作为髓系细胞白血病1(MCL-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月13日提交的美国临时专利申请第63/024,110号的优先权权益，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及MCL-1抑制剂及其使用方法。

背景技术

细胞凋亡(程序性细胞死亡)是胚胎发育和正常组织稳态所需的高度保守的细胞过程(AshkenaziA.等人,Nat.Rev.DrugDiscov.2017,16,273-284)。凋亡型细胞死亡涉及形态学变化，例如细胞核凝聚、DNA片段化以及生物化学现象如胱天蛋白酶的活化，这会对细胞的关键结构组分造成损害，从而导致其解体和死亡。细胞凋亡过程的调控是复杂的，并且涉及若干细胞内信号通路的激活或阻遏(CoryS.等人,Nature ReviewCancer 2002,2,647-656；ThomasL.W.等人,FEBSLett.2010,584,2981-2989；AdamsJ.M.等人,Oncogene 2007,26,1324-1337)。

Bcl-2蛋白家族，包括促凋亡和抗凋亡成员，在凋亡过程的调控中起关键作用(YouleR.J.等人,Nat.Rev.Mol.CellBiol.2008,9,47-59；KellyG.L.等人,Adv.CancerRes.2011,111,39-96)。Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1和A1是抗凋亡蛋白，并且它们共享共同的BH区。相比之下，促凋亡家族成员分为两组。多区域促凋亡蛋白，如Bax、Bak和Bok，通常被认为具有BH1-3区，而仅BH3蛋白被认为仅在BH3区中具有同源性。仅BH3蛋白的成员包括Bad、Bim、Bid、Noxa、Puma、Bik/Blk、Bmf、Hrk/DP5、Beclin-1和Mule(XuG.等人,Bioorg.Med.Chem.2017,25,5548-5556；Hardwick J.M.等人,Cell.2009,138,404；ReedJ.C.,Cell Death Differ.2018,25,3-6；Kang M.H.等人,Clin Cancer Res 2009,15,1126-1132)。促凋亡成员(如BAX和BAK)在激活后在线粒体外膜中形成同源寡聚体，导致孔形成和线粒体内容物的逸出，这是触发细胞凋亡的一步。Bcl-2家族的抗凋亡成员(如Bcl-2、Bel-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。在正常细胞中，这个过程受到严格调控。异常细胞可以使这个过程失调以避免细胞死亡。癌细胞可以实现这一目标的方法之一是上调Bcl-2蛋白家族的抗凋亡成员。抗凋亡Bcl-2家族蛋白的过表达或上调提高了癌细胞的存活率并导致对多种抗癌疗法的抗性。

负责凋亡信号传导的蛋白质的异常表达或功能导致了众多人类病变，包括自身免疫疾病、神经变性(如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血)、炎性疾病、病毒感染和癌症(如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓系白血病、胰腺癌等)(Hanahan D.等人,Cell 2000,100.57-70)。在此，靶向关键细胞凋亡调控剂以用于癌症治疗具有前瞻性(Kale J.等人,CellDeath Differ.2018,25,65-80；Vogler M.等人,Cell Death Differ.2009,16,360-367)。

通过过表达这些促存活蛋白中的一种或多种，癌细胞可以逃避正常生理过程的消除，从而获得存活优势。髓系细胞白血病-1(Mcl-1)是促存活Bcl-2蛋白家族的成员。Mcl-1具有对胚胎发育以及所有造血谱系和祖细胞群体的存活至关重要的独特特性。Mcl-1是人类癌症中最常见的基因畸变之一并且在许多肿瘤类型中高度表达。人类癌症中的Mcl-1过表达与高肿瘤等级和较差的存活率相关(Beroukhim R.等人,Nature 2010,463,899-905)。Mcl-1过表达可防止癌细胞发生程序性细胞死亡(细胞凋亡)，从而使细胞在广泛的遗传损伤下仍能存活。此外，其扩增与对多种抗肿瘤发生剂的固有和获得性耐药相关，所述抗肿瘤发生剂包括化学治疗剂如微管结合剂、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和吉西他滨(gemcitabine)，以及凋亡诱导剂如TRAIL、Bcl-2抑制剂、维奈托克(venetoclax)和Bcl-2/Bcl-XL双重抑制剂纳维托克(navitoclax)。不仅特异性靶向Mcl-1的基因沉默方法绕过了这种抗性表型，而且某些癌细胞类型经常响应于Mcl-1沉默而发生细胞死亡，这表明存活依赖于Mcl-1。因此，对于癌症治疗，抑制Mcl-1功能的方法引起了相当大的关注(Wertz I.E等人,Nature 2011,471,110-114；Zhang B.等人,Blood 2002,99,1885-1893)。

发明内容

本公开还涉及N,N-二甲基氨基甲酸[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-12,12-二甲基-13,15,15-三氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]-二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-7-基]酯(即式I化合物)的结晶形式，

本公开还涉及含有此类形式的药物组合物，并且还描述了此类形式的使用方法。

本公开还涉及所述式I化合物的药学上可接受的盐。

本公开还涉及式I的胆碱、苄星、咪唑、哌嗪、哌啶、(S)-(-)-α-甲基苄胺、乙二胺、钾和4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐。

还描述了此类盐的结晶形式以及含有此类盐的药物组合物和此类盐的使用方法。

附图说明

图1示出了式I-形式I的XRPD。

图2示出了式I-形式I的DSC热谱图。

图3示出了式I-形式I的TGA曲线。

图4A和图4B示出了式I-形式I的DVS曲线。

图5示出了式I-形式I在DVS之前(顶部)和之后(底部)的XRPD。

图6示出了式I-形式II的XRPD。

图7示出了式I-形式II的DSC热谱图。

图8示出了式I的胆碱盐的XRPD。

图9示出了式I的胆碱盐的DSC热谱图。

图10示出了式I的胆碱盐的TGA曲线。

图11示出了式I的胆碱盐的NMR谱(600MHz，于CDCl

图12示出了式I的苄星盐的XRPD。

图13示出了式I的苄星盐的DSC热谱图。

图14示出了式I的苄星盐的TGA曲线。

图15示出了式I的苄星盐的NMR谱(600MHz，于CDCl

图16示出了式I的咪唑盐的XRPD。

图17示出了式I的咪唑盐的DSC热谱图。

图18示出了式I的咪唑盐的TGA曲线。

图19示出了式I的咪唑盐的NMR谱(600MHz，于CDCl

图20示出了式I的哌嗪盐(形式1)的XRPD。

图20A示出了式I的哌嗪盐(形式2)的XRPD

图20B示出了式I的哌嗪盐(形式3)的XRPD

图21示出了式I的哌嗪盐(形式1)的DSC热谱图。

图21A示出了式I的哌嗪盐(形式2)的DSC热谱图。

图22示出了式I的哌嗪盐(形式1)的TGA曲线。

图23示出了式I的哌嗪盐(形式1)的NMR谱(600MHz，于CDCl

图24示出了式I的哌啶盐(形式1)的XRPD。

图24A示出了式I的哌啶盐(形式2)的XRPD。

图25示出了式I的哌啶盐(形式1)的DSC热谱图。

图26示出了式I的哌啶盐(形式1)的TGA曲线。

图27示出了式I的哌啶盐(形式1)的NMR谱(600MHz，于CDCl

图28示出了式I的钾盐的XRPD。

图29示出了式I的钾盐的DSC热谱图。

图30示出了式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的XRPD。

图31示出了式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的DSC热谱图。

图32示出了式I的乙二胺盐(形式1)的XRPD。

图32A示出了式I的乙二胺盐(形式2)的XRPD。

图33示出了式I的乙二胺盐(形式1)的NMR谱。

图34示出了式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的XRPD。

图35示出了式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的DSC热谱图。

图36示出了式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的TGA曲线。

图37示出了式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的NMR谱(600MHz，于CDCl

具体实施方式

通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更充分地理解本公开内容。本文在单独方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的某些特征也可以以单个方面组合提供。或者，为简洁起见，在单个方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的各种特征也可以单独或以任何子组合提供。

