包含度他雄胺的组合物

技术领域

本发明涉及包含度他雄胺(dutasteride)作为药理活性物质的组合物。

背景技术

5-α-还原酶是一种生物催化剂，其可在前列腺、刺细胞(trichocyst)、皮脂腺等中将雄性激素(即，睾酮)还原为去氢睾酮(DHT)。已知所述去氢睾酮与脱发、良性前列腺增生等有关。因此，用于抑制组织中去氢睾酮产生的5-α-还原酶抑制剂已被用作良性前列腺增生的治疗剂，并且还可用于预防和治疗脱发。

良性前列腺增生(BPH)(其为代表性的老年性疾病之一)是指这样的疾病，其中增大的前列腺压迫位于膀胱底部的尿道，从而导致排尿困难。良性前列腺增生的原因为高龄、雄性激素的作用等。在前列腺中，通过5-α-还原酶从睾酮转化而来的去氢睾酮对前列腺的发育和增大有影响，并因此会引起良性前列腺增生。这种疾病可通过切除前列腺组织的手术来治疗，但是由于大多数目标患者为老年人，因此对合适的个体存在一定的局限性。因此，由于诸如术后副作用、复发等的一些问题，优选简单的药物疗法。作为这种药物疗法，5-α-还原酶抑制剂可通过选择性地抑制去氢睾酮的产生，表达激活抗雄激素的作用，并减小前列腺大小的增大来减轻排尿困难。

另外，脱发是指由于遗传因素、营养缺乏、压力等各种原因而导致的脱发次数多于平均次数的状态。男性型脱发(其为最常见的脱发类型)已知是由过量的去氢睾酮引起的。特别是，已知去氢睾酮通过引起能量产生的下降和毛囊周围蛋白质合成的抑制、毛囊细胞的增殖的抑制以及诱导引起脱发的蛋白质的产生，而引起男性型脱发。此外，已知在脱发区域中的组织具有比其他头皮组织更高的5-α-还原酶活性。因此，5-α-还原酶抑制剂可通过抑制去氢睾酮的产生来有效预防和治疗男性型脱发。

在5-α-还原酶抑制剂中，度他雄胺可抑制所有I型和II型5-α-还原酶，并通过每天一次使用0.5mg口服药物治疗良性前列腺增生、男性型脱发等。度他雄胺对表现出雄性激素作用的睾酮没有影响，而是仅选择性地抑制去氢睾酮的产生，因此被认为是一种相对安全的治疗剂，但是其特征在于仅在持续服用度他雄胺数月以上的情况下才能发挥作用。而且，良性前列腺增生或男性型脱发需要长期或终身施用该药物。因此，尽管市售产品每天仅需单次给药，但是仍然存在患者对药物依从性低的局限性。

因此，本发明人发明了包含度他雄胺作为药理活性物质的组合物。在施用至人体中后，所述组合物长时间维持血液中的药物浓度，并因此可改善患者对药物的依从性，并始终保持药效。

在下文中，对可能与本发明有关的现有技术进行了审查。

国际专利公布WO 2006/099121公开了一种2000nm或更小的纳米颗粒组合物。其描述了非那雄胺(finasteride)、度他雄胺和坦索罗辛(tamsulosin)可用作适用药物，并且还描述了磷脂和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯可用作表面稳定剂。然而，所述专利与本发明(即，含脂质的液体组合物)的不同之处在于，所述专利的组合物为2000nm或更小的颗粒的组合物。

国际专利公布WO 2004/105694公开了一种含活性成分、维生素E和表面活性剂的药物组合物，并描述了维生素E的分散度可根据疏水性药物的存在而增加20％。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还具有根据在水相中稀释时的组成来提高分散度的目的。

韩国专利登记号KR 10-1745425公开了一种包含度他雄胺和他达拉非(tadalafil)的口服复合制剂的乳液组合物，并描述了该组合物中所含的主要成分、油和表面活性剂的具体剂量。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还是口服复合物制剂的乳液组合物。

国际专利公布WO 2017/196148公开了一种包含度他雄胺和他达拉非的复合胶囊制剂的组合物及其制备方法，并描述了一种包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的组合物。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还是复合胶囊制剂。

