关节炎和银屑病的补充剂

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或减轻受试者的症状例如疼痛和/或不适、例如与关节炎或银屑病相关的疼痛或不适的补充剂。此治疗可以进一步包括施用包含大麻素的外用组合物，例如包含CBD的组合物，例如包含CBD的水醇凝胶。

背景技术

WO2020044123涉及乳香属(Boswellia)提取物和大麻素的治疗组合。

WO2021023351涉及用于治疗关节炎和银屑病的包含CBD的水醇凝胶。

WO2020024056涉及包含大麻素和可吸收材料的组合物及其用途。

US20100273895涉及大麻二酚和大麻二酚前药的制剂及其使用方法。

KR102018221涉及用于预防和减轻关节炎的基于草药提取物的组合物，其包含乳香属、葡萄籽、姜黄(Carcuma longa L.)、绿茶和姜的提取物。

US2016/0129056涉及包含鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)以及其他成分例如姜、维生素D、姜黄素和乳香属提取物的膳食补充剂。

WO2019/153046涉及用于促进胃肠健康的口服制剂，该制剂包含多种基于植物的多酚源和/或一种或多种组分或其衍生物以及一种或多种纤维源、甜味剂和/或调味剂。

US2018/0289735涉及用于缓解关节疼痛以及骨关节炎和/或类风湿性关节炎症状的口服制剂，其包含磷虾油和/或海洋油与其他活性成分(例如虾青素、聚合透明质酸或透明质酸钠)的组合。

发明内容

令人惊奇且出乎意料的是，本发明人已发现包含3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)、姜黄色素、L-抗坏血酸(维生素C)、胆钙化醇(维生素D)和任选的哌啶和/或橙皮苷的组合物例如补充剂，优选配制用于经口服用，对与多种病症相关的症状和/或不适具有有益影响，所述多种病症包括关节炎和/或银屑病。当所述组合物与用于治疗所述病症的外用组合物，优选包含大麻素的组合物，例如包含大麻二酚(CBD)的组合物组合使用时，所述有益效果甚至可以更加显著。

本发明包括以下几个方面：

在

a.按重量计1-15％、1-10％或1.5-5％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计1-20％、2-15％或3-10％的姜黄色素；

c.按重量计1-20％、1-10％或2-8％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-2％、0.0001-1.0％、0.0002-0.02％的胆钙化醇(维生素D)；

e.按重量计0.01-2.0、0.1-1.5或0.5-1.0％的哌啶；和/或

f.按重量计1-20％、1.5-10％或2.5-3.0％的橙皮苷。

在一些实施方式中，所述组合物可以配制为补充剂，例如胶囊。

关节炎补充剂通常可包含哌啶，而银屑病补充剂通常可包含橙皮苷。

在

在

在一些实施方式中，所述外用组合物包含大麻素大麻酚(CBD)。所述组合物可以是例如配制成水醇凝胶。在一些实施方式中，所述水醇凝胶包含：

i.以0.1-20％例如0.1-10％或0.2-5％(按重量计)的量存在的大麻二酚(CBD)；

ii.皮肤渗透增强剂，例如以0.25-5％或0.5-2.5％(按重量计)的量存在的皮肤渗透增强剂；

iii.低分子量醇，例如乙醇，例如以5-50％或10-30％(按重量计)的量存在的低分子量醇；

iv.一种或多种增稠剂或胶凝剂，例如以0.2-5％或0.4-2％(按重量计)的总量存在的一种或多种增稠剂或胶凝剂；和

v.水，其量使所述组合物达到总计100％。

在一些实施方式中，用于提供外用组合物的CBD是结晶的。在一些实施方式中，所述CBD作为针状晶体提供或能够形成针状晶体。

在

通常，所述方法包括使用根据前述权利要求中任一项所述的补充剂。

在一些实施方式中，所述治疗包括使用包含大麻素例如大麻酚(CBD)的外用组合物。所述组合物可以例如配制为水醇凝胶，例如关节炎CBD凝胶或银屑病CBD凝胶，例如根据第三方面的那些。

在一些实施方式中，用于提供外用组合物的CBD是结晶的。在一些实施方式中，所述CBD作为针状晶体提供或能够形成针状晶体。这可以适用于本文公开的所有包含CBD的外用组合物，特别是但不排他地适用于水醇凝胶，例如根据第三方面的关节炎CBD凝胶或银屑病CBD凝胶。

在

在

附图说明

图1：大麻酚(CBD)形成针状晶体的显微镜照片。CBD晶体来自

图2：大麻酚(CBD)形成簇状或束状晶体的显微镜照片。CBD晶体来自

具体实施方式

在本发明的上下文中，单词的单数形式可以包括复数形式，反之亦然，除非上下文另外明确指出。因此，提及的“一”(“a”、“an”)和“该”(“the”)通常包括各个术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”可以包括多个这样的“成分”或“方法”。

类似地，词语“包括”、“包含”和“含有”应被解释为包含性的而不是排他性的。本公开提供的实施方式可以缺少本文未具体公开的任何元素。因此，使用术语“包括”定义的实施方式的公开也是对“基本上由......组成”和“由所公开的组分组成”的实施方式的公开。因此，术语“包括”通常被解释为指定所述部分、步骤、特征或组分的存在，但不排除一个或多个附加部分、步骤、特征或组分的存在。例如，包含化合物的组合物因此可以包含另外的化合物。

本文使用的术语如“例如”、“如”或“诸如”，特别是当其后跟有术语列表时，仅是示例性和说明性的，并且不应被视为排他性或全面性的。本文公开的任何实施例可以与本文公开的任何其他实施例组合。