“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准，或者在美国药典或其他公认药典中列出用于动物中(例如，人类中)者。

“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的本公开化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体而言，此类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)置换；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅举例来说，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的并且另外生物学上适合施用于受试者的物质，例如添加到药理学组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容的惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

“溶剂化物”是指式I化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。

“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

在一个实施方式中，任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能无法被受试者辨别。在又一个实施方式中，“治疗”是指在物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或这两者来调节疾病或病症。在又一个实施方式中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。

在上下文允许的情况下，“本公开的化合物”和等效表达意在包括式I化合物以及药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成该化合物的一个或多个原子上含有大于天然丰度的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性标记的，即含有一种或多种放射性同位素，或者可以用非放射性同位素标记，例如氘(

还应理解，具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或它们的原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”，例如非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以在每个不对称中心作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物生产。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其所有立体异构体和混合物，外消旋的或其他形式的。当结构中存在一个手性中心，但没有显示该中心的特定立体化学时，则两种对映异构体(单独或作为对映异构体的混合物)都由该结构所涵盖。当结构中存在多于一个手性中心，但没有显示所述中心的特定立体化学时，所有对映异构体和非对映异构体(单独或作为混合物)都由该结构所涵盖。立体化学的测定和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的。

参见例如美国专利申请第16/679,105号。

在一些方面，本公开涉及式I化合物的结晶形式，

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的结晶形式I(式I-形式I)。在一些实施方式中，式I-形式I基本上不含式I的任何其他固体形式。

在一些实施方式中，式I-形式I表现出基本上如图1所示的XRPD。图1所示的式I-形式I的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表1所示：

表1.图1所示的式I-形式I的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式I的特征在于在表1中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在上表1中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式I的特征在于在选自上表1中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I-形式I的特征在于在11.2、13.9、17.1、17.7和20.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式I的特征在于在9.4、11.2、13.9、17.1和17.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式I的特征在于在17.1、17.7、20.8和21.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式I的特征在于在13.9、17.1、17.7、20.8和21.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式I的特征在于在11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9和25.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式I的特征在于在9.4、11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9、25.0和27.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式I的特征在于在9.4、11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9、25.0和27.8度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I-形式I可以通过基本上如图2所示的DSC热谱图来表征。如图2显示，当以10℃/min的速率加热时，式I-形式I产生在81.29℃处的吸热峰，其中峰起始温度为66.26℃，并且熔融焓为36.11J/g。在本公开的一些实施方式中，式I-形式I的特征在于在约81℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I-形式I的特征在于约36J/g的DSC熔融焓。

在一些实施方式中，式I-形式I的特征可在于当以20℃/min的速率加热时基本上如图3所示的TGA曲线。如图3显示，式I-形式I在加热到约430℃时其重量损失了约76％。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式I的特征在于在9.4、11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9、25.0和27.8度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约81℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方式中，本发明涉及式I化合物的结晶形式II(式I-形式II)。在一些实施方式中，式I-形式II基本上不含式I的任何其他固体形式。

在一些实施方式中，式I-形式II表现出基本上如图6所示的XRPD。图6所示的式I-形式II的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表2所示：

表2.图6所示的式I-形式II的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式II的特征在于在表2中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在上表2中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I-形式II的特征在于在选自上表2中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I-形式II的特征在于在9.2、21.7和30.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在9.2、12.6、17.4和30.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在17.4、18.1、19.3、19.8和21.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在17.4、18.1、19.3、19.8和30.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6和30.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在9.2、12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6、30.5和34.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式II的特征在于在9.2、12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6、30.5和34.9度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I-形式II可以通过基本上如图7所示的DSC热谱图来表征。如图7显示，当以10℃/min的速率加热时，式I-形式II产生在68.06℃处的吸热峰，其中峰起始温度为64.20℃，并且熔融焓为22.71J/g，接着产生在91.90℃处的吸热峰，其中峰起始温度为85.85℃，并且熔融焓为114.7J/g。在本公开的一些实施方式中，式I-形式II的特征在于在约68℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I-形式II的特征在于约23J/g的DSC熔融焓。在其他实施方式中，式I-形式II的特征在于在约92℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I-形式II的特征在于约115J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I-形式II的特征在于在9.2、12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6、30.5和34.9度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约68℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的胆碱盐，其具有式IA：

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的胆碱盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的胆碱盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的胆碱盐表现出基本上如图8所示的XRPD。图8所示的式I的胆碱盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表3所示：

表3.图8所示的式I的胆碱盐(式IA)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在表3中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在上表3中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的胆碱盐的特征在于在选自上表3中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在19.4和20.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在18.5、19.4、20.0和22.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在13.3、18.5、19.4、20.0和22.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在9.9、13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在9.9、13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的胆碱盐可以通过基本上如图9所示的DSC热谱图来表征。如图9显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的胆碱盐产生在157.97℃处的吸热峰，其中峰起始温度为148.62℃，并且熔融焓为22.76J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在约158℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于约23J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于在9.9、13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约158℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式I的胆碱盐的特征在于基本上如图10所示的TGA曲线。如图10显示，式I的胆碱盐在以20℃/min加热到250℃时损失约4.7重量％。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的苄星盐，其具有式IB：

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的苄星盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的苄星盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的苄星盐表现出基本上如图12所示的XRPD。图12所示的式I的苄星盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表4所示：

表4.图12所示的式I的苄星盐(式IB)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在表4中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在上表4中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的苄星盐的特征在于在选自上表4中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8和18.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、16.6和18.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、16.6、18.2和20.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、12.6、16.6、18.2和22.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其它实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、12.6、16.6、18.2和20.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、12.6、16.6、18.2、20.7和22.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、12.6、16.6、18.2、20.7和22.2度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的苄星盐可以通过基本上如图13所示的DSC热谱图表征。如图13显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的苄星盐产生在111.71℃处的吸热峰，其中峰起始温度为108.04℃，并且熔融焓为42.55J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在约112℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其它实施方式中，式I的苄星盐的特征在于约43J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于在5.8、12.6、16.6、18.2、20.7和22.2度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约112℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式I的苄星盐的特征在于基本上如图14所示的TGA曲线。如图14显示，式I的苄星盐在以20℃/min加热到300℃时损失约35.2重量％。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的咪唑盐，其具有式IC：

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的咪唑盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的咪唑盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的咪唑盐表现出基本上如图16所示的XRPD。图16所示的式I的咪唑盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表5所示：

表5.图16所示的式I的咪唑盐(式IC)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在表5中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在上表5中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的咪唑盐的特征在于在选自上表5中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在14.1和17.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在14.1、17.0、17.9、18.8和20.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9和23.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9和23.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9、23.8、24.4和26.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9、23.8、24.4和26.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9、23.8、24.4和26.5度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的咪唑盐可以通过基本上如图17所示的DSC热谱图来表征。如图17显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的咪唑盐产生在134.56℃处的吸热峰，其中峰起始温度为130.50℃，并且熔融焓为9.069J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在约135℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于约9.1J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于在6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9、23.8、24.4和26.5度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约135℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式I的咪唑盐的特征在于基本上如图18所示的TGA曲线。如图18显示，式I的咪唑盐在以20℃/min加热到200℃时损失约4.7重量％。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的哌嗪盐，其具有式ID：

在一些实施方式中，本公开涉及式I的哌嗪盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式1)表现出基本上如图20所示的XRPD。图20所示的式I的哌嗪盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表6所示：