韩国专利登记号KR 10-1055412公开了一种包含度他雄胺、吸附剂和赋形剂的固化制剂，并描述了该固化制剂通过使用水溶性或水不溶性聚合物的混合物而包含包衣溶液。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还是固化制剂。

韩国专利登记号KR 10-1467568公开了一种包含米诺地尔(minoxidil)的外用液体制剂的组合物，并描述了一种包含米诺地尔的组合物，其具有改善的皮肤滞留性和毛发生长效果。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还是外用制剂的组合物。

国际专利公布WO 2010/015556公开了一种使用选自非那雄胺或枇杷(EriobotryaJaponica)叶提取物的活性成分的成膜液体剂型，并且所述专利描述了一种释放用于头发和头皮的药物的剂型的组合物。然而，所述专利与本发明的不同之处在于，所述专利与注射用脂质组合物无关，并且还是成膜液体剂型。

现有技术参考文献

专利文件

(专利文件1)国际公开专利公布WO 2006/099121

(专利文件2)国际公开专利公布WO 2004/105694

(专利文件3)韩国专利登记公告号KR 10-1745425

(专利文件4)国际公开专利公布WO 2017/196148

(专利文件5)韩国专利登记公告号KR 10-1055412

(专利文件6)韩国专利登记公告号KR 10-1467568

(专利文件7)国际公开专利公布WO 2010/015556

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供组合物，其在施用至体内时通过长时间维持血液中度他雄胺的浓度，改善患者对药物的依从性。

技术方案

这将在下面详细描述。同时，本发明中公开的每种描述和实施方案可分别应用于其他描述和实施方案。换言之，本发明中公开的各种要素的所有组合均落入本发明的范围内。而且，不应认为本发明的范围限于以下所述的具体描述。

本发明提供包含度他雄胺、脂质和有机溶剂的组合物。

根据本发明的所述组合物可增强患者对药物的依从性并延长药物作用的持续时间，因为当这种组合物被施用至人体中时，不会在施用部位引起度他雄胺的沉淀，并且具有优异的持续释放，能够长时间维持血液中度他雄胺的恒定浓度。而且，根据本发明的所述组合物具有优异的安全性，其不会在施用部位引起诸如变硬、发红、发炎等的局部刺激症状。

特别是，在本发明中，所述组合物可为包含a)度他雄胺、其旋光异构体或其药学上可接受的盐；b)脂质；以及c)有机溶剂的组合物。

在本发明中，度他雄胺是指由下式1所示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐：

所述度他雄胺(其为用于抑制雄性激素即雄激素(androgen)的药物)用于治疗良性前列腺增生和男性型脱发。去氢睾酮(在前列腺中从睾酮转化而来)是一种激素，其通过增加前列腺的大小和减少毛囊而引起良性前列腺增生和男性型脱发，并且睾酮通过5-α-还原酶转化为去氢睾酮。度他雄胺抑制5-α-还原酶，并因此减少去氢睾酮的产生。通过阻断激素(即，去氢睾酮)的作用，度他雄胺还可以用于治疗良性前列腺增生、男性型脱发和多毛症，或用作根治性前列腺切除术后治疗的辅药。然而，该药物的特征在于仅在长期服用数月或更长时间时才表现出药效，并且其商购产品现在是要求每天使用一次的口服药物。

度他雄胺，即本发明的药理活性物质，是与作为5-α-还原酶抑制剂用于相同目的的非那雄胺相同类别的药物。但是，与仅阻断2型5-α-还原酶的非那雄胺相比，度他雄胺阻断1型和2型5-α-还原酶二者，因此可进一步减少去氢睾酮的产生。

相对于所述组合物的总重量，本发明的组合物中包含的度他雄胺的含量可以是约1至50wt％的量，特别是约1至20wt％的量，更特别是约1至15wt％，甚至更特别是2至12wt％的量。

在本发明中，脂质是指可与度他雄胺混合的疏水性物质，该物质在水中不溶解但在非极性溶剂中溶解。所述脂质在被施用至人体中时与度他雄胺一起留在施用部位中，然后起到防止度他雄胺在施用部位中沉淀成固体的作用。同样，所述脂质在体内随着时间的流逝而逐渐被吸收，然后对度他雄胺的释放和吸收产生影响。这种与脂质一起施用至人体中的度他雄胺均匀地留在施用部位，并被防止在那里沉淀，因此可以不断地被释放到血液中。在本发明中，脂质可选自生育酚、生育酚乙酸酯、蓖麻油、红花油、芝麻油、橄榄油、杏仁油、山茶油、玉米油、棉籽油、大豆油、中链甘油三酯(MCT)、其药学上可接受的盐及其混合物，并且特别地可选自生育酚、生育酚乙酸酯、其药学上可接受的盐及其混合物，但不限于此。

