半乳糖凝集素的半乳糖苷抑制剂前药

技术领域

本发明涉及新型前药化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于制造治疗哺乳动物炎症；纤维症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症；自身免疫性疾病；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成；眼部疾病；动脉粥样硬化症；代谢性疾病；哮喘及其他间质性肺病；和肝病的药物的用途。本发明还涉及包含所述新型前药化合物的药物组合物。

背景技术

半乳糖凝集素是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler et al,2004)。这是一种具有如下两个定义特征的约130个氨基酸(约15kDa)紧密折叠的β-夹心结构：1)β–半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序具有足够相似性，其中大部分(大约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。但是，与β-半乳糖结合位点相邻的位点是天然糖类紧密结合所必需的，且这些位点的不同偏好使半乳糖凝集素对天然糖类具有不同的精细特异性。

最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组测序显示，在一个哺乳动物基因组中有约15个半乳糖凝集素和半乳糖-样蛋白，各物种间略有不同(Leffler et al.,2004)。

半乳糖凝集素亚基在单肽链中可以含有一个或两个CRD。第一类(单-CRD半乳糖凝集素)在脊椎动物中可以以单体或二聚体(两种类型)出现。迄今为止研究最充分的半乳糖凝集素是二聚半乳糖凝集素-1，和在溶液中为单体，但遇到配体时可以聚集并形成多聚体的半乳糖凝集素-3(Leffler et al.,2012)。这些首先发现的半乳糖凝集素，在许多组织中的含量都非常丰富。

现在，PubMed上共有超过5700篇关于半乳糖凝集素的文献，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素-1(>1400)和半乳糖凝集素-3(>2800)的。强有力的证据表明，半乳糖凝集素在炎症、癌症和发育等方面发挥作用(Blidner et al,2015,Ebrahim et al,2014)。

半乳糖凝集素在游离核糖体上作为没有信号肽的胞质蛋白合成。它们的N-末端被乙酰化(细胞质蛋白的一种典型修饰)，并且它们在胞质溶胶中驻留很长一段时间(非典型的分泌蛋白)。从此处，它们可以靶向细胞核、特异性胞质位点(cytososlic site)，或者通过目前未知的非经典(非-ER-高尔基体(non-ER-Golgi))途径分泌(诱导型或组成型)，但是可能类似于例如IL-1的外运(export)(Leffler et al.,2015)。他们还可以在所有这些区室中发挥功能；对于半乳糖凝集素-3，在重要杂志中刊登的确凿证据支持其在以下方面的作用：细胞核中RNA剪接、胞质溶胶中抑制细胞凋亡、在破裂的囊泡周围聚集、与纤毛微管组织中心结合以及对细胞信号传导和粘附的多种胞外作用(Elola et al.2015,Funasaka etal,2014,Aits et al,2015,Clare et al.,2014)。其他半乳糖凝集素也可能通过促进细胞凋亡、调节某些细胞的细胞周期和分化而在胞质溶胶中发挥作用。大部分半乳糖凝集素也在细胞外通过使糖蛋白(例如层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)交联，可能形成超分子有序排列(Elola et al.,2015)而起作用，并且由此可能调节细胞粘附和诱导细胞内信号。与此相关，最近几年报道了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(格子)，进而影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈现(Elola et al.,2015)。这一点已经在细胞培养、无效突变小鼠和用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的动物中得到了证明(Johannes,L.；Jacob,R.；Leffler,H.Galectins at a Glance.J.Cell.Sci.2018,131(9),jcs208884.)。

半乳糖凝集素-3抑制剂的潜在治疗用途

半乳糖凝集素-3与多种现象有关，因此，这些抑制剂可能具有多种用途(Blanchard et al.,2014)。很容易将这视为缺乏特异性或缺乏科学焦点。因此，根据阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)进行类推是有用的。COX产生各种前列腺素的前体，并因此参与多种生物机制。它们的抑制剂，阿司匹林和其他NSAID(非甾体抗炎药)，也具有广泛的和多样化的效果。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干不同的具体应用。

所以，如果半乳糖凝集素如同COX一样是一些基本的生物调控机制的一部分(目前未知)，它们很可能被“自然使用”用于不同情况的不同用途。如同NSAID一样，半乳糖凝集素抑制剂预期不会清除整个系统，但预期会使平衡倾斜一点。

在无效突变小鼠中，半乳糖凝集素-3的促炎作用表现为在炎症部位细胞中诱导对免疫细胞的各种影响(例如，在中性粒细胞中的氧化爆发(oxidative burst)和单核细胞中的趋化性(chemotaxis)，以及主要在中性粒细胞和巨噬细胞中降低炎症反应(Blidner etal,2015,Arthur et al.,2015)。重要的是，最近的研究已经确定，半乳糖凝集素-3是巨噬细胞M2分化和肌成纤维细胞活化的关键限速因素，影响纤维化的发展(Mackinnon et al.,2008；Mackinnon et al,2012,Li et al,2014)。

炎症是机体对侵入的生物体和组织损伤的保护性反应。然而，如果不平衡，炎症经常也是破坏性的，并且是许多疾病病理的一部分。正因为如此，人们对炎症的药理学调节存在极大的医学兴趣。半乳糖凝集素-3抑制剂预期将为可用于此目的的医药库提供重要补充。

半乳糖凝集素-3在纤维化中可能发挥作用的想法来自于对巨噬细胞分化的细胞研究和体外研究(Mackinnon et al.,2008)以及来自于对巨噬细胞分化和肌成纤维细胞活化的体内研究(Mackinnon et al.,2012)。简单地说，假设如下：半乳糖凝集素-3已显示出延长了细胞表面停留并由此增加了某些受体(Elola et al.,2015)，例如TGF-β受体的响应性(MacKinnon,2012)，其转而调节备选巨噬细胞向M2巨噬细胞的分化以及肌成纤维细胞的活化。

因此，由于半乳糖凝集素-3是TGF-β信号转导和备选巨噬细胞分化及肌成纤维细胞活化的内源性增强子的良好候选物，因此，半乳糖凝集素-3抑制剂在治疗纤维化和不良组织重塑中可能非常有用。