表6.图20所示的式I的哌嗪盐(式ID-形式1)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)(形式1)的特征在于在表6中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在上表6中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在选自上表6中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2和14.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8和16.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0和17.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0、17.9和19.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7和20.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7、20.5和22.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7、20.5和22.8度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)可以通过基本上如图21所示的DSC热谱图表征。如图21显示，当以10℃/min的速率加热时，式1的哌嗪盐(形式1)产生在160.50℃处的吸热峰，其中峰起始温度为150.65℃，并且熔融焓为39.04J/g。在本公开的一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在约160℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于约39J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于在7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7、20.5和22.8度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约160℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式1的哌嗪盐(形式1)的特征在于基本上如图22所示的TGA曲线。如图22显示，式1的哌嗪盐(形式1)在以20℃/min加热到300℃时损失约14.3重量％。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)表现出基本上如图20A所示的XRPD。图20A所示的式I的哌嗪盐(形式2)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表6A所示：

表6A.图20A所示的式I的哌嗪盐(式ID-形式2)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在表6A中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在上表6A中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在选自上表6A中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在16.5和17.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在5.5、6.2、8.6、14.0、16.5和17.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1和20.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)可以通过基本上如图21A所示的DSC热谱图来表征。如图21A显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的哌嗪盐(形式2)产生在142.60℃处的吸热峰，其中峰起始温度为139.29℃，并且熔融焓为6.904J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在约143℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于约6.9J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式2)的特征在于在5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约143℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)表现出基本上如图20B所示的XRPD。图20B所示的式I的哌嗪盐(形式3)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表6B所示：

表6B.图20B所示的式I的哌嗪盐(式ID-形式3)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在表6B中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在上表6B中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在选自上表6B中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在18.5、19.4和19.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在16.5、16.9、18.5、19.4、19.9和22.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在13.8、16.5、16.9、18.5、19.4、19.9和22.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在11.6、13.8、16.5、16.9、18.5、19.4和19.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在11.6、13.8、16.5、16.9、18.5、19.4、19.9和22.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在6.3、6.7、11.0、11.6、13.8、16.5、16.9、18.5、19.4、19.9和22.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌嗪盐(形式3)的特征在于在6.3、6.7、11.0、11.6、13.8、16.5、16.9、18.5、19.4、19.9和22.7度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的哌啶盐，其具有式IE：

在一些实施方式中，本公开涉及式I的哌啶盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)表现出基本上如图24所示的XRPD。图24所示的式I的哌啶盐(形式1)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表7所示：

表7.图24中所示的式I的哌啶盐(式IE-形式1)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在表7中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在上表7中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在选自上表7中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3和17.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、16.1和17.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1和17.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1、17.9和19.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1、17.9、19.8和20.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1、17.9、19.8、20.6和22.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1、17.9、19.8、20.6和22.9度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)可以通过基本上如图25所示的DSC热谱图表征。如图25显示，当以10℃/min的速率加热时，式1的哌啶盐(形式1)产生在174.17℃处的吸热峰，其中峰起始温度为161.09℃，并且熔融焓为59.20J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在约174℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于约59J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于在7.3、12.2、14.3、14.8、16.1、17.9、19.8、20.6和22.9度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约174℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式1)的特征在于基本上如图26所示的TGA曲线。如图26显示，式I的哌啶盐(形式1)在以20℃/min加热到300℃时损失约17.6重量％。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)表现出基本上如图24A所示的XRPD。图24A所示的式I的哌啶盐(形式2)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表7A所示：

表7A.图24A所示的式I的哌啶盐(式IE-形式2)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在表7A中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在上表7A中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在选自上表7A中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在18.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在16.8和18.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在10.9、16.8和18.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在16.8、18.3和20.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的哌啶盐(形式2)的特征在于在10.9、16.8、18.3和20.7度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的钾盐，其具有式IF：

在一些实施方式中，式I的钾盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的钾盐表现出基本上如图28所示的XRPD。图28所示的式I的钾盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表8所示：

表8.图28所示的式I的钾盐(式IF)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的钾盐的特征在于在表8中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在上表8中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的钾盐的特征在于在选自上表8中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、18.0和19.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于在10.4、18.0、19.3、22.8和24.4度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、19.3和22.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、18.0、19.3和24.4度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、18.0、19.3、22.8和24.4度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、15.1、18.0、19.3、22.8和24.4度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、12.5、15.1、18.0、19.3、22.8和24.4度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的钾盐可以通过基本上如图29所示的DSC热谱图来表征。如图29显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的钾盐产生在149.53℃处的吸热峰，其中峰起始温度为135.10℃，并且熔融焓为45.20J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的钾盐的特征在于在约150℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的钾盐的特征在于约45J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的钾盐的特征在于在9.1、10.4、12.5、15.1、18.0、19.3、22.8和24.4度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约150℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐，其具有式IG：

在一些实施方式中，本公开涉及式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐表现出基本上如图30所示的XRPD。图30所示的式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表9所示：

表9.图30所示的式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐(式IG)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在表9中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在上表9中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在选自上表9中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在18.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在19.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在18.2和19.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐可以通过基本上如图31所示的DSC热谱图表征。如图31显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐产生在75.30℃处的吸热峰，其中峰起始温度为47.77℃，并且熔融焓为106.3J/g，接着产生在113.73℃处的吸热峰，其中峰起始温度为108.86℃，并且熔融焓为16.39J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在约75℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于约106.3J/g的DSC熔融焓。在本公开的一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在约114℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于约16.4J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的(S)-(-)-α-甲基苄胺盐的特征在于在18.2和19.9度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约75℃或约114℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的乙二胺盐，其具有式IH：

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的乙二胺盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的乙二胺盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)表现出基本上如图32所示的XRPD。图32所示的式I的乙二胺盐(形式1)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表10中所示：

表10.图32所示的式I的乙二胺盐(式IH-形式1)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在表10中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在上表10中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在选自上表10中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、17.7和18.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7和18.3度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7、18.3和19.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7、18.3、19.6和22.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7、18.3、19.6、22.0和23.1度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7、18.3、19.6、22.0、23.1和24.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式1)的特征在于在9.4、10.6、15.4、17.7、18.3、19.6、22.0、23.1和24.8度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)表现出基本上如图32A所示的XRPD。图32A所示的式I的乙二胺盐(形式2)的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表11所示：

表11.图32A所示的式I的乙二胺盐(式IH-形式2)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在表11中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在上表11中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在选自上表11中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8和21.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8、21.8和22.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8、21.8、22.7和25.9度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8、21.8、22.7、25.9和29.5度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8、21.8、22.7、25.9、29.5和35.7度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的乙二胺盐(形式2)的特征在于在17.8、21.8、22.7、25.9、29.5和35.7度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，本公开涉及式I化合物的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐，其具有式IK：

在一些实施方式中，本公开涉及式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的结晶形式。

在一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐基本上不含式I的任何其他盐或固体形式。

在一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐表现出基本上如图34所示的XRPD。图34所示的式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的XRPD包括反射角(度2θ±0.2度2θ)、线距(d值)和相对强度，如表12所示：

表12.图34所示的式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐(式IK)的结晶形式的XRPD数据。

在本公开的一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在表12中列出的角度中的一个角度处包括峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在上表12中列出的角度中的一个角度处包括多于一个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括两个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括三个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括四个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括五个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括六个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括七个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括八个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括九个峰的XRPD图谱。在其它方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括十个峰的XRPD图谱。在其他方面，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在选自上表12中列出的角度处包括多于十个峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在16.3、17.2和18.0度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在12.2、12.8、16.3、17.2、18.0和20.8度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在16.3、17.2、18.0、20.8、23.2、24.3和26.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在7.3、12.2、12.8、16.3和17.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其他实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在7.3、12.2、12.8、16.3、17.2、18.0、20.8和23.2度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。在其它实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在7.3、12.2、12.8、16.3、17.2、18.0、20.8、23.2、24.3和26.6度±0.2度2θ处包括峰的XRPD图谱。

