2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的制备

发明领域

本发明涉及一种制备2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的方法。

发明背景

2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮是在尤其从WO 2014/164084 A1中获知的吡啶

WO 2018/197541 A1和WO2018/202654 A1公开了这些吡啶

T.Chalopin等人,“Second generation of thiazolylmannosides,FimHantagonists for E.coli-induced Crohn’s disease”,Org.Biomol.Chem.,2016,14,3913-3925描述了由硫脲合成1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮。

但是，现有技术的方法有几个缺点，如高流出物负荷和金属盐负荷、低收率、低选择性和使用有毒溶剂。

因此，本发明的一个目的是提供一种制备2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的方法，其以高的总收率，即≥80％或≥75％或≥70％的总收率和高选择性提供2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮。

因此已经努力寻找改进的分批反应程序以及与用于合成2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的经典分批合成程序相比提供优势的替代性方法。

发明概述

已经令人惊讶地发现，2-氯噻唑与烷基卤化镁的反应和该产物随后与氯乙酰氯的反应导致在合理的工艺时间内以高收率和高选择性形成2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮。

一种制备2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的方法至少包括如下步骤：

a)通过2-氯噻唑与其中R是C

其中X是卤素；

b1)在分批反应器中将式(I)的化合物添加到氯乙酰氯中；

或

b2)在连续流反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应。

发明详述

在描述本发明的本组合物、制剂和条件之前，要理解的是，本发明不限于所描述的特定组合物、制剂和条件，因为这样的组合物、制剂和条件当然可能变化。还要理解的是，本文所用的术语无意构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书限制。

技术人员熟悉在分批反应器中的分批合成以及在连续流反应器中的连续流合成，这些方法或反应器是现有技术中已知的。

如果在下文中一个组被定义为包含至少一定数量的实施方案，这意在也包含优选仅由这些实施方案组成的组。此外，说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”、“第三”或“a”、“b”、“c”等和类似术语用于区分类似的要素，不一定用于描述先后顺序或时间顺序。要理解的是，如此使用的术语在适当的情形下可互换，并且本文描述的本发明的实施方案能够以不同于本文所描述或例示的其它顺序操作。在术语“第一”、“第二”、“第三”或“(A)”、“(B)”和“(C)”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”、“i”、“ii”等涉及方法或使用或检测的步骤的情况下，在这些步骤之间没有时间或时间间隔相干性(coherence)，也就是说，这些步骤可同时进行或在这些步骤之间可能有几秒、几分钟、几小时、几天、几周、几个月或甚至几年的时间间隔，除非在如上下文中阐述的申请中另行指出。

此外，本说明书通篇规定的范围也包括端点值，即1至10的范围意味着1和10都包括在该范围内。为避免疑问，申请人有权根据适用的法律享有任何等同物。

在以下段落中，更详细地定义本发明的不同方面。如此定义的各个方面可与任何其它方面组合，除非清楚地作出相反的指示。特别地，被指为优选或有利的任何特征可与被指为优选或有利的任何其它特征组合。

本说明书通篇提到的“一个实施方案”或“一实施方案”是指联系该实施方案描述的特定要素、结构或特征包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”在本说明书各处的出现不一定都是指同一实施方案，但可能指同一实施方案。此外，下文所用的术语“优选”、“更优选”、“再更优选”、“最优选”和“特别”或类似术语与任选要素结合使用，而非限制可供选择的可能性。因此，由这些术语引入的要素是任选要素并且无意以任何方式限制权利要求书的范围。

此外，特定要素、结构或特征可以以如本领域技术人员从本公开中显而易见的任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。此外，尽管本文中描述的一些实施方案包括另一些实施方案中所含的一些要素而不包括另一些要素，但如本领域技术人员所理解，不同实施方案的要素的组合意在本发明的范围内并构成不同实施方案。例如，在所附权利要求书中，任何要求保护的实施方案可以以任何组合使用。

在本文中和在烷氧基、烷硫基等的烷基部分中所用的术语“烷基”是指具有1至2("C

此外，应该指出，术语“至少一个”、“一个或多个”或表示某特征或要素可能存在一次或多于一次的类似措词通常仅在介绍相应特征或要素时使用一次。随后，在大多数情况下，当提到相应特征或要素时，不重复措词“至少一个”或“一个或多个”，尽管事实上相应特征或要素可能存在一次或多于一次。

本发明的方法使用式I的化合物作为起始材料。

其中X是卤素；

步骤a):