所述脂质的含量可在可以防止度他雄胺沉淀并显示出持续释放的范围内调节，并且相对于所述组合物的总重量，其含量可特别是约8至90wt％，更特别是约8至70wt％，甚至更特别是13至70wt％。

根据本发明的一个具体的实验例，已确定包含脂质的本发明组合物不会以固体粉末的形式沉淀度他雄胺，并且其溶出速率随着时间的流逝缓慢增加从而在血液中长期维持恒定的度他雄胺浓度(图2至4)。

在本发明中，有机溶剂用作为助溶剂，被添加用来溶解度他雄胺，使得容易制备包含度他雄胺的组合物，并且通过降低所述组合物的粘度而为施用提供便利。在本发明中，所述有机溶剂可选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲醇、二甲基乙酰胺、乙醇、其药学上可接受的盐及其混合物，并且特别地可以是N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或苯甲酸苄酯，但不限于此。

所述有机溶剂的含量可在可以表现出所述组合物的易于施用至人体中的粘度的范围内调节，并且相对于所述组合物的总重量，其含量可特别是约10至85wt％，且更特别是10至82wt％，甚至更特别是约23至82wt％。

在本发明中，上述组合物中的每种成分的含量可在可以防止度他雄胺沉淀，显示出持续释放并表现出所述组合物的易于施用至人体中的粘度的范围内调节，并且特别地，相对于所述组合物的总重量，所述组合物可包含约1至20wt％的量的度他雄胺、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，13至70wt％的量的脂质和10至82wt％的量的有机溶剂，更特别地，所述组合物可包含1至15wt％的量的度他雄胺、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，13至70wt％的量的脂质和23至82wt％的量的有机溶剂，且甚至更特别地，所述组合物可包含2至12wt％的量的度他雄胺，13至70wt％的量的脂质和23至82wt％的量的有机溶剂。

根据本发明的一个具体的实验例，已确定本发明的组合物含所述有机溶剂，因此其粘度被降低以利于其被施用至人体中(图1)。

本发明的组合物可简单地通过将度他雄胺溶解在脂质和所述有机溶剂中来制备，可容易地通过注射施用至人体中，并且可维持血液中度他雄胺的浓度超过一周，特别是超过一个月，而不会引起度他雄胺的沉淀现象，因此本发明的组合物显示出优异的持续释放。

本发明的组合物不含不饱和脂肪酸失水山梨糖醇酯，但是在没有不饱和脂肪酸失水山梨糖醇酯的情况下能够显示优异的持续释放。

另外，已知度他雄胺(即，本发明的药理活性物质)为即使长时间施用至全身时也通常具有良好安全性的药物。然而，当通过例如软膏制剂或注射剂，特别是通过注射剂施用于局部区域时，度他雄胺对施用部位引起例如局部水肿、发红、变硬等的刺激，因此其应用受到限制。因此，本发明提供具有优异安全性的组合物，其可长时间连续释放活性物质(即，度他雄胺)，并且也不会对局部区域造成例如变硬、发红、发炎等的刺激症状(这在施用于局部区域时可能会发生)。

本发明的组合物可为用于治疗选自良性前列腺增生、雄激素性脱发和多毛症的一种疾病的组合物。另外，本发明的组合物可用作根治性前列腺切除术后治疗的辅药。

本发明的组合物可以肠胃外施用，例如局部施用，并且特别是通过注射施用。所述注射施用的途径可为皮下注射、皮内注射和肌内注射中的任何施用形式，并且可根据施用所述组合物的目的适当地选择施用形式。例如，如果将本发明的组合物用于治疗良性前列腺增生，则可通过注射将该组合物施用于前列腺周围。在这种情况下，所述组合物可在皮肤下缓慢释放活性成分(即，度他雄胺)。同样，如果本发明的组合物用于治疗脱发，则可通过注射将该组合物施用于需要毛发生长的头部特定区域。在这种情况下，所述组合物可在头皮下缓慢释放活性成分(即，度他雄胺)。