大量的免疫组织化学研究表明，某些半乳糖凝集素在癌症中的表达发生了变化(Thijssen et al,2015；Ebrahim et al.,2014)，并且，例如半乳糖凝集素-3现在已是公认的甲状腺癌组织化学标志物。半乳糖凝集素-3在癌症中作用的直接证据主要来自小鼠模型。在配对的肿瘤细胞系(半乳糖凝集素-3的表达降低或增加)中，诱导半乳糖凝集素-3引起更多的肿瘤和转移，而抑制半乳糖凝集素-3引起较少的肿瘤和转移。人们已经提出，半乳糖凝集素-3由于抗细胞凋亡而促进肿瘤生长，促进血管生成，或者通过影响细胞粘附而促进转移。此外，最近的证据表明，半乳糖凝集素-3在肿瘤微环境中起着关键作用(Ruvolo,2015)。人们认为，半乳糖凝集素-3还调节肿瘤细胞和免疫细胞，如T-淋巴细胞(T-细胞)之间的相互作用，并且已经表明，抑制半乳糖凝集素-3恢复了T-细胞活性(Demotte etal.2010,Kouo et al.2015,Menero et al.2015)。由上可知，显然，半乳糖凝集素-3的抑制剂可能具有宝贵的抗癌效果。实际上，根据报道，声称但未证明抑制半乳糖凝集素-3的糖类具有抗癌症效果。在我们自己的研究中，含有CRD的半乳糖凝集素-3片段通过充当显性负性抑制剂而在小鼠模型中抑制了乳腺癌(John et al.,2003)。最近已经证明，在细胞试验和体外试验中使用小分子抑制半乳糖凝集素-3的确极大地增强了肿瘤细胞对辐射和标准促凋亡药物的敏感性(Blanchard et al.,2015)。

另外，其他半乳糖凝集素也经常在低分化癌细胞中过度表达，或在特定类型的癌细胞中诱导表达(Thijssen et al.,2015；Ebrahim et al.,2014)。半乳糖凝集素-1在活化T-细胞中诱导细胞凋亡，并且在体内对自身免疫性疾病具有显著的免疫抑制作用(Blidneret al,2015)。因此，这些半乳糖凝集素在癌症中的过表达可以协助肿瘤本身防御由宿主产生的T-细胞响应。

已经建立了半乳糖凝集素-1、-3、-7和-9的无效突变小鼠，它们是健康的，在动物饲养条件下繁殖明显正常。然而，进一步的研究揭示了不同类型挑战下的微妙表型，主要是免疫细胞的功能(Blidner et al.,2015)，也包括其他类型的细胞(Viguier et al.,2014)。表达部位、特异性和其他性质的差异使得不同的半乳糖凝集素在功能上不太可能彼此替换。正如在动物饲养条件下可以观察到的，无效突变小鼠中观察到的情况表明半乳糖凝集素对于基本的生命支持功能不是必需的。相反，它们可能是正常功能的优化剂(optimizer)和/或在动物饲养条件下未出现的应激条件下是必需的。半乳糖凝集素抑制剂在无效突变小鼠中不存在强烈的影响，可能使其作为药物更有利。如果按照上文所述，半乳糖凝集素活性促进了病理状况而对正常状况作用较小，那么抑制它们造成的不良副作用也将较小。

通过VEGF受体-2(VEGFR-2)的血管内皮生长因子(VEGF)信号转导是主要的血管生成通路。已有研究表明半乳糖凝集素-1(Gal-1)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)是VEGF/VEGFR-2信号通路的重要调节因子(Croci et al,2014)。公开的研究还表明，预期半乳糖凝集素抑制剂TDX在抗病理性血管生成方面有效(Chen 2012)。

已知的抑制剂

固相结合试验和抑制试验已经鉴定出许多具有结合半乳糖凝集素能力的糖类和结合糖(Leffler,2001和Leffler et al.,2004进行了综述)。所有半乳糖凝集素与乳糖结合的K

聚乳糖胺型的较大糖类被认为是半乳糖凝集素的优选配体。在溶液中，使用携带聚乳糖胺的糖肽，已经证明半乳糖凝集素-3的情况是这样，但是半乳糖凝集素-1则非如此(Leffler and Barondes,1986)。据报道，修饰的植物果胶多糖与半乳糖凝集素-3结合(Pienta et al.,1995)。

已经识别为半乳糖凝集素-3配体的上述天然糖类并不适合作为药物组合物的活性组分，因为它们在胃中对酸水解和对酶促降解敏感。另外，天然糖类在本质上是亲水性的，在口服后不容易经胃肠道吸收。

使用上述天然小分子糖类抑制半乳糖凝集素的特异性研究表明，所有半乳糖凝集素都与乳糖、LacNAc和相关二糖结合，但是半乳糖凝集素-3与某些更长糖类的结合更好(Leffler and Barondes,1986)。这些更长糖类的特征在于具有在半乳糖C-3位增加的其他糖残基(例如乳糖或LacNAc中)，其与延伸的结合沟结合。各种半乳糖凝集素之间这种沟的形状不同，表明相同的延伸不会与不同半乳糖凝集素相等地结合。

与氨基酸连接、具有抗癌活性的糖类首先在血清中作为天然化合物被识别出来，但后来制备出了合成的类似物(Glinsky et al.,1996)。其中，乳糖或半乳糖与氨基酸偶联的那些合成类似物抑制半乳糖凝集素，但其效力仅与对应的未衍生化糖类大致相同。抑制半乳糖凝集素-3的柑橘果胶的化学修饰形式(Piatt and Raz,1992)在体内显示出抗肿瘤活性(Pienta et al.,1995；Nangia-Makker et al.,2002)。

具有多至四个乳糖单元的簇分子与半乳糖凝集素-3时结合时显示出强烈的多价效应(multivalency effect)，但与半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-5结合时则未显示出这种效应(Vrasidas et al.,2003)。具有7个半乳糖、乳糖或N-乙酰基乳糖胺残基的环糊精类糖簇分子也显示出对半乳糖凝集素-3强烈的多价效应，但对半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-7则较弱(Andréet al.,2004)。乳糖残基多价的星射状树形聚合物(Starburstdendrimers)(Andréet al.,1999)和糖聚合物(Pohl et al.,1999；David et al.,2004)已经被描述为半乳糖凝集素-3抑制剂，与乳糖相比，其效力略有提高。已经被确定为半乳糖凝集素-3配体的前述合成化合物不适合作为药物组合物的活性组分，因为它们本质上是亲水性的，口服后不容易从胃肠道中吸收。

上述天然寡糖、糖簇分子、糖树状聚合物和糖聚合物太大且极性过高以致于不能被吸收，并且在一些情况下大到足以在患者中产生免疫应答。另外，它们对胃内的酸水解和酶促水解敏感。因此，需要更小的合成分子。

