依托考昔散原位凝胶及其制备方法

技术领域

本申请属于医药技术领域，尤其涉及一种依托考昔散原位凝胶及其制备方法。

背景技术

依托考昔(etoricoxib)，是一种选择性环氧合酶-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，用于治疗急性期和慢性期骨关节炎，也可用于治疗急性痛风性关节炎。依托考昔作为一款COX-2(环氧化酶-2)抑制剂，与传统的非甾体类消炎药(NSAIDS)相比，前者可使胃肠道消化性溃疡、穿孔、出血的发生风险降低，且无磺胺基团，对磺胺过敏病人具有更高的安全性。依托考昔明显减少了非甾体抗炎药(NSAIDs)的常见不良反应，包括消化道黏膜损伤、肝肾毒性、变态反应及血液系统异常等。

目前，依托考昔制剂，工艺复杂，给药难度高，容易引起不良反应，当给药不当时可引起消化道溃疡、心血管损害以及肾功能损害等。

发明内容

本申请的目的在于提供一种依托考昔散原位凝胶及其制备方法，旨在一定程度上解决现有的依托考昔制剂，工艺复杂，给药难度高，容易引起不良反应的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种依托考昔散原位凝胶，包括以下重量份数的原料组分：

第二方面，本申请提供一种依托考昔散原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将配方量的聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在溶剂中，溶胀得到澄清透明的空白原位凝胶；

将配方量的依托考昔、保湿剂与所述空白原位凝胶混合处理，得到依托考昔原位凝胶。

本申请第一方面提供的依托考昔散原位凝胶，以依托考昔6-10份活性成分，以聚乙二醇嵌段共聚物20-30份，泊洛沙姆188 1-2份，泊洛沙姆407 15-20份为基质，与保湿剂1-2份形成原位凝胶。本申请依托考昔散原位凝胶属于温度敏感型，在感受温度变化时会产生溶胶-凝胶之间的相态可逆转变。因而在给药前可以溶液的形式存在，给药方便，且剂量准确；给药后在体内随着温度的上升可转化形成半固态凝胶，在给药部位保留时间长，具有良好的药物缓控释性能，非常适合作为局部给药载体。同时还具有药物贮存方便，无毒性，生物组织相容性高，药物稳定性好等优势。

本申请第二方面提供的依托考昔散原位凝胶的制备方法，在温度为0～4℃的条件下，将配方量的聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在水中，溶胀得到澄清透明的空白原位凝胶，其中温度条件有利于聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在水中，并使混合物呈液态，有利于组分之间充分溶胀。然后，将配方量的依托考昔、保湿剂与所述空白原位凝胶混合处理，即可得到依托考昔原位凝胶。本申请依托考昔散原位凝胶的制备方法，工艺简单，操作简便，容易实现工业化大规模生产和应用。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本发明中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本发明中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本发明的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本发明实施例的实施过程构成任何限定。

在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

本申请实施例第一方面提供一种依托考昔散原位凝胶，包括以下重量份数的原料组分：

本申请第一方面提供的依托考昔散原位凝胶，以依托考昔6-10份活性成分，以聚乙二醇嵌段共聚物20-30份，泊洛沙姆188 1-2份，泊洛沙姆407 15-20份为基质，与保湿剂1-2份形成原位凝胶。本申请依托考昔散原位凝胶属于温度敏感型，在感受温度变化时会产生溶胶-凝胶之间的相态可逆转变。因而在给药前可以溶液的形式存在，给药方便，且剂量准确；给药后在体内随着温度的上升可转化形成半固态凝胶，在给药部位保留时间长，具有良好的药物缓控释性能，非常适合作为局部给药载体。同时还具有药物贮存方便，无毒性，生物组织相容性高，药物稳定性好等优势。