本发明的组合物的剂量与本文所用的药理活性物质的已知剂量相同，但是可根据患者的疾病类型、症状程度、年龄、性别等而变化。

另外，本发明还提供通过将所述组合物施用至包括人类在内的哺乳动物中，通过维持所述药理活性物质的释放来维持药理作用的方法和用途。

所述组合物的具体内容与上述相同。

有益效果

根据本发明，包含度他雄胺、脂质和有机溶剂的组合物为这样的药物组合物，其在施用至人体中时可恒定地维持药物物质的血液水平，并且其不会在施用部位以固体形式沉淀药理活性物质，因此显示出优良的安全性。

附图说明

图1为示出比较例3和实施例21的粘度的图。

图2为示出比较例1和实施例32的体外药物释放行为的图。

图3为示出比较例2和实施例32的体内药物释放行为的图。

图4为示出比较例2和实施例32的施用部位中体内药物残留量的图。

图5为鉴定实施例21的组合物的体内安全性的图像。

具体实施方式

在下文中，将通过以下实施例和实验例更详细地描述本发明。但是，仅出于说明本发明的目的而提供以下实施例和实验例，因此本发明的范围不限于此。

本发明中所使用的添加剂是根据药典标准的赋形剂和购自Aldrich、Croda的试剂。

[实施例1至38]本发明的药物组合物的制备

通过使用下表1至3中所示的成分和含量来制备本发明的制剂。

具体而言，将活性成分(即，度他雄胺)与有机溶剂混合，然后在室温(25℃)下用搅拌器在1000-3000rpm的条件下溶解0.5-1小时，然后将所示脂质加入所得溶液中。之后，将所得混合物在搅拌器中在约1000-3000rpm的条件下溶解约5-30分钟，以制备液相的药物组合物。

表1

表2

表3

[比较例1至3]

在比较例1中使用了活性成分，即度他雄胺的原料。

在下表4的比较例2至3中，将活性成分(即，度他雄胺)与有机溶剂或脂质混合，然后在室温(25℃)下用搅拌器在1000-3000rpm的条件下溶解0.5-12小时，以制备液相的药物组合物。

表4

[实验例1]组合物中药理活性成分的含量的确定

为了确定在通过本发明的实施例制备的药物组合物中的药理活性物质的含量，确定了度他雄胺(用作药理活性物质)的含量，且其结果示于下表5。度他雄胺的含量通过HPLC测定，且分析条件如下。

<度他雄胺的HPLC分析条件>

ο色谱柱：4.6mm X 250mm，5μm

ο柱温：35℃

ο检测器：紫外线吸收分光光度计(波长：220nm)

ο流速：1.0mL/min。

ο进样量：10μl

ο流动相：水、乙腈和三氟乙酸(48:52:0.025)

表5

如表5所示，比较例2、比较例3、实施例9、实施例19、实施例21和实施例33的药物组合物与度他雄胺的参比含量(100％)相比显示出非常理想的测量值，在±3％以内。

[实验例2]药物组合物的体外粘度的确定

通过以下实验确定本发明组合物的体外粘度。用粘度测量装置将含有度他雄胺、脂质和有机溶剂的实施例21的粘度与不含有机溶剂的比较例3的粘度进行比较。粘度测量的条件如下。

<药物组合物粘度的测量条件>

ο粘度计：流变仪(Rheometer)(RHEOSENSE Inc.)

ο分析温度：25±0.5℃

粘度通过装有恒温器的流变仪进行测量和分析，且其结果示于图1中。图1的结果显示了五次测得的粘度值的平均值。

在比较例3(从实施例21中排除有机溶剂)情况下，粘度的5次测量结果分别为2553、2565、2557、2547和2543mPa，因此显示平均粘度为2553mPa。另一方面，在包含度他雄胺、脂质和有机溶剂的实施例21的情况下，粘度的五次测量结果分别为40.5、40.4、40.4、40.9和40.8mPa，因此显示平均粘度为40.6mPa。从结果可以确定，本发明的组合物含有机溶剂以降低所述组合物的粘度，因此可容易地施用至人体中。