已知硫代二半乳糖苷是合成的且水解稳定的极性抑制剂，与N-乙酰基乳糖胺几乎一样有效(Leffler and Barondes,1986)。已经证明，在C-3'携带有芳香酰胺或取代苄基醚的N-乙酰基乳糖胺衍生物是半乳糖凝集素-3的高效抑制剂，其IC50值前所未有地低至4.8μM，与天然N-乙酰基乳糖胺二糖相比，改进了20倍(

然而，由于在半乳糖和N-乙酰基乳糖胺的糖基单元中存在糖苷键，C3-酰胺基-衍生化合物和C3-三唑基-衍生化合物仍然对体内水解降解敏感，并且，虽然它们是半乳糖凝集素-3有效的小分子抑制剂，但是仍需要进一步提高其亲和力和稳定性。因此，已经开发出基于硫代二半乳糖苷的3,3'-二酰胺基或3,3'-二三唑基衍生化抑制剂，(Cumpstey etal.,2005b；Cumpstey et al,2008；Salameh et al,2010；WO/2005/113569和US2007185041；WO/2005/113568,US7,638,623B2,T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)其不存在水解和酶促不稳定的O-糖苷键。这些抑制剂对于多种半乳糖凝集素也表现出优异的亲和力(Kd降至较低nM范围)。然而，虽然对半乳糖凝集素表现出较高亲和力，但是3,3'-衍生硫代二半乳糖苷(3,3'-derivatized thiodigalactoside)在其涉及双重转化(double inversion)反应以得到3-N-衍生半乳糖(3-N-derivatizedgalactose)结构单元的多步骤合成中存在一些缺点。另外，已经证明，环己烷取代硫代二半乳糖苷中的一个半乳糖环模仿半乳糖环，从而提供效率接近双酰胺基-和双三唑基-硫代二半乳糖苷衍生物的半乳糖凝集素-1和-3抑制剂(WO/2010/126435)。用取代环己烷置换D-吡喃半乳糖单元降低了极性，并极有可能还降低了代谢易感性，从而改善药物性质。

一些早先描述的化合物具有下述通式：

如WO/2005/113568中所述，和

如WO/2005/113569所述，其中R

在最近公开的US20140099319、WO2014067986和(T.Delaine,2016,ChemBioChem10.1002/cbic.201600285)中公开了下述通式化合物：

在两个苯环相对于三唑环的间位上都含有氟(F)。已经表明，这种化合物是颇有前景的肺纤维化候选药物，特别是对半乳糖凝集素-3具有非常高的选择性，并且具有较高亲和力。

已经公开了一系列小的C1或C1和C3取代的吡喃半乳糖苷，它们对半乳糖凝集素-3和-1具有亲和力。据报道，β-D-吡喃半乳糖苷具有与乳糖相同或更低的亲和力，其对半乳糖凝集素-3的Kd约为91μM，对半乳糖凝集素-1的Kd为190uM(Giguere,D et al.,2011,2008,2006)。

尚未公开或提到对半乳糖凝集素-3或半乳糖凝集素-1的亲和力优于乳糖的相应的α-端基异构体。

发明内容

本发明的化合物是吡喃半乳糖化合物的新型前药，其出乎意料地具有良好的溶解性，并且可用于增加最大剂量，从而产生剂量相关的生物利用度。本发明的前药转化为对半乳糖凝集素3具有较高亲和力并抑制半乳糖凝集素3的活性代谢物。本发明已开发出各种前药，其中在选定位置引入一个至三个官能团以制备前药，所述前药由于其pKa而被加入到哺乳动物(例如人类)的肠道中。

从广义上来说，本发明涉及式(I)的前药化合物，

其中吡喃糖环是α-或β-D-吡喃半乳糖(如波浪线所示)；其中：

A

X

B

R

R

R

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

前提条件是在由A

在本发明的一个实施例中，前药化合物在哺乳动物细胞(如人细胞)外被生物活化。

在本发明的另一个实施例中，前药化合物在哺乳动物细胞(如人细胞)内被生物活化。

在本发明的另一个实施例中，体内可代谢基团选自由以下组成的组：氨基甲酸酯、醚、磷酸酯、硫酸酯、氧烷基磷酸酯、氧烷基硫酸酯、N-曼尼希碱(N-Mannich base)、碳酸酯、酰胺、酯、N-酰基磺酰胺、磺酰胺、亚胺、酰氧基烷基胺、亚胺磷酸酯、偶氮共轭物、羰基氧甲基、乙酰硫代乙醇、二硫代乙醇、环萨耳(cyclosal)、Hep-direct(核苷类HepDirect前药)、二亚胺磷酸酯(phosphorodiimidatesm)、ProTide亚胺磷酸酯(phosphoroimidate)、ProTide亚胺磷酰酯(phosphonoimidate)、烷氧基烷基单酯和乙酰基。

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，其中A

其中Het

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

X

其中R

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A2是

其中Het

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A2是

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，Het

其中R

R

R

R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A

其中Het

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在上述式II前药化合物的另一个优选实施例中，A

其中R

X

B

R

R

R

其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

前提条件是由R

其中R

X

B

R

R

R

其药学上可接受的盐或其溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，

R

R

R

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，R

在本发明的另一个实施例中，R

在本发明的另一个实施例中，R

在本发明的另一个实施例中，体内可代谢基团独立地选自由以下组成的组：氨基甲酸酯、醚、磷酸酯、硫酸酯、氧烷基磷酸酯、氧烷基硫酸酯、N-曼尼希碱、碳酸酯、酰胺、酯、N-酰基磺酰胺、磺酰胺、亚胺、酰氧基烷基胺、磷酸酯、亚胺磷酸酯、偶氮共轭物、羰基氧甲基、乙酰硫代乙醇、二硫代乙醇、环萨耳、Hep-direct、二亚胺磷酸酯(phosphorodiimidatesm)ProTide亚胺磷酸酯(phosphoroimidate)、ProTide亚胺磷酰酯(phosphonoimidate)、烷氧基烷基单酯和乙酰基。

在本发明的另一个实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，及

5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或

其药学上可接受的盐或溶剂化物。

另一方面，本发明涉及本发明前药化合物作为药物的用途。

另一方面，本发明涉及包含前面所述任一种化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。

另一方面，本发明涉及本发明前药化合物在哺乳动物(如人类)中治疗与半乳糖凝集素-3和配体的结合相关疾病的方法中的用途。在另一个实施例中，疾病选自由以下组成的组：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或症状，如与癌症相关的新血管生成)；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心脏衰竭；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。

另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(如人类)中与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明的至少一种前药化合物。在本发明的另一个实施例中，疾病选自由以下组成的组：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或症状，如与癌症相关的新血管生成)；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心脏衰竭；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。

