干燥技术获得如之前描述的微珠的低水含量。在这方面，微球可为含有所包封治疗剂或所包封治疗剂和载体的复合物的微球的干燥或接近脱水的组合物。微球可具有粉末状一致性。因此，微球可适合于通过将微球再水化而注射至被治疗的对象中使得微球可适合于栓塞。无论如何，可以这样的形式提供微球使得医生仅需将水溶液例如水或生理缓冲盐水溶液加入微球中从而制备用于在栓塞手术中使用的微球。

针对两相微球和三相微球的实施方案描述了多相微球。现在将参照图3和4描述通过微流体技术制备微球的方法。

将参照图3描述制备图1的两相微球1的实例方法。可在两托盘微流体设备100中通过使第一流体通过第一纵向导管110流向第一纵向导管110的第一出口开口112来制备两相微球1，该第一出口开口112与第一接触区115流体连通。同时，第二流体流过与第一纵向导管110在第一接触区115处交叉的第一横向导管。在实例实施方案中，第二流体可通过第一横向导管120a、120b从相对方向流向第一接触区115。第一横向导管120a、120b与第一出口开口112流体连通并与第一横向导管120a、120b的第二出口开口125流体连通。第二出口开口125与第二纵向导管130流体连通。第一流体流，以产生朝向第二纵向导管130的第三出口开口132流入第二纵向导管130的双相流的方式，进入第二流体流。第三出口开口132与第二接触区135流体连通。双相流由被第二流体的连续相围绕的第一流体的液滴40组成。

制备两相微球1的实例方法还包括使第三流体流过第二横向导管140a、140b。第二横向导管140a、140b与第二纵向导管130在第二接触区135处交叉，并与第三出口开口132流体连通并与第二横向导管140a、140b的第四出口开口145流体连通。第四出口开口145与第三纵向导管150流体连通。双相流动流，以产生朝向第三纵向导管150的第五出口开口152流入第三纵向导管150的三相流的方式，进入第三流体流。三相流包括被包含第三流体的连续相围绕的两相液滴50。两相液滴50具有包含第一流体的内部相，该内部相被包含第二流体的外部相围绕。包括两相液滴50的三相流然后通过第五出口开口152离开。还可在加工容器180中加工两相液滴50。加工容器180可包括装置，该装置用于将两相液滴中的材料固化从而形成固化的两相微球1，其可在收集容器190中收集。加工容器180还可包括装置，该装置用于例如通过中子辐射来辐射两相液滴50。

在示例性方法中，第一流体可包括未固化的第一树脂和放射性同位素或化合物中至少一种，所述化合物在对该化合物中子辐射时可变为放射性的。如根据本文实施方案之前描述的，未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成第一树脂的化合物。未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成生物可吸收、生物可降解或两者的第一树脂的化合物。未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成水溶胀的第一树脂的化合物。放射性同位素可为如本文之前描述的同位素。可在中子辐射时变为放射性的化合物的实例包括氯化钇-89(

在示例性方法中，第二流体包括未固化的第二树脂。如根据本文实施方案之前描述的，未固化的第二树脂可为在固化时聚合或反应从而形成第二树脂的化合物。在一些实施方案中，第二树脂与第一树脂相同或是仅在物理特性例如分子量方面不同的相同聚合物类型。在其它实施方案中，第二树脂与第一树脂化学相容但是不同的化合物。

第三流体是与第二流体互不相溶的载体流体。实例载体流体包括碳氟化合物油。

将参照图4描述制备图2的三相微球2的实例方法。可在三托盘微流体设备200中通过使第一流体通过第一纵向导管110流向第一纵向导管110的第一出口开口112来制备三相微球2，该第一出口开口112与第一接触区115流体连通。同时，第二流体流过与第一纵向导管110在第一接触区115处交叉的第一横向导管。在实例实施方案中，第二流体可通过第一横向导管120a、120b从相对方向流向第一接触区115。第一横向导管120a、120b与第一出口开口112流体连通并与第一横向导管120a、120b的第二出口开口125流体连通。第二出口开口125与第二纵向导管130流体连通。第一流体流，以产生朝向第二纵向导管130的第三出口开口132流入第二纵向导管130的双相流的方式，进入第二流体流。第三出口开口132与第二接触区135流体连通。双相流由被第二流体的连续相围绕的第一流体的液滴40组成。

制备三相微球2的实例方法还包括使第三流体流过第二横向导管140a、140b。第二横向导管140a、140b与第二纵向导管130在第二接触区135处交叉并与第三出口开口132并与第二横向导管140a、140b的第四出口开口145流体连通。第四出口开口145与第三纵向导管150流体连通。双相流动流，以产生朝向第三纵向导管150的第五出口开口152流入第三纵向导管150的三相流的方式，进入第三流体流。三相流包括被包含第三流体的连续相围绕的两相液滴50。两相液滴50具有被包含第二流体的外部相围绕的包含第一流体的内部相。包括两相液滴50的三相流然后通过第五出口开口152离开。