在本公开的一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在7.3、12.2、12.8、16.3、17.2、18.0、20.8、23.2、24.3和26.6度±0.2度2θ中的两者或更多者处包括峰的XRPD图谱。

在一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐可以通过基本上如图35所示的DSC热谱图表征。如图35显示，当以10℃/min的速率加热时，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐产生在170.34℃处的吸热峰，其中峰起始温度为161.07℃，并且熔融焓为41.18J/g。在本公开的一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在约170℃处包括吸热峰的DSC热谱图。在本公开的其他实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于约41J/g的DSC熔融焓。

在本公开的一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于在7.3、12.2、12.8、16.3、17.2、18.0、20.8、23.2、24.3和26.6度±0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的XRPD图谱，以及当以10℃/min的速率加热时在约170℃处包括吸热峰的DSC热谱图。

在本公开的一些实施方式中，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐的特征在于基本上如图36所示的TGA曲线。如图36显示，式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐在以20℃/min加热到250℃时损失约13.5重量％。

主题药物组合物通常被配制以提供治疗有效量的本公开化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。如果需要，所述药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。

主题药物组合物可以单独施用或与一种或多种其他药剂组合施用，其他药剂通常也以药物组合物的形式施用。如果需要，可以将本发明的一种或多种化合物和其他药剂混合到制剂中，或者可以将两种组分配制成单独的制剂以单独或同时组合使用它们。

在一些实施方式中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)，上述百分比基于w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)，上述百分比基于w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％的范围内，上述百分比基于w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％的范围内，上述百分比基于w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.009g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.09g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)。

在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。

根据本发明的化合物在宽泛的剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg/天和5至40mg/天的剂量是可以使用的剂量实例。示例性剂量是10至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。

本发明的药物组合物通常含有本发明的活性成分(即，本公开的化合物)或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和助剂。

下面描述的是非限制性的示例性药物组合物及其制备方法。

在一些实施方式中，本发明提供了一种用于口服施用的药物组合物，其含有本发明的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。

在一些实施方式中，本发明提供了一种用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明化合物；任选地(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方式中，所述组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。

在一些实施方式中，药物组合物可以是适于口服服用的液体药物组合物。适于口服施用的本发明药物组合物可以呈离散剂型，例如胶囊、扁囊剂或片剂，或液体或气雾剂喷雾剂(各自含有预定量的呈粉末或颗粒形式的活性成分)，溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液。此类剂型可以通过任何药学方法制备，但所有方法都包括使活性成分与载体缔合的步骤，所述载体构成一种或多种必要成分。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且紧密地混合，并且然后在需要时将产品成型为所需的外观来制备。例如，片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，任选地与赋形剂如但不限于粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明还涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以确定例如保质期或制剂随时间的稳定性的特性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触，则可以使含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型无水。可以制备和储存无水药物组合物以使得其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，从而可以将它们包括在合适的处方药盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条形包装。

根据常规药物混合技术，活性成分可以与药物载体紧密混合。载体可以采用多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，任何常用的药物介质都可以用作载体，在口服液体制剂(如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，可以使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂的载体，在一些实施方式中不使用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂，以及固体口服制剂。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。

适用于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。

用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、淀粉水解寡糖(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。

崩解剂可用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。过多的崩解剂可能会产生可能在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，因此可能会改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，既不会太少也不会太多而不会有害地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂可以用于形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂类型和施用模式而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。约0.5至约15重量百分比的崩解剂，或约1至约5重量百分比的崩解剂，可以用于药物组合物。可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻类、其他纤维素、树胶或其混合物。

可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶，或其混合物。可以任选地添加润滑剂，其量小于药物组合物的约1重量％。

当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料和(如果需要的话)乳化剂和/或悬浮剂，以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂一起组合。

片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

可以用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有是或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或疏水，并且在油中具有更大的溶解度，而具有更高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有更大的溶解度。

亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB等级通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于工业、药物和化妆品乳液的配制的一个粗略指导。

亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

在上述组中，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂酰硫酸酯、四乙酰硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物的离子化形式。

亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。

其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。

仅举例来说，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种成员的疏水性酯交换产物。

在一个实施方式中，所述组合物可以包含增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物，例如注射用组合物可能尤其重要。还可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分如表面活性剂的溶解性，或将组合物保持为稳定或均匀的溶液或分散体。

合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙醚(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，例如四氢糠醇PEG醚(四氢糠醇聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其他增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、辛酸单甘油酯、二乙二醇单乙醚和水。

也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、四氢糠醇聚乙二醇醚和丙二醇。

可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限制为生物可接受的量，这可以由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受量的增溶剂的量可能是有利的，例如以使药物浓度最大化，在将组合物提供给受试者之前使用常规技术(例如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂。因此，如果存在，基于药物和其他赋形剂的合并重量，增溶剂的重量比可以是按重量计10％、25％、50％、100％、或至多约200％。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，例如5％>、2％>、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以按重量计约1％>至约100％、更通常约5％>至约25％>的量存在。

所述组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、渗涨度调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂，以及其混合物。

此外，可将酸或碱掺入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。此外合适的碱是作为药学上可接受的酸的盐，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何适宜且药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

在一些实施方式中，本发明提供了一种注射用药物组合物，其含有本发明的化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中药剂的组分和量如本文所述。

可掺入本发明的新型组合物以用于通过注射施用的形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物的水性或油性悬浮液或乳液。

盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣如卵磷脂以在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。

通过将所需量的本发明化合物与如上列举的各种其他成分(根据需要)并入适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，分散体是通过将各种已灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备的，所述媒介物含有基本分散介质和来自上述列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。

在一些实施方式中，本发明提供了一种用于透皮递送的药物组合物，其包含本发明的化合物和适于透皮递送的药物赋形剂。

本发明的组合物可以配制成适于局部或表面施用的固体、半固体或液体形式的制备物，例如凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗剂、悬浮液、泡沫、粉末、浆液、软膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液、盐水溶液、二甲亚砜(DMSO)基溶液。一般来说，具有较高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。

药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，它们是允许治疗性分子穿过皮肤角质层渗透屏障的渗透增加或有助于递送治疗性分子穿过皮肤角质层渗透屏障的化合物。存在许多在局部制剂领域受过训练的技术人员已知的这些渗透增强分子。

此类载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

用于本发明方法的另一种示例性制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注，与或不与另一种药剂一起。

用于递送医药剂的透皮贴剂的构造和使用在本领域中是众所周知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴剂可被构造用于连续、脉动或按需递送医药剂。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以获得局部或全身作用。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩吸入器(face mask tent)或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置施用，优选口服或经鼻施用。

药物组合物也可以由本文所述的组合物和一种或多种适于舌下、经颊、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。此类药物组合物的制备物在本领域中是众所周知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,《临床药物数据手册(Handbook of Clinical Drug Data)》,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,《药物作用原理(Principles of DrugAction)》,第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,《基础与临床药理学(Basic and Clinical Pharmacology)》,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,《治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,第十版,McGraw Hill,2001；《雷明顿制药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,《增补药典(The ExtraPharmacopoeia)》,第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；所有这些都通过引用整体并入本文。

本发明的化合物或药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如透皮应用)、直肠施用、通过导管或支架局部递送或通过吸入。化合物也可以脂肪内或鞘内施用。

在一些实施方式中，本发明的化合物或药物组合物通过静脉内注射施用。

施用的化合物的量将取决于被治疗的受试者、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100毫克/千克体重/天的范围内，优选约1至约35毫克/千克/天，以单次或分次给药。对于70kg的人，这将相当于约0.05至7克/天，优选约0.05至约2.5克/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如通过将如此大的剂量分成几个小剂量以在一整天中施用。

在一些实施方式中，本发明的化合物以单剂量施用。

通常，这种施用将通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，适当时可以使用其他途径。本发明化合物的单剂量也可以用于治疗急性病状。