本发明的另一方面涉及将本发明的前药化合物及与本发明前药化合物不同的治疗活性化合物(与“不同的治疗活性化合物”互换使用)一起施用的组合疗法。在一个实施例中，本发明涉及本发明前药化合物与不同的治疗活性化合物组合用于治疗哺乳动物半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的用途。这些疾病披露如下。

在本发明的一个实施例中，将治疗有效剂量的本发明至少一种前药化合物与不同的治疗活性化合物一起向需要的哺乳动物施用。在另一个实施例中，所述前药化合物与不同的治疗活性化合物一起向患有以下疾病的哺乳动物施用：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或症状，如与癌症相关的新血管生成)；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心脏衰竭；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。

通过施用本发明前药化合物与不同的治疗活性化合物组合可以治疗、管理与/或预防的非限制性癌症实例选自结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、肾盂癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(acute lymphoid leukemia，ALL)、胸腺ALL、B细胞ALL、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、T细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。

在本发明的一些方面，施用至少一种本发明前药化合物和至少一种其它治疗剂证明具有治疗协同效果。在本发明方法的一些方面，与单独施用至少一种本发明前药化合物或至少一种其它治疗剂相比，施用至少一种本发明前药化合物和至少一种其它治疗剂后观察到的治疗效果指标得到改善。

本发明的另一方面涉及将本发明前药化合物以及与本发明所述前药化合物不同的抗纤维化化合物一起向有需要的哺乳动物施用的组合疗法。在另一个实施例中，所述抗纤维化化合物选自下述非限制性抗纤维化化合物：吡非尼酮、尼达尼布、辛妥珠单抗(simtuzumab，GS-6624、AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458和PBI-4050。

本发明的另一个方面涉及向有需要的哺乳动物施用本发明的前药化合物与其它常规癌症治疗方法联合的组合疗法，常规癌症治疗方法例如为化学疗法或放射疗法，或免疫刺激性物质治疗、基因疗法、抗体治疗以及树突状细胞治疗。

在一个实施例中，本发明的前药化合物与选自抗肿瘤化疗剂的至少一种其它治疗剂联合施用。在另一个实施例中，所述抗肿瘤化疗剂选自：全反式维甲酸、辅酶B12(Actimide)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、瘤可宁、环磷酰胺、阿糖孢苷、道诺霉素、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊立替康、来那度胺、亚叶酸、氮芥、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷利度胺、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施例中，与本发明制剂联合使用的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康、5-FU和亚叶酸。

在本发明的另一个实施例中，其它常规癌症治疗包括放射疗法。在一些实施例中，放射疗法包括肿瘤局部放射治疗。在一些实施例中，放射疗法包括全身放射治疗。

在本发明的其它实施例中，其它癌症治疗方法选自免疫刺激性物质，如细胞因子和抗体。所述细胞因子可选自由以下组成的组，但并不限于：GM-CSF、I型干扰素(IFN)、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15。抗体优选是免疫刺激性抗体，如抗-CD40或抗-CTLA-4抗体。所述免疫刺激性物质还可以是能够清除免疫抑制性细胞(如调节性T-细胞)或因子的物质，例如所述物质可以是E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT、RING和U-box蛋白)是免疫细胞功能的重要分子调节剂，它们中的每一个在感染期间通过靶向特异性抑制性分子进行蛋白水解破坏而参与调节免疫应答。目前，几种HECT和RING E3蛋白也与免疫自身耐受性的诱导和维护相关：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4，它们中的每一种都负调节T细胞生长因子产生和增殖。

在本发明的一些实施例中，本发明的前药化合物与选自检查点抑制剂的至少一种其它治疗剂联合施用。在本发明的一些实施例中，检查点抑制剂在下述一个或多个(非限制性)靶点上作用：CEACAM1、半乳糖凝集素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO和TDO。这些都是已知靶点，其中一些靶点在Melero et al,Nature Reviews Cancer(2015)中进行了描述。

在本发明的一些实施例中，本发明的前药化合物与选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的至少一种其它治疗剂联合施用。

在本发明的一些实施例中，本发明的前药化合物与选自一种或多种CTLA4路径抑制剂的至少一种其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，CTLA4路径抑制剂选自一种或多种CTLA4抗体。

在本发明的一些实施例中，本发明的前药化合物与选自一种或多种PD-1/PD-L路径抑制剂的至少一种其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，一种或多种PD-1/PD-L路径抑制剂选自一种或多种PD-1、PD-L1和/或PD-L2抗体。

另一方面，本发明涉及制备式I和式II化合物的方法，其中A

a1)式I或式II化合物，其中R

另一方面，本发明涉及制备式I和式II化合物的方法，其中A

a2)式I或式II化合物，其中R

另一方面，本发明涉及制备式I和式II化合物的方法，其中A

a3)式I或式II化合物，其中R

具体实施方式

本发明的化合物是吡喃半乳糖化合物的新型前药，其出乎意料地具有良好的溶解性，并且可用于增加最大剂量，从而产生剂量相关的生物利用度。本发明的式(I)前药化合物与现有技术化合物的不同之处在于，它包含至少一个体内可水解基团，所述基团在施用于哺乳动物(例如人类受试者)时会被裂解，产生作为半乳糖凝集素3抑制剂的活性代谢产物。

本发明的前药转化为对半乳糖凝集素3具有较高亲和力并抑制半乳糖凝集素3的活性代谢物。本发明已开发出各种前药，其中在选定位置引入一个至三个官能团以制备前药，所述前药由于其pKa而被加入到哺乳动物(例如人类)的肠道中。

优选地，所述吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，这种化合物作为前药具有非常好的溶解性和适宜性。特别是，前药在吡喃半乳糖环的C2、C4和/或C6上具有体内可水解基团，其水中溶解度高于8mg/ml，并且在某些情况下高于10mg/ml。

从广义上来说，本发明涉及一种式(I)的前药化合物：

其中吡喃糖环是α-或β-D-吡喃半乳糖(以波浪线表示)；其中R

在一个实施例中，A选自取代杂芳基，被由以下组成的组中的至少一种取代：卤素；CN；C

在另一个实施例中，X

在另一个实施例中，B

在另一个实施例中，R

R

R

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，式I的前药化合物在哺乳动物细胞(如人细胞)外被生物活化。