制备三相微球2的实例方法还包括使第四流体流过第三横向导管160a、160b。第三横向导管160a、160b与第三纵向导管150在第三接触区155处交叉并与第五出口开口150流体连通并与第三横向导管160a、160b的第六出口开口165流体连通。第六出口开口165与第四纵向导管170流体连通。双相流动流，以产生朝向第四纵向导管170的第七出口开口175流入第四纵向导管170的四相流的方式，进入第四流体流。四相流包括被包含第四流体的连续相围绕的三相液滴60。三相液滴包含以下：包含第一流体的第一内部相，包含第二流体的第二内部相和包含第三流体的外部相。在三相液滴60中，第一内部相和第二内部相彼此分离并被外部相围绕。于是，三相液滴从第七出口开口175流向加工容器180。加工容器180可包括装置，该装置用于将三相液滴中的材料固化从而形成可在收集容器190中收集的固化的三相微球2。加工容器180还可包括装置，该装置用于例如通过中子辐射来辐射三相液滴60。

在示例性方法中，第一流体包含气体或未固化的第一树脂。如根据本文实施方案之前描述的，未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成第一树脂的化合物。气体可为与第一树脂或第二树脂不反应的任何气体，例如空气或氮。未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成生物可吸收、生物可降解或两者的第一树脂的化合物。未固化的第一树脂可为在固化时聚合或反应从而形成水溶胀的第一树脂的化合物。第二流体包含未固化的第二树脂。如根据本文实施方案之前描述的，未固化的第二树脂可为在固化时聚合或反应从而形成第二树脂的化合物。未固化的第二树脂可为在固化时聚合或反应从而形成生物可吸收、生物可降解或两者的第二树脂的化合物。未固化的第二树脂可为在固化时聚合或反应从而形成水溶胀的第二树脂的化合物。在一些实施方案中，第二树脂与第一树脂相同或是仅在物理特性例如分子量方面不同的相同聚合物类型。在其它实施方案中，第二树脂与第一树脂化学相容但是不同的化合物。

第一流体、第二流体中至少一个或两个包含放射性同位素或化合物，所述化合物在对该化合物中子辐射时可变为放射性的。放射性同位素可为如本文之前描述的同位素。可在中子辐射时变为放射性的化合物的实例包括氯化钇-89(

第三流体包含未固化的第三树脂，其可与未固化的第一树脂、未固化的第二树脂或两者相同或不同。第四流体是与第三流体互不相溶的载体流体例如碳氟化合物油。

在用于制备两相微球1或三相微球2的示例性方法中，第一流体、第二流体、第三流体或第四流体中一种或多种还可包括治疗剂，治疗剂、荧光染料、螯合剂、表面活性剂、固化剂、聚合抑制剂或这些任何的组合的复合物。之前已描述了治疗剂。荧光染料可包括荧光化合物例如荧光素。染料化合物任选地可用帮助染料掺入树脂中的基团例如丙烯酸基团衍生化。螯合剂通常可确保放射性同位素保留在多相微球的第一次要相内，或者可防止放射性同位素浸入多相微球的主要相。表面活性剂例如聚山梨醇酯例如在微流体方法过程中稳定液滴。固化剂例如过硫酸铵例如能够在某些未固化的树脂材料暴露于热时使其固化。其它固化剂可实现UV固化或辐射固化。聚合抑制剂可避免在微流体方法期间未固化树脂的过早聚合，因为一些树脂具有由于暴露于放射性同位素的放射性而固化的倾向。

在用于制备两相微球1或三相微球2的示例性方法中，可通过调节工艺参数例如第一流体和/或第二流体和/或第三流体和/或第四流体的流速或压力来控制微颗粒的尺寸，第一树脂或气体、第二树脂、第三树脂和放射性同位素或化合物的相对量。

除非另外限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述中使用的术语表述仅用于描述特定实施方案并不意图为限制性的。如说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”意图也包括复数形式，除非上下文以其它方式清楚表明。

注意到本文可使用术语“基本上”和“约”来表示固有的不确定性程度，其可归属于任何定量比较、值、测量结果或其它表示。本文还使用这些术语来表示在没有导致所讨论的主题的基本功能改变的情况下定量表示可从规定的参考值变化的程度。

虽然本文已经说明和描述了特定实施方案，但是应理解在不脱离所要求保护的主题的精神和范围的情况下可进行各种其它改变和修改。此外，虽然本文已经描述了所要求保护的主题的各个方面，但是这些方面不需要组合使用。因此，所附权利要求书旨在覆盖在所要求保护的主题的范围内的所有这样的改变和修改。