在一些实施方式中，本发明的化合物以多剂量施用。施用可以是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方式中，本发明的化合物和另一种药剂一起以约每天一次至约每天6次施用。在另一个实施方式中，本发明化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方式中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，根据需要实现并保持连续给药。

本发明化合物的施用可以根据需要持续进行。在一些实施方式中，本发明的化合物被施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的化合物被施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明的化合物在持续的基础上长期施用，例如用于治疗慢性作用。

有效量的本发明化合物可以单剂量或多剂量通过具有相似效用的药剂的任何可接受的施用模式施用，包括直肠、经颊、鼻内和透皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。

本发明的组合物也可以经由浸渍或涂层装置例如支架或动脉插入式圆柱形聚合物递送。例如，这样的施用方法可以帮助预防或改善在例如球囊血管成形术的程序之后的再狭窄。不受理论的束缚，本发明的化合物可以减缓或抑制导致再狭窄的动脉壁中平滑肌细胞的迁移和增殖。本发明的化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的覆盖物或护套局部递送来施用。在一些实施方式中，本发明的化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合到支架上。适用于此类用途的聚合物基质包括例如内酯类聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、丙烯酸酯类聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的或可以随时间降解，释放出一种或多种化合物。本发明的化合物可以通过各种方法例如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂施加到支架的表面。化合物可以在溶剂中应用并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物扩散出支架主体以接触动脉壁。这样的支架可以通过将制造成包含这样的微孔或微通道的支架浸入本发明化合物在合适溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂来制备。支架表面上的过量药物可以经由额外的短暂溶剂清洗来去除。在其他实施方式中，本发明的化合物可以共价连接至支架或移植物。可以使用共价接头，其在体内降解，导致本发明化合物的释放。任何生物不稳定的键都可以用于这样的目的，例如酯键、酰胺键或酸酐键。本发明的化合物还可以从血管成形术期间使用的球囊进行血管内施用。也可以经由心包或经由本发明制剂的外周应用进行化合物的血管外施用以减少再狭窄。

可以如所描述的那样使用的多种支架装置例如在以下参考文献中公开，所有这些都特此通过引用并入：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。

本发明的化合物可以按剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的个体间差异，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。根据本公开内容，可以通过常规实验确定本发明化合物的剂量。

当本发明的化合物在包含一种或多种药剂的组合物中施用，并且所述药剂的半衰期比本发明化合物短时，所述药剂和本发明化合物的单位剂型可以相应地调整。

例如，主题药物组合物可以是适合口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适合肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适合局部施用的形式，如软膏或乳膏；或适合直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适合单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，它可能包括其他药物或医药剂、载体、佐剂等。

示例性的非肠道施用形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。如果需要，此类剂型可以适当地缓冲。

所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。化合物的主题组合的治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或受治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于会在靶细胞中诱导特定反应的剂量，例如靶蛋白的增殖减少或活性下调。具体剂量将根据所选择的特定化合物、要遵循的施用方案、是否与其他化合物组合施用、施用时间、要施用的组织以及携载其的物理递送系统而变化。

如本文所用，术语“IC

在一些实施方式中，主题方法使用IC50值约为或小于预定值的MCL-1抑制剂，如在体外测定中确定的。在一些实施方式中，MCL-1抑制剂以约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、900nM或更低、950nM或更低、1μM或更低、1.1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、40μM或更低、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或500μM或更低(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)的IC50值抑制MCL-1a。

在一些实施方式中，MCL-1抑制剂选择性抑制MCL-1a，其IC50值相比于其对一种、两种或三种其他MCL-1的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)。

在一些实施方式中，MCL-1抑制剂选择性抑制MCL-1a，其IC50值小于约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM、1.1μM、1.2μM、1.3μM、1.4μM、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或500μM(或在由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内)，并且所述IC50值相比于其对一种、两种或三种其他MCL-1的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任何两个数字限定并包括它们的范围内的数字)。

主题方法可用于治疗与MCL-1相关的疾病状况。任何由MCL-1的异常活性或表达水平直接或间接导致的疾病状况都可以是预期的疾病状况。

已经报道了与MCL-1相关的不同疾病状况。MCL-1与例如自身免疫疾病、神经变性(例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血)、炎性疾病、病毒感染和癌症例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓系白血病或胰腺癌有关。

此类病状的非限制性实例包括但不限于棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性髓系树突状细胞白血病、急性髓系白血病、急性髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、造釉细胞瘤、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、腺泡样软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎瘤横纹肌样瘤、基底细胞癌、基底样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、贝利尼管癌(Bellini duct carcinoma)、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、勃勒纳瘤(Brennertumor)、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、布朗瘤(Brown tumor)、伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、原发部位不明的癌症、类癌瘤、癌瘤、原位癌、阴茎癌、原发部位不明的癌瘤、癌肉瘤、卡斯特曼病(Castleman's Disease)、中枢神经系统胚胎瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络膜丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性病症、慢性中性粒细胞性白血病、透明细胞瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、德戈斯病(Degos disease)、隆突性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育异常神经上皮肿瘤、胚胎癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、表皮样癌、上皮样肉瘤、红白血病、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肿瘤家族、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、乳腺外佩吉特氏病、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节神经胶质瘤、节细胞神经瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、妊娠性滋养细胞肿瘤、骨巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、大脑胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、头颈部癌、心脏癌、血红蛋白病如b-地中海贫血和镰状细胞病(SCD)、血管母细胞瘤、血管周细胞瘤、血管肉瘤、血液系统恶性肿瘤、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺-卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、幼年髓单核细胞白血病、卡波西肉瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、肝门胆管肿瘤(Klatskin tumor)、克鲁肯伯格瘤(Krukenbergtumor)、喉癌、喉癌、恶性雀斑样痣黑色素瘤、白血病、唇与口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性骨纤维组织细胞瘤、恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞病、纵隔生殖细胞瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓质癌、髓母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓母上皮瘤、黑色素瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克细胞癌、间皮瘤、间皮瘤、转移性颈部鳞状癌伴隐匿原发、转移性尿路上皮癌、混合穆勒氏瘤、单核细胞性白血病、口腔癌、黏液性肿瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、蕈样真菌病、骨髓异常增生病、骨髓异常增生综合征、髓系白血病、髓系肉瘤、骨髓增生病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌瘤、赘瘤、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼部肿瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、乳腺佩吉特氏病、肺上沟瘤(Pancoast tumor)、胰腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、血管周围上皮样细胞瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞赘瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚胎瘤、前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始神经外胚层肿瘤、前列腺癌、腹膜假黏液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里克特氏转化(Richter'stransformation)、骶尾骨畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤病(Schwannomatosis)、皮脂腺癌、继发性赘瘤、精原细胞瘤、浆液性肿瘤、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、性索间质肿瘤、塞扎里综合征(Sezary Syndrome)、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑制素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑色素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、畸胎瘤、晚期淋巴癌、睾丸癌、鞘膜癌、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、移行细胞癌、尿管癌、尿道癌、泌尿生殖系统赘瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、阴道癌、弗纳-莫里森综合征(Verner Morrison syndrome)、疣状癌、视觉通路胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛瘤(Warthin's tumor)、威尔姆斯瘤(Wilms'tumor)或其任何组合。

在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病，皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病，糖尿病、糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波西肉瘤和卵巢癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌和表皮样癌。

在其他实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。

在其他实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病如急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、毛细胞白血病、骨髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)或表皮样癌。

本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与医学疗法组合施用以治疗任何所述疾病。医学疗法包括例如手术和放射疗法(例如，γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法、全身放射性同位素)。

在其他方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与一种或多种其他药剂组合施用以治疗任何所述疾病。