在本发明的另一个实施例中，式I的前药化合物在哺乳动物细胞(如人细胞)内被生物活化。

在本发明的另一个实施例中，体内可代谢基团选自由以下组成的组：氨基甲酸酯、醚、磷酸酯、硫酸酯、氧烷基磷酸酯、氧烷基硫酸酯、N-曼尼希碱、碳酸酯、酰胺、酯、N-酰基磺酰胺、磺酰胺、亚胺、酰氧基烷基胺、磷酸酯、亚胺磷酸酯、偶氮共轭物、羰基氧甲基、乙酰硫代乙醇、二硫代乙醇、环萨耳、Hep-direct、二亚胺磷酸酯(phosphorodiimidatesm)、ProTide亚胺磷酸酯(phosphoroimidate)、ProTide亚胺磷酰酯(phosphonoimidate)、烷氧基烷基单酯和乙酰基。通常，体内可代谢基团选自磷酸酯、硫酸酯、氧C

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物：

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，

其中A

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在另一个实施例中，A

其中Het

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

在另一个实施例中，X

在另一个实施例中，B

在另一个实施例中，B

在另一个实施例中，R

R

R

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A

其中Het

其中R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A

其中Het

其中R

R

R

R

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在本发明的另一个实施例中，所述前药化合物选自式II化合物

其中吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，

其中A

X

B

R

R

R

它们药学上可接受的盐或溶剂化物；

前提条件是由R

在一个实施例中，A

其中Het

在另一个实施例中，A

其中R

在另一个实施例中，X

在另一个实施例中，B

在一个实施例中，B

在另一个实施例中，B

在本发明的另一个实施例中，其中所述前药为式II化合物，其中A

在本发明的另一个实施例中，体内可代谢基团独立地选自氨基甲酸酯、醚、磷酸酯、硫酸酯、氧烷基磷酸酯、氧烷基硫酸酯、N-曼尼希碱、碳酸酯、酰胺、酯、N-酰基磺酰胺、磺酰胺、亚胺、酰氧基烷基胺、磷酸酯、亚胺磷酸酯、偶氮共轭物、羰基氧甲基、乙酰硫代乙醇、二硫代乙醇、环萨耳、Hep-direct、二亚胺磷酸酯(phosphorodiimidatesm)、ProTide亚胺磷酸酯(phosphoroimidate)、ProTide亚胺磷酰酯(phosphonoimidate)、烷氧基烷基单酯和乙酰基。通常，体内可代谢基团选自磷酸酯、硫酸酯、氧C

在本发明的另一个实施例中，所述化合物选自

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、

5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。

另一方面，本发明涉及本发明前药化合物作为药物的用途。在一个实施例中，所述前药化合物为式I化合物。在更优选的实施例中，所述前药化合物为式II化合物。

另一方面，本发明涉及包含本发明式I或式II化合物及任选地药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。

另一方面，本发明涉及本发明式I或式II化合物在哺乳动物(如人类)中治疗与半乳糖凝集素-3和配体的结合相关的病症的用途。在一个实施例中，所述疾病选自由以下组成的组：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或症状，如与癌症相关的新血管生成)；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心脏衰竭；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。通过施用式I或式II化合物可以治疗、管理与/或预防的非限制性癌症实例包括：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、肾盂癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(ALL)、胸腺ALL、B细胞ALL、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、T细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。这些疾病中的每种疾病都被视为是一个实施例，可以是针对这类疾病或病症的权利要求的主题。

另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(如人类)与半乳糖凝集素-3和配体结合有关的疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明式I或式II化合物中的至少一种化合物。在本发明的另一个实施例中，疾病选自由以下组成的组：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼睛纤维化及皮肤和心脏纤维化)；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移癌；自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心脏衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或症状，如与癌症相关的新血管生成)；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化症；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心脏衰竭；哮喘及其它间质性肺病(包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤)；及肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)。这些疾病中的每种疾病都被视为是一个实施例，可以是针对这类疾病或病症的权利要求的主题。

本领域技术人员将理解的是，可能必须调整或改变方法al-a3中步骤的顺序，这种顺序的改变包含在反应方案中的上述方法的各方面以及方法步骤的描述中。

此外，本领域技术人员将理解的是，上述以及下文方法中，中间化合物的官能团可能需要被保护基团保护。

需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基团包括任选取代的和/或不饱和的烷基(如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、PMB(对甲氧基苄基)和四氢吡喃基。合适的羧酸保护基团包括(C

官能团的保护和去保护可在上述方法提到的任何反应之前或之后进行。

此外，本领域技术人员应该理解的是，为了以替代方式，在某些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物，前面提到的各方法步骤可以采用不同的顺序，和/或各反应可以在总体路线的不同阶段执行(即结合特定的反应，取代基可以被添加到与上述中间体不同的中间体上和/或对其进行化学转化)。这样可能不再需要保护基团或可能必须采用保护基团。

在另一个实施例中，式I或式II化合物是游离形式。本文所述“游离形式”指的是式I或式II化合物，根据取代基，可以是酸的形式或碱的形式，或是中性化合物。此外，游离形式并不另外包含任何酸性盐或碱性盐。在一个实施例中，游离形式是无水化合物。在另一个实施例中，游离形式是溶剂化物，如水合物。

在另一个实施例中，式I或式II化合物是结晶形式。本领域技术人员可以开展试验，从而发现多晶型，本文使用的术语“结晶形式”包括这些多晶型。

当将本文公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将治疗有效剂量的至少一种化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。

本文所用的术语“C

本文所用的术语“支链C

本文所用的术语“C

本文所用的术语“C

本文所用的术语“氧代”指的是双键氧原子，还表示为＝O。

本文所用的术语“CN”指的是氰基。

本文所用的术语“五元或六元杂芳环”指的是一个五元杂芳环或一个六元杂芳环。五元杂芳环包含5个环原子，其中1至4个环原子是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳环包含6个环原子，其中1至5个环原子是选自N、O和S的杂原子。实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当所述杂芳环是取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基和吡啶酮基。

本文所用的术语“杂环，如杂芳基或杂环烷基”指的是由一个或多个3-7元环体系组成的杂环，其中环体系包含一个或多个杂原子，其中所述环体系任选是芳烃。本文所述“杂芳基”指的是包含一个或多个(例如1-10个，如1-6个)选自O、S和N的杂原子的单环或双环芳香环体系，包括但不限于恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯并恶唑基、氮杂苯并恶唑基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基。本文所述“杂环烷基”指的是包含一个或多个(例如1-7个，如1-5个)选自O、S和N的杂原子的单环或双环3-7元脂肪族杂环，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶酮基。