在一个实施方案中，通过2-氯噻唑与RMgX的反应获得式I的化合物，其中R是C

在一个优选实施方案中，R是异丙基；

在一个优选实施方案中，X是Cl；

在一个优选实施方案中，RMgX是异丙基氯化镁；

在一个优选实施方案中，RMgX和2-氯噻唑以在≥0.9:1.00至≤1.3:1.00的范围内，更优选在≥1.00:1.00至≤1.1:1.00的范围内的摩尔比使用。

在一个优选实施方案中，该反应在选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷及其混合物的至少一种溶剂中进行。

在一个优选实施方案中，该反应通过将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液添加到2-氯噻唑的二甲氧基乙烷溶液中进行。

在一个优选实施方案中，2-氯噻唑在二甲氧基乙烷中的初始浓度在≥119g/L至≤790g/L的范围内，更优选在≥198g/L至≤474g/L的范围内，最优选在≥198g/L至≤474g/L的范围内。

在一个优选实施方案中，异丙基氯化镁作为在四氢呋喃中的溶液，更优选在四氢呋喃中的20重量％溶液使用。

在一个优选实施方案中，该反应在≥-20℃至≤40℃的温度下，更优选在≥0℃至≤10℃的温度下进行。

在一个优选实施方案中，异丙基氯化镁的添加速率使得反应温度保持在≥-20℃至≤40℃的范围内，更优选在≥0℃至≤10℃的范围内。

在本发明的一个实施方案中，在步骤a)之后接着步骤b1)。

步骤b1):在分批反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应；

在根据本发明的方法的步骤b1)中，式I的化合物和氯乙酰氯反应以形成2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮。

在一个优选实施方案中，在步骤b1)中氯乙酰氯和式(I)的化合物以在≥1.00:1.00至≤5.00:1.00的范围内，更优选在≥2.00:1.00至≤3.5:1.00的范围内的摩尔比使用，氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比最优选为3.00:1.00。

在一个优选实施方案中，步骤b1)在选自甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及其混合物的至少一种溶剂中进行。

在一个优选实施方案中，氯乙酰氯作为在甲苯中的溶液使用。

在一个优选实施方案中，氯乙酰氯在甲苯中的初始浓度在≥119g/L至≤790g/L的范围内，更优选在≥198g/L至≤474g/L的范围内，最优选在≥198g/L至≤474g/L的范围内。

在一个优选实施方案中，将氯乙酰氯添加到步骤a)的式I的化合物的溶液中。

在另一优选实施方案中，将步骤a)的式I的化合物的溶液添加到氯乙酰氯中。

在一个实施方案中，步骤b1)在≥-70℃至≤-35℃的温度下，优选在≥-60℃至≤-40℃的温度下，更优选在≥-52℃至≤-48℃的温度下，最优选在-50℃的温度下进行。

在一个优选实施方案中，在步骤b1)中将式I的化合物添加到氯乙酰氯中的速率使得反应温度保持在≥-70℃至≤-35℃的范围内，优选在≥-60℃至≤-40℃的温度下，更优选在≥-52℃至≤-48℃的温度下，最优选在-50℃的温度下。

在另一优选实施方案中，将氯乙酰氯添加到步骤a)的式I的化合物的溶液中的速率使得反应温度保持在≥-70℃至≤-35℃的范围内，优选在≥-60℃至≤-40℃的温度下，更优选在≥-52℃至≤-48℃的温度下，最优选在-50℃的温度下。

在本发明的另一实施方案中，在步骤a)之后接着步骤b2)。

步骤b2):在连续流反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应。

在根据本发明的方法的步骤b2)中，通过将式I的化合物和氯乙酰氯连续供入连续流反应器而进行该反应；

在一个实施方案中，步骤b2)在≥-50℃至≤+50℃的温度下，优选在≥-40℃至≤+20℃的温度下，更优选在+0℃的温度下进行；

在一个优选实施方案中，在步骤b2)中氯乙酰氯和式(I)的化合物以在≥1.00:1.00至≤5.00:1.00的范围内，更优选在≥2.00:1.00至≤3.5:1.00的范围内的摩尔比使用，氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比最优选为1.00:1.00；

在一个优选实施方案中，步骤b2)在选自甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及其混合物的至少一种溶剂中进行；

在更优选的实施方案中，步骤b2)在溶剂四氢呋喃中进行。

在一个优选实施方案中，在步骤b2)中，连续流反应器选自管式反应器、环形反应器和连续振荡反应器，其能够实现高传热速率；

式I的化合物和氯乙酰氯的混合可以用任何被动或主动混合器进行。由于步骤b2)中的混合，可能在反应开始前获得均匀反应介质。因此，浓度梯度可能更小，以带来更好的选择性。由于传热，可以迅速排出该放热反应的热。因此，可以使引起副组分的热点最小化。