[实验例3]药物组合物的体外溶出速率的确定

通过以下实验确定本发明组合物的体外溶出速率。将实施例32以相当于56mg的度他雄胺的量填充至一次性注射器中，然后注入溶出介质中，而将比较例1以相当于56mg的度他雄胺的量直接置于旋转的篮中。该实验根据韩国药典第10版的溶出试验方法I进行，且溶出条件如下。

<药物组合物的溶出条件>

ο溶出方法：韩国药典的方法I(装置I-篮子)

ο溶出介质：900mL含1％w/v十二烷基硫酸钠的溶液

ο溶出温度：37±0.5℃

ο转速：100rpm

ο测试时间：1、3、6、12和24小时

关于溶出样品中的度他雄胺的浓度，在实验例1的条件下通过HPLC分析24小时的溶出速率，且其结果示于图2中。

在将比较例1直接施用于含表面活性剂的溶出介质的情况下，仅将一部分药物溶入溶出介质中，且从1小时后开始，随着时间的流逝溶出速率几乎没有增加。然而，在施用含脂质的实施例32的情况下，已确定度他雄胺没有以固体粉末的形式沉淀在溶出介质中，并且随着时间的流逝，溶出速率缓慢增加。

[实验例4]药物组合物的体内PK的确定

通过以下实验确定了本发明组合物在体内的药物释放行为。将比较例2和实施例32的组合物各自填充入一次性注射器中，然后分别肌肉注射入6只9周大且平均重300g的SD大鼠(雄性)的大腿中，其量相当于度他雄胺27mg。

通过使用LC-MS/MS(液相色谱/质谱)分析SD大鼠血浆样品中度他雄胺的浓度，以分析PK(药代动力学)特征(profile)，且其结果示于图3中。

在实施例32(即，包含度他雄胺的脂质组合物)的情况下，已确定当体内施用时，其恒定的血液浓度保持超过一个月。另一方面，在比较例2(即，不含脂质的组合物)的情况下，与实施例32相比，血液中的度他雄胺的浓度非常低。通过以下实验例5确定原因是由于度他雄胺以粉末形式在施用部位沉淀。

从结果可以确定，本发明的组合物维持恒定的血液浓度超过一个月，因此显示出优异的持续释放，同时不会在施用部位以粉末形式沉淀度他雄胺。

[实验例5]施用部位的体内药物残留量的确定

通过以下实验，体内施用组合物以确定经过一定时间后在施用部位中药物的残留量。将比较例2和实施例32的组合物各自填充入一次性注射器中，然后分别肌肉注射入6只9周大且平均重300g的SD大鼠(雄性)的大腿中，其量相当于度他雄胺27mg。

30天后，对大鼠进行尸检以从施用组合物的区域收集肌肉组织。将20mL乙醇加到收集的肌肉组织中，然后用均质器压碎约30分钟。之后，使用离心分离机以3000rpm将压碎的组织离心20分钟，之后从其中收集其上清液，并在实验例1中的度他雄胺的分析条件下进行定量，且其结果示于图4中。

对于实施例32，确定在施用后的一个月内，在施用部位中度他雄胺的残留量为约28％，因此所施用的药物的72％在体内被吸收。另一方面，对于比较例2，确定即使在施用后一个月，仍有约96％的度他雄胺残留在施用部位。

从结果可以确定，当体内施用时，包含脂质的本发明的组合物在施用部位被连续吸收，因此可长时间维持恒定的血液药物浓度，但是对于比较例2(即，不含脂质的组合物)，当体内施用时，确定大部分药物停留在施用部位而根本未被吸收。这可以解释为实验例3中体内PK测试结果的原因。

[实验例6]药物组合物的体内局部耐受性的确定

通过以下实验确定了本发明组合物的体内安全性。将实施例21的组合物填充入一次性注射器中，然后肌肉注射入6只9周大且平均重300g的SD大鼠(雄性)的大腿中，其量相当于度他雄胺27mg。在施用至SD大鼠中后，在7、14、30和60天后通过尸检以肉眼从施用部位确定水肿、发红、变硬、坏死和渗出物的存在，且其结果示于图5中。

如图5所示，已确定本发明的组合物是安全的组合物，在所有的尸检时间点均未从施用部位观察到例如水肿、发红、变硬等刺激。