本文所用的术语“治疗”指的是管理和护理患者，与疾病，如病症或症状做斗争。该词语旨在包括针对患者所遭受的给定病症提供的所有治疗，如施用活性化合物，缓解症状或并发症，延缓疾病、症状或状况的发展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、症状或状况，以及预防疾病，其中预防应理解为管理和护理患者，与疾病、状况或症状做斗争，包括施用活性化合物，防止出现症状或并发症。治疗可以以急性或慢性方式执行。优选地，治疗的患者是哺乳动物；具体是人类，但是还可以包括动物，如狗、猫、牛、羊和猪。

本文所用的术语“体内可代谢”是指当向哺乳动物受试者施用时被裂解而形成活性代谢物的任何基团，所述活性代谢物对半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素3)具有亲和力，并且是半乳糖凝集素抑制剂，例如半乳糖凝集素3抑制剂。典型的体内可代谢基团是氨基甲酸酯、醚、磷酸酯、硫酸酯、氧烷基磷酸酯、氧烷基硫酸酯、N-曼尼希碱、碳酸酯、酰胺、酯、N-酰基磺酰胺、磺酰胺、亚胺、酰氧基烷基胺、磷酸酯、亚胺磷酸酯、偶氮共轭物、羰基氧甲基、乙酰硫代乙醇、二硫代乙醇、环萨耳、Hep-direct、二亚胺磷酸酯(phosphorodiimidatesm)、ProTide亚胺磷酸酯(phosphoroimidate)、ProTide亚胺磷酰酯(phosphonoimidate)、烷氧基烷基单酯和乙酰基中的任何一种基团。

本文所用的术语“前药”指的是本发明的式I或式II化合物，当其向哺乳动物体内施用时，会转化为活性代谢物，所述活性代谢物对半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素3)具有较高亲和力，并且是半乳糖凝集素抑制剂，例如半乳糖凝集素3抑制剂。特别是，本发明已开发出各种前药，其中在选定位置引入一个至三个官能团以制备前药，所述前药由于其pKa而被加入到哺乳动物(例如人类)的肠道中，并且以这种方式改善了药物的溶解性，导致可以施用更高剂量。通常，前药和前药策略在以下中进行了描述：Boyapelly,K.；Bonin,M.-A.；Traboulsi,H.；Cloutier,A.；Phaneuf,S.C；Fortin,D.；Cantin,A.M.；Richter,M.V.；Marsault,E.Synthesis and Characterization of a Phosphate Prodrug of Isoliquiritigenin.J.Nat.Prod.2017,80(4),879-886.DeGoey,D.A.；Grampovnik,D.J.；Flosi,W.J.；Marsh,K.C；Wang,X.C；Klein,L.L.；McDaniel,K.F.；Liu,Y.；Long,M.A.；Kati,W.M.；Molla,A.；Kempf,D.J.Water-Soluble Prodrugs of the Human Immunodeficiency VirusProtease Inhibitors Lopinavir and Ritonavir.J.Med.Chem.2009,52(9),2964-2970.Rautio,J.；Meanwell,N.A.；Di,L.；Hageman,M.J.The Expanding Role of Prodrugsin Contemporary Drug Design and Development.Nat.Rev.Drug Disc.2018,99,4755。所述前药可以在哺乳动物细胞内部或外部被生物活化。本文所述前药优选在哺乳动物细胞外部被生物活化。

本文用于本发明式I或式II化合物的术语“治疗有效剂量”指的是足够治愈、缓解或部分抑制给定疾病和其并发症的临床表现所需的量。足够实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”。每种用途的有效剂量将取决于疾病或伤害的严重程度及患者的体重和基本情况。应该理解的是，可以通过常规实验，构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，这些方法是熟练医生或兽医的普通技能。

另一方面，本发明涉及包含式I或式II化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。

本文所用的术语“药学上可接受的添加剂”包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、颜料、香料、防腐剂等，这些添加剂是本领域技术人员配制本发明化合物，从而制备药物组合物时考虑使用的添加剂。

本发明组合物中可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体，从其与式I或式II化合物及药物组合物其它成分相容，并且不会对患者有害这方面意义来说是药学上可接受的。优选地，所述组合物应不包含可能带来不良反应，如过敏反应的任何材料。本发明药物组合物可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体为本领域技术人员所熟知。

如上所述，除本文公开的化合物之外，本文公开的组合物，特别是药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施例中，所述药物组合物包括1-99wt％所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体和1-99wt％本文公开的化合物。活性成分及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的总含量并不占组合物，特别是药物组合物重量的100％以上。

在一些实施例中，仅采用本文公开的一种化合物用于上述用途。

在一些实施例中，联合使用本文公开的两种或多种化合物用于上述用途。

包括本文所述化合物的组合物，特别是药物组合物可适用于口服、静脉内、局部、腹膜内、经鼻、口腔、舌下或皮下施用，或者适用于采用例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式经呼吸道施用。因此，该药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、粉剂、纳米颗粒、晶体、无定形物、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。

该方法的其它实施例在本文的实验部分进行说明，每种方法及每种起始材料构成的实施例可能是实施例的一部分。

除非指定一个实施例涉及本发明的某些方面，否则，上述实施例应视为涉及本文描述的其中任何一个方面(如“治疗方法”、“药物组合物”、“化合物作为药物的用途”或“化合物在方法中的用途”)以及本文描述的任何一个实施例。

本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用而并入本申请中，就像每个参考文献都独立地且特定地通过引用而整体纳入本申请中一样。

本文使用的所有标题和副标题仅仅是为了方便，不管怎样，都不应视为限制本发明。

除非本文明确指出或上下文明显矛盾，上述要素各种可能变化的任何组合都包括在本发明内。

除非本文另外指出或上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文中，词语“一”和“该”及类似的指代应视为包括单数和复数。

本文数值范围的列举仅旨在作为单独谈到每个落在范围内的每个独立值的速记方法，除非另外指明，每个独立值均包括在本说明书中，正如其在本文单独引用一样。除非特别声明，本文提供的所有准确数值都是对应近似值的代表(例如，所有准确示范值都是相对一个特定因子或指标提供，可以视为也提供对应的近似指标，若合适的话，通过“大约”修饰)。

除非本发明另外指出或根据上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以按任何合适的顺序执行。

除非另外声明，任何实例及所有实例，或示例性语言(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，并不旨在限制本发明的范围。除非明确声明，说明书中的任何文字都不应视为表明任何要素是实践本发明必不可少的。

本文中专利文件的引用和包纳只是为了方便，并不反映这些专利文件的任何有效性、专利性与/或实施性。

除非另外声明或上下文明显矛盾，涉及一个要素或多个要素时采用词语，如“包括”、“具有”、或“包含”描述本发明任何方面或实施例，旨在支持本发明的类似方面或实施例，“组成”、“基本上组成”或“基本上包括”该特定要素或多个要素(例如，本文将组合物描述为包括某一特定要素应理解为还描述了一种由该要素组成的组合物，除非另外声明或上下文明显矛盾)。根据适用法律允许的最大限度，本发明包括本文各方面或权利要求提到的主题物质的所有修改和相当形式。

