一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

右旋兰索拉唑是由日本武田公司研发并上市的用于治疗胃食管反流的药物。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

右旋兰索拉唑，其化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑，其结构如式(I)所示：

专利CN102908322A公开了右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法，其中冻干工艺的总冻干时间较长，可操作性和效率较低。因此本发明开发了一种优化的右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，包括更合适的温度和更合适的pH值，还提供一种总冻干时间更短、可操作性和效率更高的右旋兰索拉唑冻干粉针剂冻干工艺。

发明内容

本发明目的在于提供一种优化的右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，包括更合适的温度和更合适的pH值。

本发明目的还在于提供冻干工艺总冻干时间更短、可操作性和效率更高的右旋兰索拉唑冻干粉针剂冻干工艺。

本发明还提供一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤:

1.加入甘露醇、葡甲胺至注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠搅拌溶解，再将处方量的右旋兰索拉唑加入上述溶液中搅拌溶解；

2.用氢氧化钠溶液调节溶液pH，再补足注射用水至全量；

3.加入活性炭，搅拌，过滤；

4.灌装，冷冻干燥。

在可选的实施方案中，其中注射用水提前降温到35℃以下，优选降温到30℃以下。

在可选的实施方案中，其中调节pH至11.5-12.5，优选11.8-12.2。

在可选的实施方案中，冷冻干燥工艺包括预冻，抽真空，一次干燥，二次干燥。

在可选的实施方案中，其中所述的预冻温度-30～-40℃，保持1～3小时。

在可选的实施方案中，其中所述的一次干燥：温度升至-20～-10℃，保持0.5～2小时，温度升至-10～0℃，保持1～3小时，温度升至-5～5℃。

在可选的实施方案中，其中所述的二次干燥：温度升至20～40℃，保持3～5小时。

在可选的实施方案中，预冻温度-30～-40℃，保持1～3小时；抽真空；一次干燥：温度升至-20～-10℃，保持0.5～2小时，温度升至-10～0℃，保持1～3小时，温度升至-5～5℃；二次干燥：温度升至20～40℃，保持3～5小时。

在可选的实施方案中，冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；抽真空；一次干燥：温度升至-15℃，保持1小时，温度升至-5℃，保持2小时，温度升至0℃；二次干燥：温度升至30℃，保持4小时。

本发明还提供一种右旋兰索拉唑的冻干方法，其特征在于包括以下步骤：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；抽真空；一次干燥：温度升至-15℃，保持1小时，温度升至-5℃，保持2小时，温度升至0℃；二次干燥：30℃，保持4小时。

本发明开发的右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，具有更合适的温度和更合适的pH值，还提供一种总冻干时间更短、可操作性和效率更高。

具体实施方案

实施例1冻干粉针剂的制备

按照表1处方制备右旋兰索拉唑冻干粉针剂。

表1处方组成表

制备工艺如下：

1.称取处方量80％的注射用水，将注射用水温度至30℃以下，备用；

2.按照处方依次称取甘露醇、葡甲胺至注射用水中，搅拌使其全部溶解，加入处方量的氢氧化钠搅拌溶解，再将处方量的右旋兰索拉唑加入上述溶液中搅拌使其全部溶解；

3.用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH至11.5-12.2之间，再补足注射用水(30℃以下)至全量；

4.加入0.1％的活性炭，搅拌15min，过滤，去除活性炭；

5.检测中间体，计算装量；

6.灌装，半加塞，置冷冻干燥机中冷冻干燥，冷冻工艺见表2。

表2冷冻干燥工艺表

实施例2配液温度考察

根据参考处方制备样品，设定不同的配液温度并放置一定时间，考察样品性状、吸光度、pH值、有关物质及异构体的变化情况。结果见表3。

表3配液温度考察结果

由上表可以看出，当配液温度为30℃时，溶液放置4小时，各项指标检测结果均未发生明显变化，而溶液在40℃和60℃保温4h，样品的性状、含量及pH值均发生明显变化，溶液于各温度条件下放置4小时，异构体均未检出。为了保证样品在配制过程中的质量及稳定性，将样品的配制温度控制在30℃以下较为合理。

实施例3配液pH值的研究

按照拟定处方配制溶液，分别加入不同量的pH调节剂，考察适宜的中间体pH范围。实验结果见表4、表5。

表4半成品的pH值考察结果

表5成品复溶后的考察结果

试验结果表明，当半成品的pH≤11.30，或pH值≥12.30时，成品的pH值会超出质量标准规定的范围(pH值应为10.5-12.5)，因此依据成品的考察结果认为将配液时的溶液pH值控制在11.8左右，过滤后半成品pH值范围控制在11.5-12.2之间是合理的，此时能够保证成品的pH值符合标准规定。

对比例1冻干工艺考察

本发明对冻干工艺进行优化，通过对不同冻干工艺制得成品的各项指标进行考察，确定较合理的冻干工艺。

本发明优化的工艺方案二和CN109381435A的原方案一冷冻干燥工艺对比。工艺优化结果见表6，样品考察结果见表7。

表6冷冻干燥程序的考察结果

表7考察结果

通过对两个方案冻干样品进行冻干后发现，两个方案冻干样品的共晶点范围在-8℃～-12℃之间，拟定指标的检测结果也基本一致。说明优化前后的冻干工艺均能够制得合规的样品。而调整后的冻干工艺总冻干时间也明显缩短。说明优化后的工艺在可操作性和生产效率上更适合产品的。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。