在一个优选实施方案中，在步骤b2)中，连续流反应器的内壁的表面由不锈钢或Hastelloy制成。

优点

本发明与以下优点的至少一个相关联：

(i)步骤a)和随后的步骤b1)可在一锅中进行。

(ii)步骤b2)可在连续流反应器中反应，其中该反应在短时间内进行，因此形成较少副产物。

(iii)由2-氯噻唑以高的总收率和高纯度提供2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮。

(iv)由2-氯噻唑以高的总收率和高选择性提供2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮

(v)本发明的方法可使用工艺友好的溶剂。

(vi)本发明的方法可涉及低流出物负荷。

(vii)本发明的方法是安全的并且容易控制。

(viii)本发明的方法是经济的，因为式I的化合物在合理的工艺时间内加入。

下面提供一系列实施方案以进一步例示本公开而无意将本公开限制于下面列出的具体实施方案。

实施方案:

1.一种制备2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的方法，其至少包括如下步骤：

a)通过2-氯噻唑与其中R是C

其中X是卤素；

b1)在分批反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应；

或

b2)在连续流反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应。

2.根据实施方案1的方法，其中在步骤a)中R是异丙基。

3.根据实施方案1或2的方法，其中在步骤a)中X是Cl。

4.根据实施方案1中任一项的方法，其中在步骤a)中RMgX是异丙基氯化镁。

5.根据实施方案1至4中任一项的方法，其中在步骤a)中RMgX和2-氯噻唑以在≥0.9:1.00至≤1.3:1.00的范围内的摩尔比使用。

6.根据实施方案1至5中任一项的方法，其中在步骤a)中异丙基氯化镁和2-氯噻唑以在≥1.00:1.00至≤1.1:1.00的范围内的摩尔比使用。

7.根据实施方案1至6中任一项的方法，其中在步骤a)中反应在选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷及其混合物的至少一种溶剂中进行。

8.根据实施方案1至6中任一项的方法，其中在步骤a)中2-氯噻唑作为二甲氧基乙烷溶液使用。

9.根据实施方案8中任一项的方法，其中在步骤a)中2-氯噻唑在二甲氧基乙烷中的浓度在≥119g/L至≤790g/L的范围内。

10.根据实施方案8或9的方法，其中在步骤a)中2-氯噻唑在二甲氧基乙烷中的浓度在≥198g/L至≤474g/L的范围内。

11.根据实施方案7的方法，其中在步骤a)中2-氯噻唑在至少一种溶剂中的浓度在≥100g/L至≤800g/L的范围内。

12.根据实施方案8至11中任一项的方法，其中在步骤a)中2-氯噻唑在二甲氧基乙烷中的浓度为395g/L。

13.根据实施方案1至12中任一项的方法，其中在步骤a)中反应在≥-20℃至≤40℃的温度下进行。

14.根据实施方案1至13中任一项的方法，其中在步骤a)中反应在≥0℃至≤10℃的温度下进行。

15.根据实施方案1的方法，其中在步骤a)之后接着步骤b1)。

16.根据实施方案1或15的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比在≥1.00:1.00至≤5.00:1.00的范围内。

17.根据实施方案1、15或16中任一项的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比在≥2.00:1.00至≤3.5:1.00的范围内。

18.根据实施方案1和15至17中任一项的方法，其中步骤b1)在选自甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及其混合物的至少一种溶剂中进行。

19.根据实施方案1和15至18的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯作为在甲苯中的溶液使用。

20.根据实施方案1和15至19的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯在甲苯中的浓度在≥119g/L至≤790g/L的范围内。

21.根据实施方案1和15至20的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯在甲苯中的浓度在≥198g/L至≤474g/L的范围内。

22.根据实施方案1和15至21中任一项的方法，其中在步骤b1)中氯乙酰氯在甲苯中的浓度为395g/L。

23.根据实施方案1和15至22中任一项的方法，其中步骤b1)在≥-70℃至≤-35℃的温度下进行。

24.根据实施方案1和15至23中任一项的方法，其中步骤b1)在≥-60℃至≤-40℃的温度下进行。

25.根据实施方案1和15至24中任一项的方法，其中步骤b1)在≥-55℃至≤-45℃的温度下进行。

26.根据实施方案1和15至25中任一项的方法，其中步骤b1)在-50℃的温度下进行。

27.根据实施方案1-22中任一项的方法，其中步骤a)和随后的步骤b1)在一锅中进行。

28.根据实施方案1的方法，其中在步骤a)之后接着步骤b2)。

29.根据实施方案1或28的方法，在步骤b2)中通过将式I的化合物和氯乙酰氯连续供入连续流反应器而进行反应。

30.根据实施方案1和28至29的方法，其中步骤b2)在≥-50℃至≤50℃的温度下进行。

31.根据实施方案1和28至30中任一项的方法，其中步骤b2)在≥-40℃至≤20℃的温度下进行。

32.根据实施方案1和28至31中任一项的方法，其中步骤b2)在0℃的温度下进行。

33.根据实施方案1和28至32中任一项的方法，其中在步骤b2)中氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比在≥1.00:1.00至≤5.00:1.00的范围内。