本发明将通过下述实例进一步阐明，但是，这些实例不应视为限制本发明的保护范围。前面说明和下述实例公开的特征，独立的特征和这些特征的任何组合，都是实现本发明各种形式的材料。

实验程序(Kd值的评估)

采用荧光各向异性试验测定实例1-10和参照1(Ref 1)与半乳糖凝集素的亲和力，其中所述化合物作为半乳糖凝集素和荧光素标记糖探针之间相互反应的抑制剂，如

药物的溶解度限制每次口服(p.o.)后可能达到的最大全身暴露。这意味着剂量增加与血液浓度达到溶解度极限之间存在相关性。除此之外，药物可以在肠道内结晶，从而导致暴露较低和变化。使药物剂量超过溶解度极限而导致全身暴露增加的一个策略是引入一个既提高肠道溶解度，又在肠道内代谢而释放出游离药物的官能团。所述化合物的实例是磷酸酯前药。一般来说，磷酸酯是极性的，在生理pH值下带有两个负电荷，因此可以提高药物的溶解度。这种极性通常还会限制肠道的吸收，导致口服给药后血浆中此类前药的暴露量较低。这些前药可以通过磷酸酯在肠道中的代谢，释放出被吸收的药物。[Boyapelly,K.；Bonin,M.-A.；Traboulsi,H.；Cloutier,A.；Phaneuf,S.C；Fortin,D.；Cantin,A.M.；Richter,M.V.；Marsault,E.Synthesis and Characterization of a Phosphate Prodrugof Isoliquiritigenin.J.Nat.Prod.2017,80(4),879-886.

(2)(1)DeGoey,D.A.；Grampovnik,D.J.；Flosi,W.J.；Marsh,K.C；Wang,X.C；Klein,L.L.；McDaniel,K.F.；Liu,Y.；Long,M.A.；Kati,W.M.；Molla,A.；Kempf,D.J.Water-Soluble Prodrugs of the Human Immunodeficiency Virus Protease InhibitorsLopinavir and Ritonavir.J.Med.Chem.2009,52(9),2964-2970.

(3)(1)Rautio,J.；Meanwell,N.A.；Di,L.；Hageman,M.J.The Expanding Role ofProdrugs in Contemporary Drug Design and Development.Nat.Rev.Drug Disc.2018,99,4755.]有几个例子说明了如何使用这种策略来增加最大剂量，从而在高于药物水中溶解度的浓度下得到剂量相关的生物利用度。

式1化合物可以是对相应半乳糖凝集素具有低亲和力(实例1、6和7)或高亲和力(实例2-5和8)的前药。

磷酸酯7和8是参照1(Ref 1)的前药，在小鼠中的剂量相关暴露PK远远超过Ref 1的水中溶解度。

Ref 1在水中的溶解度较低(0.007mg/mL)，因此在小鼠药代动力学(PK)实验中，当剂量超过10mg/kg时，某些制剂的口服利用度有限。通过引入如实例7和8所示的磷酸酯基团，水溶性比Ref 1提高了1000倍以上，并且每次口服(p.o)后观察到小鼠体内剂量相关暴露高达160mg/kg。

图1显示了在小鼠PK实验中以20、40、80和160mg/kg的剂量口服化合物7后，Ref 1的血浆暴露情况。

图2显示了在小鼠PK实验中以20、40、80和160mg/kg的剂量口服化合物8后，Ref 1的血浆暴露情况。

在实例1-9的前药基团代谢或化学去除后，将形成相应的活性代谢物Ref 1-Ref3。

一般实验：

采用400MHz Bruker AVANCE III 500仪器或Varian仪器记录在25℃、400MHz条件下的核磁共振(NMR)谱。采用残余溶剂作为内标物，以ppm(d)报告化学位移。峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；dt，双重三峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰。采用Agilent 1200HPLC与Agilent MSD质谱仪联用，质谱仪操作模式采用ES(+)离子化模式，获得LC-MS。柱子：XBridge C18(4.6x 50mm,3.5μm)或SunFire C18(4.6x 50mm,3.5μm)。溶剂A为水+0.1％TFA，溶剂B为乙腈+0.1％TFA，或溶剂A为水(10mM碳酸氢铵)，溶剂B为乙腈。波长：254nM。或者，采用Agilent 1100HPLC与Agilent MSD质谱仪联用，质谱仪操作模式采用ES(+)离子化模式，获得LC-MS。柱子：Waters symmetry2.1x 30mm C18或Chromolith RP-18 2x 50mm。溶剂A为水+0.1％TFA，溶剂B为乙腈+0.1％TFA。波长254nm。

在Gilson 215上执行制备型HPLC。流速：25mL/min。柱子：XBrige prep C18 10μmOBD(19x 250mm)柱。波长：254nM。溶剂A为水(10mM碳酸氢铵)，溶剂为B乙腈。或者在Gilson系统上执行制备型HPLC。流速：15mL/min。柱子：kromasil 100-5-C18柱。波长：220nm。溶剂A为水+0.1％TFA，溶剂B为乙腈+0.1％TFA。

采用下述缩略语：

aq：水性

Calcd：计算值

DCM：二氯甲烷

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

ESI-MS：电喷雾电离质谱法

EtOAc：乙酸乙酯

h：小时

MeCN：乙腈

min：分钟

prep.制备

PE：石油醚

rt：室温

TBS：叔丁基二甲基硅烷基

TBAF：四丁基氟化铵

TFA：三氟乙酸

TMS：三甲基硅烷基

UV：紫外

实例1

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

5-溴吡啶-3-基6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.375mmol)的DMF(5mL)溶液中加入咪唑啉(43.9mg，0.563mmol)和TBS-Cl(84.4mg，0.563mmol)。在N

溴吡啶-3-基2,4-O-联苯甲酰基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向5-溴吡啶-3-基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(243mg，0.375mmol)的吡啶(5.00mL)溶液中加入苯甲酰氯(211mg，1.50mmol)。在N

溴吡啶-3-基2,4-O-联苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将溴吡啶-3-基2,4-O-联苯甲酰基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(250mg，0.292mmol)的TBAF-THF(5.00mL)溶液在N

[C33H24BrF3N4O6S]

溴吡啶-3-基2,4-O-联苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

在N

[C33H25BrF3N409PS]