本申请依托考昔散原位凝胶中，泊洛沙姆407(P407)是温敏性原位凝胶材料，单一的P407无论在胶凝温度、机械强度或生物黏度都无法满足制剂要求。在此基础上，本申请实施例添加泊洛沙姆188(P188)与P407配伍使用，可有效提高了胶凝温度和机械强度，但是生物黏度仍难以满足制剂要求。因而，本申请实施例再添加高分子材料聚乙二醇嵌段共聚物，通过P188、P407和聚乙二醇嵌段共聚物三种原料配伍使用，不仅提高了胶凝温度和机械强度，还克服了生物黏度差等缺点。从而使得本申请依托考昔散原位凝胶具有合适的胶凝温度、机械强度、生物粘度、生物相容性等特性，不但给药方便，而且无毒性，可减少患者的不良反应，提高顺应性。还能定位给药，快速到达作用靶点，提高疗效。

本申请通过实施例研究发现，依托考昔散原位凝胶中，随着P407处方含量的增加，胶凝温度随之减少。若依托考昔散原位凝胶的胶凝温度过高，则给药后在给药部位不能迅速形成原位凝胶，导致药物流失；若依托考昔散原位凝胶的胶凝温度过低，则在夏季环境温度比较高的情况下还未使用即产生胶凝，同样不利于给药。因而，本申请通常联用P407与P188来克服胶凝温度过低的缺点。随着P188处方含量的增加，胶凝温度随着增加，且胶凝温度能满足制剂要求；但在之后制剂成型时，机械强度以及生物黏度等不能满足制剂成型需要。进一步地，本申请通过加入第三种基质联合使用，聚乙二醇嵌段共聚物可用于制备温敏性制剂，通过研究发现，在本申请依托考昔散原位凝胶中，随着聚乙二醇嵌段共聚物处方含量的增加，胶凝温度变化随着增加，但增加幅度较小，满足了制剂的需求，也克服了前两种基质混合制剂时的机械强度不够和生物黏度过高等缺点。但若依托考昔散原位凝胶中聚乙二醇嵌段共聚物的浓度过高时，凝胶黏度也随之减少，容易造成涂布时流淌移位。

在一些实施例中，依托考昔散原位凝胶，包括以下重量份数的原料组分：

在一些实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶的胶凝温度为30～35℃，与人体温度接近，给药后通过人体温度可实现依托考昔散原位凝胶相态的转变。当温度低于30～35℃时，依托考昔散原位凝胶呈流动液体状态，便于存储、运输，也方便给药，且剂量更准确；当温度高于30～35℃时，锁着温度的升高依托考昔散原位凝胶由液态转变为水凝胶半固态，使得依托考昔散原位凝胶在用药部位滞留时间长，具有更好的药物缓释控制性能。

在一些实施例中，在25℃时，本申请依托考昔散原位凝胶的凝胶黏度为60～65cps，该黏度使得依托考昔散原位凝胶给药后，可较好的结合在用药部位，与生物组织黏结且相容性好。

在一些实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶的溶蚀时间不低于4h。在一些实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶的体外累积释放度为4～4.5h。本申请依托考昔散原位凝胶的溶蚀时间和体外累积释放度，充分确保了依托考昔散原位凝胶的药物缓释效果，提高药物持久性，从而提高疗效。

在一些实施例中，本申请保湿剂选自：甘油、乙二醇、丙二醇、壳聚糖、透明质酸中的至少一种，这些保湿剂可进一步提高依托考昔散原位凝胶与生物组织的相容性。

在一些具体实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶中，聚乙二醇嵌段共聚物的质量百分含量为46.1％，泊洛沙姆188的质量百分含为4.3％，泊洛沙姆407的含量为31.2％。

在一些实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶中还包括质量百分含量为2％～10％的水，水分为聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的提供更好的溶胀条件，更有利于依托考昔散原位凝胶随温度进行液态—水凝胶半固态的转换。

在一些具体实施例中，本申请依托考昔散原位凝胶中，依托考昔的质量百分含为14.1％，聚乙二醇嵌段共聚物的质量百分含量为46.1％，泊洛沙姆188的质量百分含为4.3％，泊洛沙姆407的含量为31.2％，水分的质量百分含量为2％～10％，保湿剂为甘油。