34.根据实施方案1和28至33中任一项的方法，其中在步骤b2)中氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比在≥2.00:1.00至≤3.5:1.00的范围内。

35.根据实施方案1和28至34中任一项的方法，其中在步骤b2)中氯乙酰氯与式I的化合物的摩尔比为3.00:1.00。

36.根据实施方案1和28至37中任一项的方法，步骤b2)在选自四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯及其混合物的至少一种溶剂中，优选在四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯的混合物中进行。

37.根据实施方案1和28至38中任一项的方法，步骤b2)在溶剂四氢呋喃中进行。

38.根据实施方案1和28至39中任一项的方法，其中在步骤b2)中连续流反应器的内壁的表面由不锈钢或Hastelloy制成。

实施例

通过下列非限制性实施例详细例示本发明。

方法

通过联合高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS)、气相色谱法(GC)、通过NMR或通过熔点进行表征。

HPLC方法:Agilent Eclipse XDB-C18，150mm×4.6mm ID×5um

梯度A＝0.5％ H2SO4在水中，B＝乙腈

流量＝1.1mL/min，柱温箱温度＝30℃

梯度程序＝20％ B-100％ B-15min

运行时间＝15min

LCMS方法1:C18柱(50mm×2.1mm×1.7μ)

梯度A＝0.1％ TFA在水中，B＝乙腈

流量＝在1.5min内0.8mL/min至1.0mL/min，柱温箱温度＝60℃

梯度程序＝在15min内10％ B至100％ B，保持1min 100％ B、1min-10％ B

运行时间:1.75min

1

所用缩写是:h小时，min分钟，rt保留时间，和环境温度20-25℃。实施例1:2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮的制备:

步骤a)式I的化合物的制备:

将50克(98％，1.0当量)2-氯噻唑溶解在110克二甲氧基乙烷(3.0当量)中并冷却至0℃。在丙烷形成下经2小时计量加入234克异丙基氯化镁溶液(在THF中大约20％，1.10当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通过用碘猝灭等分试样而检测I的形成。形成的2-氯-5-碘-噻唑通过HPLC(RT 9.7min)和LC/MS(RT 1.05min，[M+H]

步骤b1):在分批反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应:

将步骤a)的反应混合物在-50℃下计量到138克氯乙酰氯(3当量)在94克甲苯中的溶液中。在30分钟后，将混合物升温至-20℃并用149克HCl水溶液(5％，0.5当量)在30分钟内猝灭。将该双相混合物升温至室温并分离层。水相用甲苯再萃取，合并有机相并用10％碳酸钠水溶液和水洗涤。该溶液在真空下浓缩(291克，～21重量％，76％收率)。δ(ppm)＝4.5,s,2H；8.25,s.1H。

下表1给出不同添加速率的概览。所有实施例以与实施例1相同的方式进行。但是，在每种情况下，改变氯乙酰氯醚的添加速率和反应温度。检测到未知杂质。

表1

实施例2:2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙烯酮的制备:

步骤a)式I的化合物的制备:

将50克(98％，1.0当量)2-氯噻唑溶解在110克二甲氧基乙烷(3.0当量)中并冷却至0℃。在丙烷形成下经2小时计量加入234克异丙基氯化镁溶液(在THF中20％，1.10当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通过用碘猝灭等分试样而检测I的形成。形成的2-氯-5-碘-噻唑通过HPLC(RT 9.7min)和LC/MS(RT 1.05min，[M+H]

步骤b2):在连续流反应器中使式(I)的化合物与氯乙酰氯反应:

设置:

-通过质量流量控制器控制的HPLC泵

-压力阻尼器

-不锈钢管材

-被动混合器

-用于温度控制的低温恒温器

-反应器管和混合器浸没在低温恒温器的回火浴中

起始材料:

-式I(组分A):

在二甲氧基乙烷和四氢呋喃中；

-组分B:

在甲苯中的氯乙酰氯。

-组分C:四氢呋喃。

结果:

合成温度的变化:

在0℃的恒定合成温度下的摩尔比变化：