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将溴吡啶-3-基2,4-O-联苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40.0mg，0.0487mmol)溶于7M NH

[C19H17BrF3N407PS]

实例2

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

在N

[C26H21BrF3N407PS]

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(220mg，0.314mmol)溶于10％TFA的DCM溶液中，搅拌反应3小时。脱除溶剂，剩余物采用制备HPLC提纯，得到标题化合物(63.4mg，0.103mmol，收率：33.0％)。

[C

实例3

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向3,4-二氯苯基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(605mg，1158mmol)的无水MeCN(24ml)溶液中，加入溶于无水MeCN(1mL)中的Bn(OMe)

3,4-二氯苯基-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磷酸-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将咪唑和3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷与甲苯共蒸发而变成无水。在N

实例4

3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(225mg，0.37mmol)和三氧化硫-三乙胺复合物(560mg，3.82mmol)溶于无水DMF(20mL)中，并在50℃搅拌。30小时后，将溶剂蒸发，用柱色谱法提纯粗反应物(SiO

实例5

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.375mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中加入苯甲醛二甲缩醛(285mg，1.88mmol)，然后加入D(+)-10-樟脑磺酸(17.4mg，0.0750mmol)。在50℃、真空条件下搅拌所得混合物3小时。LCMS显示起始材料全部消耗完，得到产物斑点。在剧烈搅拌条件下，将溶液逐滴加入到NaHCO

[C

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150.0mg，0.24mmol)和三氧化硫-三甲胺复合物(672mg，4.83mmol)溶于无水DMF(10.0mL)中，在N

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(20.0mg，0.0285mmol)溶于CH

[C

实例6

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-磺基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.188mmol)和三氧化硫-三甲胺(52.0mg，0.374mmol)的DMF(5.00mL)溶液，在氮气气氛下室温搅拌过夜。脱除溶剂，得到剩余物。采用柱色谱法提纯剩余物，得到标题化合物(56mg，收率：48.7％)。

[C

实例7

5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

5-溴吡啶-3-基6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(GB1211，10.0g，18.7mmol)、咪唑(29mmol，2.0g)和TBDMS-Cl(1.1eq.，20.6mmol，3.2g)在DMF(40ml)中室温搅拌。15分钟后，TLC(EtOAc)显示正常。在剧烈搅拌下加入水(80ml)，过滤分离沉淀，并用水洗涤，然后采用旋转蒸发仪干燥，直到恒重。得到12.2g标题化合物(100％收率)；

5-溴吡啶-3-基2,4-二-O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向5-溴吡啶-3-基6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(12.2g，18.7mmol)的吡啶(70ml)溶液中，加入苯甲酰氯(3eq.，56.4mmol，6.61ml)。反应较慢，在35℃搅拌混合物20小时。TLC(PE/EtOAc:3/1)表明反应完全。加入水(160ml)，得到粘性材料沉淀，将混合物倾析，并将粘性残留物在乙醇(120ml)、乙酸(4ml)和水(20ml)中搅拌，从而产生结晶。将沉淀进行过滤，用33％MeOH水溶液洗涤，并进行干燥，得到标题化合物(14.0g，87％收率)；

5-溴吡啶-3-基2,4-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基2,4-二-O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二甲基硅烷基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(6.5g，7.59mmol)溶于THF(45ml)和乙酸(4.0eq.，1.8ml)中，然后加入TBAF(3.0eq.，1M溶液，22.75mmol，22.75ml)。将混合物在40℃下搅拌30分钟，然后冷却，并在<30℃下浓缩至三分之一体积，直接载入到PE/EtOAc 4/1调节的硅柱。硅柱采用PE/EtOAc 2/1-1/1-0/1洗脱，得到标题化合物(4.65g，83％收率)；

5-溴吡啶-3-基2,4-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

在0℃下，将无水HCl缓慢鼓泡通过5-溴吡啶-3-基2,4-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(612mg，0.825mmol)和低聚甲醛(2.0eq.，1.65mmol，49.6mg)的二氯甲烷(16.0ml)溶液3小时。采用无水THF(6ml)稀释所得混合物，并进行干燥(MgSO

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将氢氧化铵(28％氨水，47.4mmol，5.0ml)加入到(5-溴吡啶-3-基)2,4-二-O-苯甲酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-6-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(565mg，0.517mmol)的MeOH(5.0ml)和THF(5.0ml)溶液中。将所得混合物在60℃下加热6小时，然后冷却到室温，并浓缩。粗材料采用反相色谱法，以10-50％乙腈水溶液(25mM NH

实例8

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(二叔丁基-磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

在氮气气氛下，将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.322mmol)、氧化银(149mg，0.644mmol)、NaI(96.5mg，0.644mmol)和

[C

5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-[(二-叔丁基-磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(210mg，0.249mmol)溶于10％(v/v)TFA的DCM中，混合物搅拌反应4小时。LCMS表明所有起始材料都消耗完，产物是主峰。脱除溶剂，剩余物采用制备型HPLC提纯，得到呈白色固体状的标题化合物(73.6mg，0.114mmol，收率：45.9％)。[C

实例9

5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(WO2016120403)(1.67g，3.32mmol)、K

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.625g,2.95mmol)在MeCN(25mL)中搅拌，加入苯甲醛二甲缩醛(0.91mL,6.0mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)，将混合物在35℃下搅拌17小时。再次加入苯甲醛二甲缩醛(0.91mL，6.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)，将混合物在40℃下搅拌3小时。加入Et3N(0.30mL)，然后加入水(30mL)，过滤，并用33％MeOH水溶液洗涤沉淀，干燥，得到产物(1.647g，87％)。[C

5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-2-O-[(二叔丁基-磷酰氧基)甲基]-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,-3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

向5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,-3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.00g，1.489mmol)、KI(374mg，2.23mmol)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(610mg，2.23mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％油溶液，90mg，2.23mmol)。室温搅拌混合物2小时，然后，在水和EtOAc(乙酸乙酯)之间进行分配。将有机相进行干燥，蒸发，剩余物采用色谱法(SiO

5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-[(磷酰氧基)甲基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷

将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-2-O-[(二叔丁基-磷酰氧基)甲基]-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(515mg，0.59mmol)在80％TFA(5.0mL)水溶液中室温搅拌1.5小时。将混合物倒到冰/水上，过滤收集沉淀，并在EtOAc溶解。用水洗涤溶液，收集有机相，并蒸发。剩余物在乙醚中捣碎，得到粗的标题化合物(255mg，58％)。将部分这种材料(70mg)采用制备-HPLC(20-50％ACN/20min)提纯，得到标题化合物(50mg，81％)。[C

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