本申请实施例依托考昔散原位凝胶可通过以下方法制得。

本申请实施例第二方面提供一种依托考昔散原位凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S10.将配方量的聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在溶剂中，溶胀得到澄清透明的空白原位凝胶；

S20.将配方量的依托考昔、保湿剂与空白原位凝胶混合处理，得到依托考昔原位凝胶。

本申请第二方面提供的依托考昔散原位凝胶的制备方法，将配方量的聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在水等溶剂中，溶胀得到澄清透明的空白原位凝胶，其中温度条件有利于聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407溶解在水中，并使混合物呈液态，有利于组分之间充分溶胀。然后，将配方量的依托考昔、保湿剂与空白原位凝胶混合处理，即可得到依托考昔原位凝胶。本申请依托考昔散原位凝胶的制备方法，工艺简单，操作简便，容易实现工业化大规模生产和应用。

在一些实施例中，上述步骤S10中，在温度为0～4℃的搅拌状态下，将配方量的聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407添加到水等溶剂中充分溶解后，并在温度为0～4℃的条件下充分溶胀，并保持液体状态，有利于后续与依托考昔散等组分混合。

在一些实施例中，上述步骤S10中，水等溶剂的用量为依托考昔原位凝胶总质量的2％～10％，该用量的溶剂，既能够确保聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等组分充分溶解并溶胀，又避免溶剂添加过多影响后续依托考昔散原位凝胶的相态转变。

在一些实施例中，上述步骤S20中，在温度为0～4℃的搅拌状态下，将配方量的依托考昔、保湿剂与空白原位凝胶充分混合处理，即可得到依托考昔原位凝胶。

为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例依托考昔散原位凝胶及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。

实施例1

一种依托考昔散原位凝胶，其制备包括步骤：

1.取纯化水，冷藏过夜，量取凝胶基质含量的10％的纯化水，置冰水浴中，置于磁力搅拌器上，边搅拌边缓缓加入准确称量的P407(含量如表1所示)，分散均匀后，放入冰箱中4℃存储，直至充分溶胀，得澄清透明的空白原位凝胶。

2.取处方量的依托考昔(14.1％)，过筛，与空白的原味凝胶混匀，即得依托考昔原位凝胶。

对不同P407含量的依托考昔散原位凝胶胶凝温度进行了测量，P407含量变化及测试结果如下表1所示：

表1

由表1测试结果可知，随着P407处方含量的增加，依托考昔散原位凝胶的胶凝温度随之减少，凝胶粘度随之增加，凝胶强度也随之增加，若P407含量太少，则凝胶机械强度、生物黏度无法达到要求。若胶凝温度过高，可能给药后在给药部位不能迅速形成原位凝胶，导致药物流失；若胶凝温度过低，可能在夏季环境温度比较高的情况下还未使用即产生胶凝。

实施例2

一种依托考昔散原位凝胶，其与实施例1的区别在于：步骤1中添加32％P407和如下表2中含量的P188。

对不同P188含量的依托考昔散原位凝胶胶凝温度进行了测量，P188含量变化及测试结果如下表2所示：

表2

由表2测试结果可知，通常P407与P188联用，克服胶凝温度过低的缺点。固定P407处方含量，随着P188处方含量的增加，胶凝温度随着增加，且胶凝温度能满足制剂要求，人体温度可实现相态转变。但依托考昔散原位凝胶的机械强度提升不明显，还有待提高，且生物黏度过高。

实施例3

一种依托考昔散原位凝胶，其与实施例1的区别在于：步骤1中添加32％P407、1％P188和如下表3中含量的聚乙二醇嵌段共聚物。

对不同聚乙二醇嵌段共聚物含量的依托考昔散原位凝胶胶凝温度进行了测量，聚乙二醇嵌段共聚物含量变化及测试结果如下表3所示：

表3

由表3测试结果可知，随着聚乙二醇嵌段共聚物处方含量的增加，胶凝温度变化随着增加，但增加幅度较小，满足了制剂的需求，也克服了泊洛沙姆两种基质混合制剂时的机械强度不够和生物黏度过高等缺点。但聚乙二醇嵌段共聚物的浓度过高时，凝胶黏度也随之减少，容易造成涂布时流淌移位。