在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体剂的激动剂组合施用。

在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体剂的拮抗剂组合施用。

在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与抗增殖剂组合施用。

组合疗法

为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与化学治疗剂、核受体的激动剂或拮抗剂或其他抗增殖剂组合使用。本发明的化合物还可以与医学疗法如手术或放射疗法组合使用，例如γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素。合适的化学治疗剂的实例包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、全反式视黄酸、阿曲他明(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉内白消安(busulfanintravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡鲁睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈莫司坦(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、甲氯胺(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉拉滨(nelarabine)、诺非妥单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕比司他(panobinostat)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酰胺酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinstat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。

在一些实施方式中，本发明的化合物可以与靶向表观遗传调节剂的治疗剂组合使用。表观遗传调节剂的实例包括溴结构域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂、组蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。组蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂包括蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)的抑制剂，例如PRMT5、PRMT1和PRMT4。DNA甲基转移酶抑制剂包括DNMT1和DNMT3的抑制剂。

为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与靶向治疗组合使用，包括JAK激酶抑制剂(例如鲁索替尼)、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(包括CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂)、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米)、HDAC抑制剂(例如帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松(dexamethasone)、溴和额外末端家族成员(BET)抑制剂、BTK抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib))、BCL2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))、双重BCL2家族抑制剂(例如BCL2/BCLxL)、PARP抑制剂、FLT3抑制剂或LSD1抑制剂。

在一些实施方式中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方式中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)或PDR001。在一些实施方式中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方式中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方式中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方式中，抗PD-L1单克隆抗体是阿替利珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)或BMS-935559。在一些实施方式中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方式中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。

在一些实施方式中，所述药剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀。在一些实施方式中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在一些实施方式中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方式中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(POM)。

为了治疗自身免疫或炎性病状，本发明的化合物可以与皮质类固醇如去炎松(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)组合施用。

为了治疗自身免疫或炎性病状，本发明的化合物可以与免疫抑制剂如醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)

本发明的化合物可以根据文献中已知的许多制备途径来制备。以下方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，方案所示的制备可以使用有机化学的一般知识进行修改或优化以制备本发明的各种化合物。用于制备本发明化合物的示例性合成方法在以下方案中提供。

中间体1

6'-氯螺[4,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

步骤1：6'-氯螺[环氧乙烷-2,1'-四氢化萘]

向6-氯四氢化萘-1-酮(10.0g，55.3mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中加入三甲基碘化锍(12.4g，60.9mmol)和羟基钾(6.21g，110mmol)，将混合物在25℃搅拌24小时。将混合物加入到冰水(500mL)中，用MTBE(400mL×3)萃取，合并有机相，用盐水(500mL×2)洗涤，经Na

步骤2：6-氯四氢化萘-1-甲醛

在-8℃下向6'-氯螺[环氧乙烷-2,1'-四氢化萘](10.0g，51.3mmol)于THF(160mL)中的溶液中加入三氟化硼醚合物(364mg，2.57mmol)，将溶液在-8℃搅拌10分钟。在-8℃用饱和NaHCO

步骤3：[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲醇

向6-氯四氢化萘-1-甲醛(11.4g，70％纯度，41mmol)于2-(2-羟基乙氧基)乙醇(80mL，41mmol)中的溶液中加入多聚甲醛(56mL，41mmol)，然后在5℃下向混合物中加入氢氧化钾(56mL，41mmol)。将反应混合物在45℃搅拌1小时。向反应混合物中加入盐水(250mL)，用DCM(300mL×3)萃取，合并有机相，经Na

步骤4：苯甲酸6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯

在0℃下向[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲醇(11.2g，37mmol)于DCM(150mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(6.26g，44mmol)，接着滴加DIPEA(7.4mL，44mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。向混合物中加入DCM(150mL)，用饱和NH

步骤5：苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲酯

在0℃下向苯甲酸[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯(1.48g，4.47mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.84g，6.7mmol)，然后将混合物在25℃搅拌1小时。向反应混合物中加入10％ Na

步骤6：[6-氯-1-(二甲氧基甲基)四氢化萘-1-基]甲醇

向苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲酯(1.24g，3.77mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中加入p-TsOH H

步骤7：4-[[6-氯-1-(二甲氧基甲基)四氢化萘-1-基]甲氧基]-3-硝基-苯磺酰胺

在N

步骤8：4-[(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲氧基]-3-硝基-苯磺酰胺

Amberlyst 16湿催化剂在使用前用丙酮冲洗并在高真空下干燥。在N

步骤9：6'-氯螺[4,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

向粗制4-[(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲氧基]-3-硝基-苯磺酰胺(假定3.02mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中装入铁粉(1.69g，30.2mmol)。将混合物在70℃加热3小时。向混合物中装入Celite，用DCM(50mL)稀释，通过Celite塞过滤，并用DCM冲洗，得到粗制6'-氯螺[2H-1,5-苯并氧氮杂

将滤液减压浓缩，溶解在DCM(30mL)中，冷却至0℃，并经1分钟装入三乙酰氧基硼氢化钠(1.99g，9.44mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1分钟，然后在室温搅拌80分钟。反应混合物用10％柠檬酸(30mL)淬灭，用水(30mL)稀释，并用EtOAc(125mL)萃取。有机层用10％柠檬酸(10mL)和水(40mL)洗涤，用盐水(2×40mL)洗涤，经Na

中间体2

(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

步骤1：4-氟-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-硝基-苯磺酰胺

向4-氟-3-硝基苯磺酰氯(4.89g，20.42mmol)于THF(50mL)中的冷却(-35℃)溶液中加入三乙胺(3.13mL，22.46mmol)，接着经30分钟加入双-(4-甲氧基苄基)胺(4.97mL，20.7mmol)的THF(50mL)溶液，同时温度保持在-35℃。添加完成后，使温度经1小时缓慢升温至0℃，并将混合物在0℃再搅拌1小时。将混合物用1N HCl中和至pH约4-5并用EtOAc(100mL)稀释。分离有机层，用1N HCl(10mL)、7.5％NaHCO3水溶液(20mL)和盐水洗涤，经Na

步骤2：苯甲酸[(1S)-6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯和苯甲酸[(1R)-6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯

外消旋产物苯甲酸6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯(中间体1，步骤4)通过Waters-SFC80仪器在分离条件下分离：柱：AD-H(2.5×25cm，10um)；流动相A：超临界CO

步骤3：苯甲酸[(1R)-6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基]甲酯

使用类似于关于中间体1所述的程序，在步骤5中使用苯甲酸[(1S)-6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯(步骤2，P1)代替外消旋苯甲酸[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲酯，来制备该化合物。

步骤4：[(1R)-6-氯-1-(二甲氧基甲基)四氢化萘-1-基]甲醇

方法A：使用类似于关于中间体1所述的程序，在步骤6中使用苯甲酸[(1R)-6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基]甲酯代替外消旋苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲酯，来制备该化合物。

方法B：外消旋苯甲酸(6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基)甲酯(中间体1步骤6)在Berger MG2制备型SFC仪器上通过手性柱在分离条件下分离：柱：ChiralPak IC(2×25cm)；流动相A：i-PrOH，流动相B：超临界CO

步骤5：N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-硝基-4-[[(1R)-6-氯-1-(二甲氧基甲基)-四氢化萘-1-基]甲氧基]苯磺酰胺

在-40℃下在N

步骤6：N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-硝基-4-[[(1R)-6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基]甲氧基]苯磺酰胺

向N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-硝基-4-[[(1R)-6-氯-1-(二甲氧基甲基)四氢化萘-1-基]甲氧基]苯磺酰胺(6.11g，8.59mmol)于THF(80mL)和水(20mL)中的溶液中加入p-TsOH·H

步骤7：(S)-6'-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3',4'-二氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂

向N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-硝基-4-[[(1R)-6-氯-1-甲酰基-四氢化萘-1-基]甲氧基]苯磺酰胺(6.11g，7.81mmol)于乙醇(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入铁粉(2.18g，39mmol)和NH

步骤8：(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

向(S)-6'-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3',4'-二氢-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂

中间体3

(3S)-6'-氯-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1：乙酸[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-6'-氯-螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在0℃下将2,2,2-三氟乙酸(7.0mL，92mmol)滴加到硼氢化钠(3.48g，92.0mmol)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃滴加(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[4,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

步骤2：(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-(羟甲基)环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向乙酸[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]-6'-氯-螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤3：(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-甲酰基环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将DMSO(20.5mL，289mmol)缓慢加入到草酰氯(12.4mL，144.9mmol)于DCM(1000mL)中的冷却(-78℃)溶液中。在此添加过程中产生气体。将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后经5分钟加入(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-(羟甲基)环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤4：(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在氮气下在3颈圆底烧瓶中用THF(200mL)稀释溴化乙烯基镁(1.0M的THF溶液，300mL，300mmol)。在室温下经2小时通过滴液漏斗逐滴引入溶解在THF(400mL)中的(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-甲酰基环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

P1被指定为(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

并且P2被指定为(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-[(1R)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤5：(3S)-6'-氯-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向(3S)-6'-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

2-烯丙氧基-2-甲基丙酸

该化合物可以通过在THF中用NaH处理2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯，接着与烯丙基溴反应来制备。然后将所得产物与氢氧化钠反应，得到2-烯丙氧基-2-甲基-丙酸。

实施例32

(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-7-羟基-12,12-二甲基-15,15-二氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-13-酮

步骤1：2-烯丙氧基-2-甲基-丙酸[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-烯丙氧基-2-甲基-丙酰基)氨磺酰基]-6'-氯-螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-6'-氯-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤2：2-烯丙氧基-2-甲基-N-[(3S)-6'-氯-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将2-烯丙氧基-2-甲基-丙酸[(1S)-1-[(1R,2R)-2-[[(3S)-7-[(2-烯丙氧基-2-甲基-丙酰基)氨磺酰基]-6'-氯-螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤3：(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-7-羟基-12,12-二甲基-15,15-二氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-13-酮

将2-烯丙氧基-N-[(3S)-6'-氯-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-羟基烯丙基]环丁基]甲基]螺[2,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂

P2被指定为(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-7-羟基-12,12-二甲基-15,15-二氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-13-酮(实施例32)。HPLC：主要产物，C18柱(4.6×150mm，

以及P1被指定为(3R,6R,7S,8Z,22S)-6'-氯-7-羟基-12,12-二甲基-15,15-二氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-13-酮(实施例33)。P1：次要产物，C18柱(4.6×150mm，

式(I)

N,N-二甲基氨基甲酸[(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-12,12-二甲基-13,15,15-三氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-7-基]酯

在室温下向(3R,6R,7S,8E,22S)-6'-氯-7-羟基-12,12-二甲基-15,15-二氧代-螺[11,20-二氧杂-15-硫杂-1,14-二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳-8,16,18,24-四烯-22,1'-四氢化萘]-13-酮(13.0mg，0.02mmol，实施例32)于THF(0.5mL)中的溶液中加入氢化钠(4.3mg，0.11mmol)。10分钟后，加入N,N-二甲基氨基甲酰氯(4.6mg，0.04mmol)，接着加入DMAP(5.3mg，0.04mmol)。混合物在室温下搅拌6小时，用DCM稀释并用0.5N HCl酸化至pH 5-6。分离有机相，用水和盐水洗涤，经Na

将式I(24.37mg(0.036mmol)；无定形)加入到4mL小瓶中。加入甲醇(1.0mL)，得到几乎澄清的溶液。将混合物在50℃搅拌过夜，得到浆液。将所述浆液冷却至室温并搅拌4小时。过滤混合物并将滤饼在40-45℃真空干燥过夜，得到18.1mg(74.27％)的式I-形式I。

XRPD：图1。

DSC：图2。

TGA：图3。

DVS：图4A和图4B。

DVS前后的XRPD：图5。

将式I(23.7mg(0.036mmol)无定形)加入到4mL小瓶中。加入甲醇(0.4mL)和水(0.1mL)，得到稀浆液。将混合物在50℃搅拌3小时以形成浆液。将混合物冷却至室温并搅拌20分钟。将混合物过滤得到式I-形式I。

将式I(400mg；无定形)加入到20mL小瓶中。添加乙醇(7.0mL)以得到浆液。将混合物在70℃搅拌20分钟，得到溶液。将溶液缓慢冷却以得到浆液。将浆液放置一个周末，然后过滤，得到式I-形式II。

XRPD：图6。

DSC：图7。

将固体在真空下于45-46℃干燥过夜，得到无定形的式I。

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)，得到澄清溶液。添加在IPA(0.275mmol，1.1当量)中的275μL 1.0M氢氧化胆碱。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。过滤混合物，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到150.2mg(77.4％)的式I的胆碱盐。

XRPD：图8。

DSC：图9。

TGA：图10

NMR谱(600MHz，于CDCl

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)，得到澄清溶液。添加在IPA(0.275mmol，1.1当量)中的275μL 1.0M苄星。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。过滤混合物，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到100.2mg(44.0％)的式I的苄星盐。

XRPD：图12。

DSC：图13。

TGA：图14

NMR谱(600MHz，于CDCl

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)，得到澄清溶液。添加18.9mg咪唑(0.275mmol，1.1当量)。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。过滤混合物，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到118.0mg(63.8％)的式I的咪唑盐。

XRPD：图16。

DSC：图17。

TGA：图18

NMR谱(600MHz，于CDCl

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)，得到澄清溶液。添加23.2mg哌嗪(0.275mmol，1.1当量)。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。将混合物过滤，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到100.5mg(52.6％)的式I的哌嗪盐。

XRPD：图20。

DSC：图21。

TGA：图22。

NMR谱(600MHz，于CDCl

将式I(25.0mg；0.037mmol)加入到4mL小瓶中。添加0.5mL乙腈并将混合物搅拌30分钟。加入哌嗪(0.056mmol，1.50当量)并将混合物搅拌2小时，然后在50℃搅拌2小时。将混合物冷却，然后在室温下搅拌过夜，然后过滤，得到式I哌嗪盐。

XRPD：图20A。

DSC：图21A。

将式I(25.0mg；0.037mmol)加入到4mL小瓶中。添加0.5mL甲醇并将混合物搅拌30分钟。加入哌嗪(0.056mmol，1.50当量)并将混合物搅拌2小时，然后在50℃搅拌2小时。将混合物冷却，然后在室温下搅拌过夜，然后过滤，得到式I哌嗪盐。

XRPD：图20B。

将式I(25.0mg；0.037mmol)加入到4mL小瓶中。添加0.5mL THF/甲醇并将混合物搅拌30分钟。加入哌嗪(0.056mmol，1.50当量)并将混合物搅拌2小时，然后在50℃搅拌2小时。将混合物冷却，然后在室温下搅拌过夜，然后过滤，得到式I哌嗪盐。

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)得到澄清溶液。添加23.4mg 4.5mg哌啶(0.275mmol，1.1当量)。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。过滤混合物，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到110.8mg(64.2％)的式I的哌啶盐。

XRPD：图24。

DSC：图25。

TGA：图26。

NMR谱(600MHz，于CDCl

式I哌啶盐也通过式I游离酸与2.0当量的哌啶在IPA/MeOH中反应来制备。

式I哌啶盐也通过式I游离酸与哌啶在THF/MeOH中的反应来制备。

XRPD：图24A。

将式I游离酸(1.0当量)和乙二胺(2.0当量)的混合物在异丙醇/MeOH中搅拌，得到结晶固体乙二胺盐。

XRPD：图32。

NMR谱：图33。

将式I游离酸(1.0当量)和乙二胺(1.25当量)的混合物在THF/MeOH(1:5mL)中搅拌，得到结晶固体乙二胺盐。

XRPD：图32A。

将式I(168.0mg(0.25mmol，1.0当量)无定形)加入到25mL小瓶中。加入乙酸乙酯(4.0mL)，得到澄清溶液。添加275μl 1.0M乙二胺的丙酮溶液(0.275mmol，1.1当量)。将混合物搅拌5分钟，得到澄清溶液。将混合物连续搅拌过夜，得到浆液。过滤混合物，并且将滤饼在室温下真空干燥过夜，得到102.2mg(63.8％)的式I的4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮盐。