实施例4

星点设计是效应设计曲面中最常用的二阶设计，它具有试验次数少，试验精度高等特点，其在药学领域的应用已比较成熟。

通常实验表是以代码的形式编排的，试验时再转化为实际操作值，一般水平取值为0，±1，±λ，其中0为中值，λ为极值。λ＝(F)

在确定各因素水平的±λ后，依据水平代码分别求出0，±1所代表的物理量。±1,0水平的安排遵循任意两个物理量之间的差值与对应代码之间的差值成等比原则。

本申请实施例筛选依托考昔散原位凝胶处方中，聚乙二醇嵌段共聚物、P188和P407的百分含量，采用星点设计-效应面法，以聚乙二醇嵌段共聚物(X

表4

综合分析并通过Design Expert8.0软件进行数据处理，得到依托考昔散原位凝胶中，聚乙二醇嵌段共聚物的处方含量46.1％，P188的处方含量为4.3％，P407的处方含量为31.2％时，依托考昔散原位凝胶有最佳的体外释放度。

实施例5

一种依托考昔散原位凝胶，其制备包括步骤：

1.取纯化水，冷藏过夜。量取凝胶基质含量的10％的纯化水8.5ml，置冰水浴中，置于磁力搅拌器上，边搅拌边缓缓加入准确称量的聚乙二醇嵌段共聚物46.1g、P407 31.2g和P188 4.3g，分散均匀后，放入冰箱中4℃存储，直至充分溶胀，得澄清透明的空白原位凝胶。

2.取处方量的依托考昔14.1g，过筛，与空白的原味凝胶混匀，即得依托考昔原位凝胶。

对制备的依托考昔散原位凝胶进行如下测试：

1、胶凝温度和凝胶黏度：控制旋转流变仪(转子类型：20mm平板)的剪切速率为1.0s-1，升温速率为1℃·min-1，测定依托考昔原位凝胶在4℃～40℃内的黏度值，黏度突然上升时的拐点温度即为胶凝温度。再记录25℃时的黏度，即为凝胶黏度。测试结果如下表5所示。

2、溶蚀时间：取空白凝胶液5mL，置于玻璃试管(空白试管质量W0)中，称定质量(W1)，置于调整到适宜胶凝温度的恒温水浴振荡器中使其完全胶凝，加入与凝胶相同温度保温的磷酸缓冲盐溶液(PBS pH7.0)3mL，振荡，设定频率为50Hz，开始计时，每隔30min将PBS全部倒出，称定质量(Wt)，往玻璃试管中补加前一步倒出等质量的保温PBS，并将取出的溶液移取1mL备用来测定体外累积释放度，直至累积溶蚀量大于95％，减失质量即为溶蚀量Q。Q＝(W1-Wt)/(W1-W0)*100％。测试结果如下表5所示。

表5

由表5测试结果可知，制成的依托考昔原位凝胶有合适的胶凝温度、凝胶黏度和溶蚀时间，易涂抹在患处，且容易发生相变，粘附在患处。

3、体外累积释放度测定：

色谱条件Waters C18column(4.6mm×150mm，3.5μm)；检测波长：235nm；柱温：40℃；流速：0.7ml/min，进样体积：10μl。以0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(用2％磷酸溶液调pH值为3)-乙腈(68∶27，V/V)为流动相。

对照品溶液的制备：精密称取依托考昔对照品适量，用乙腈-水(1∶1,，V/V)溶解并制成含依托考昔0.1mg/ml溶液作为对照溶液。

供试品溶液的制备：取本品，精密称定，加乙腈-水溶液适量，强力超声60min使溶解并定量稀释，制成0.1mg/ml的溶液，过滤，作为供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。测试结果如下表6(累计释放度，％)所示。

表6

由表6测试结果可知，体外累积释放度在4h-4.5h时达到释药终点，药物缓释效果好。依托考昔原位凝胶相比于传统片剂，它具有药物分散均匀、给药方便、可实现缓释的优点。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。