据信4-((2-氨基乙基)氨基)-4-甲基戊-2-酮是通过乙二胺与丙酮的反应原位形成。

XRPD：图34。

DSC：图35。

TGA：图36。

NMR谱(600MHz，于CDCl

式I钾盐是通过式I游离酸与氢氧化钾(2M于水中，2.0当量)在乙醇中反应来制备。

XRPD：图28。

DSC：图29。

式I钾盐也通过式I游离酸与氢氧化钾(2M于水中，2.0当量)在异丙醇中反应来制备。

式I-(S)-(-)-α-甲基苄胺盐通过式I游离酸与(S)-(-)-α-甲基苄胺(1.5当量)在THF/甲醇中反应来制备。

XRPD：图30。

DSC：图31。

X射线粉末衍射(XRPD)

XRPD图谱可以通过PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪使用由Optix长细聚焦源产生的Cu辐射入射光束收集。椭圆渐变多层镜用于将Cu KαX射线聚焦通过试样并到达探测器上。在分析之前，对硅试样(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。样品试样夹在3μm厚的薄膜之间，并在透射几何中进行分析。光束停止、短抗散射延伸和抗散射刀刃用于最大限度地减少空气产生的背景。用于入射和衍射光束的索勒狭缝(Soller slit)用于最大限度地减少轴向发散引起的展宽。使用距离试样240mm的扫描位置敏感探测器(X'Celerator)和Data Collector软件2.2b版收集衍射图谱。

XRPD图谱也可以用Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器收集。X射线辐射来自带有K

热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)

可以使用Mettler Toledo TGA/DSC3+分析仪进行热分析。使用水杨酸苯酯、铟、锡和锌进行温度校准。将样品置于铝盘中。将样品密封，盖子刺穿，然后插入TG炉中。炉子在氮气下加热。

DSC也可以使用具有自动进样器的TA仪器差示扫描量热法，Q20型，使用10℃/min的扫描速率和50mL/min的氮气流量获得。

TGA可以使用TA Instruments的TGA Q500使用20℃/min的扫描速率收集。

动态蒸气吸附(DVS)

动态蒸汽吸附实验可以使用VTI SGA-Cx100对称蒸汽吸附分析仪进行。吸湿曲线以三个循环完成，10％ RH增量，从5％到95％ RH吸附，接着以10％增量从95％到5％解吸。平衡标准是5分钟内0.0050wt％，最大平衡时间为180分钟。所有吸附和解吸均在室温(23-25℃)下进行。没有对样品进行预干燥步骤。

生物测定

无细胞Mcl-1：Bim亲和力测定(Mcl-1 Bim)

经由荧光偏振竞争测定法测量每种化合物的结合亲和力，其中化合物与配体竞争相同的结合位点，从而导致剂量依赖性各向异性降低。所用的示踪配体是源自Bim(GenScript)的异硫氰酸荧光素标记肽(FITC-ARIAQELRRIGDEFNETYTR)。

所述测定在黑色半面积96孔NBS板(Corning)中进行，其中含有15nM的MCL-1(BPSBioscience)、5nM的FITC-Bim和3倍连续稀释的测试化合物，总体积为50μL测定缓冲液(20mM HEPES、50mM NaCl、0.002％ Tween 20、1mM TCEP和1％ DMSO)。将反应板在室温下温育1小时。使用Envision多模读板器(PerkinElmer)在发射波长535nm下测量各向异性的变化。荧光偏振以mP为单位计算，并且抑制百分比通过抑制％＝100×(mP

其中[I]

胱天蛋白酶3/7活性测定

将10μL制备的H929细胞(1:1比率的细胞:台盼蓝(#1450013，Bio-Rad))的等分试样分配到细胞计数载玻片(#145-0011，Bio-Rad)上，并使用细胞计数器(TC20，Bio-Rad)获得细胞密度和细胞活力。从培养瓶中取出适当体积的重悬细胞以容纳2000个细胞/孔，5μL/孔。对于要测定的每种FBS浓度(10％，0.1％)，将H929细胞转移到50mL锥形瓶(#430290，Corning)中。使用台式离心机(SPINCHRON 15，Beckman)以1000rpm离心5分钟。弃去上清液并将细胞沉淀重悬于含有丙酮酸钠(100mM)(#25-000-CL，Corning)、HEPES缓冲液(1M)(#25-060-CL，Corning)和葡萄糖(200g/L)(A24940-01，Gibco)和适当的FBS(F2422-500ML，Sigma)浓度的改良RPMI 1640(#10-040-CV，Corning)细胞培养基中，使细胞密度达到400,000个细胞/mL。在层流箱中使用Multidrop Combi(#5840310，Thermo Scientific)上的标准盒(#50950372，Thermo Scientific)在384孔小体积TC处理板(#784080，Greiner Bio-one)中分配5μL重悬的H929细胞/孔。使用数字液体分配器(D300E，Tecan)将化合物分配到板上。在37℃的加湿组织培养箱中温育板4小时。使用Combi multi-drop上的小试管盒(#24073295，Thermo Scientific)向384孔板的每个孔中加入5μL制备的

细胞活力测定(H929 10FBS)

将10μL制备的H929细胞(1:1比率的细胞:台盼蓝(#1450013，Bio-Rad))的等分试样分配到细胞计数载玻片(#145-0011，Bio-Rad)上，并使用细胞计数器(TC20，Bio-Rad)获得细胞密度和细胞活力。从培养瓶中取出适当体积的重悬细胞以容纳4000个细胞/孔，10μL/孔。将H929细胞转移到50mL锥形瓶(#430290，Corning)中。使用台式离心机(SPINCHRON15，Beckman)以1000rpm离心5分钟。弃去上清液并将细胞沉淀重悬于含有10％ FBS(F2422-500 ML，Sigma)、丙酮酸钠(100mM)(#25-000-CL，Corning)、HEPES缓冲液(1M)(#25-060-CL，Corning)和葡萄糖(200g/L)(A24940-01，Gibco)的改良RPMI 1640(#10-040-CV，Corning)细胞培养基中，使细胞密度达到400,000个细胞/mL。在层流箱中使用Multidrop Combi(#5840310，Thermo Scientific)上的标准盒(#50950372，Thermo Scientific)在384孔小体积TC处理板(#784080，Greiner Bio-one)中分配10μL重悬的H929细胞/孔。使用数字液体分配器(D300E，Tecan)将化合物分配到板上。在37℃的加湿组织培养箱中温育板24小时。使用Combi multi drop上的小试管盒(#24073295，Thermo Scientific)向384孔板的每个孔中加入10μL制备的

在NCI-H929细胞中的细胞毒性研究

在NCI-H929多发性骨髓瘤细胞系中进行细胞毒性研究。细胞保存在补充有10％v/v FBS(GE Healthcare，目录#：SH30910.03)、10mM HEPES(Corning，目录#：25-060-CI)、1mM丙酮酸钠(Corning Cellgro，目录#：25-000-CI和2500mg/L葡萄糖(Gibco，目录#：A24940-01)的RPMI 1640(Corning Cellgro，目录#：10-040-CV)中。细胞以75000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。使用数字分配器(Tecan D300E)将溶解在DMSO中的化合物一式两份铺板，并在9点3倍系列稀释液中进行测试。细胞在5％ CO

表A-无细胞Mcl-1：Bim亲和力测定(Mcl-1 Bim)和细胞活力测定(H929_10FBS)

+++Ki<1nM；++Ki＝1nM–100nM；###IC