除非另有说明，本文中表达的所有百分比均按组合物总重量的重量计。因此，除非另有说明，“％”表示％重量/重量(w/w)，也称为重量％或按重量计。

在本发明的上下文中，术语“大约”、“约”、“近似”或符号“～”可以互换使用，并且意味着包括本领域普遍接受的变化和/或不确定性，例如，包括分析误差等。因此，“约”还可以指示本领域中普遍经历的测量不确定度，其可以处于例如以下的数量级：+/-1％、2％、5％、10％，甚至20％(％)。此外，“约”可以被理解为是指数值范围内的数字，例如参考数字的+/-20％、+/-15％、+/-10％、+/-5％、+/-2％、+/-1％、+/-0.5％、+/-0.1％的范围。此外，本文中的所有数值范围应理解为包括该范围内的所有整数、非负整数或分数。

如本文所使用的，术语“在一些实施方式中”旨在包括“在一个实施方式中”和“在一些实施方式中”两者。

在本发明的上下文中，术语“受试者”或“患者”可以互换使用，并且意在包括人类、动物和/或哺乳动物。特别地，人类受试者可以例如选自以下的一项或多项：女性、男性、老年人、成人、青少年、儿童或婴儿。动物受试者可以例如选自宠物、家畜、哺乳动物、爬行动物、鸟类和/或动物园中的动物。

在一些实施方式中，受试者或患者可能患有与以下相关的一种或多种症状、病症或疾病：自身免疫相关疾病、应激相关病症、关节炎；银屑病、多发性硬化症、疱疹、带状疱疹、脂溢性皮炎、湿疹、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓(LSC)、特应性皮炎(AD)又名特应性湿疹、狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、荨麻疹和/或与一个或多个关节发热和/或肿胀相关的疼痛状况。

如本文所呈现的，令人惊奇地和/或出乎意料地，并且从一长串潜在的活性成分中，发明人已经发现用于口服摄入的组合物，例如补充剂，当仅包含一些相关和/或活性成分时，可以缓和、减轻和/或改善受试者的此类症状、病症或疾病。

在

在下文中，除非上下文清楚，术语“组合物”和“(膳食)补充剂”可以互换使用。

在一些实施方式中，已发现哌啶有利于关节炎和/或类似病症相关病症，而橙皮苷已发现有利于银屑病和/或类似病症例如皮肤相关病症。

通常建议将此类组合物中组分的数量和/或它们的浓度减少到最低限度。由此，可以最小化潜在的副作用和/或特别是不可预见的影响。当这样的组合物要每天使用一段较长的时间，例如数周或数月的时间时，这可能是特别相关的。

对于配制为本文公开的单次、两次或三次口服剂量的组合物来说，合适的浓度范围通常包括约0.5-1.0或0.5-2.0g的每日剂量。下面给出了此类剂型的进一步合适的重量。

除非上下文清楚可见，否则以上以g/口服剂型表示的口服剂量通常适用于本文。认为本领域技术人员基于本文给出的信息将能够提供合适的剂量，例如每日剂量。

一般而言，所需的组分(例如活性成分)每日剂量可以基于本文中以重量％表示的给定制剂、基于口服剂型(例如胶囊)的重量以及每天口服剂型的数量来计算：活性成分的每日剂量＝重量％×口服剂型的重量/100×口服剂型/胶囊的数量。

在一些实施方式中，提供一种组合物，其包含：

a.按重量计1-15％、1-10％或1.5-5％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计1-20％、2-15％或3-10％的姜黄色素；

c.按重量计1-20％、1-10％或2-8％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-2％、0.0001-1.0％、0.0002-0.02％的胆钙化醇(维生素D)；

e.按重量计0.01-2.0％、0.1-1.5％或0.5-1.0％的哌啶；和/或

f.按重量计1-20％、1.5-10％或2.5-3.0％的橙皮苷。

在一些实施方式中，组合物包含(e)哌啶、(f)橙皮苷、或(e)+哌啶和(f)橙皮苷。在一些实施方式中，组合物既不包含哌啶也不包含橙皮苷。

在一些实施方式中，用于关节炎相关的治疗的组合物将包含哌啶。在一些实施方式中，用于银屑病相关的治疗的组合物将包含橙皮苷。在一些实施方式中，关节炎或银屑病组合物可包含哌啶和橙皮苷两者。

在一些实施方式中，组合物包含：

a.按重量计1-15％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计1-20％的姜黄色素；

c.按重量计1-20％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-1.0％的胆钙化醇(维生素D)；

e.按重量计0.1-1.5％的哌啶；和/或

f.按重量计1.5-10％的橙皮苷。

在一些实施方式中，组合物包含：

a.按重量计1.5-5％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计3-10％的姜黄色素；

c.按重量计2-8％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.0002-0.02％的胆钙化醇(维生素D)；

e.按重量计0.5-1.0％的哌啶；和/或

f.按重量计2.5-3％的橙皮苷。

在一些实施方式中，组合物包含3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；姜黄色素；L-抗坏血酸(维生素C)；胆钙化醇(维生素D)；和任选的哌啶；和/或橙皮苷，其中至少3、4或全部5种所述组分以以下浓度提供：

a.按重量计1-15％、1-10％或1.5-5％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计1-20％、2-15％或3-10％的姜黄色素；

c.按重量计1-20％、1-10％或2-8％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-2％、0.0001-1.0％、0.0002-0.02％的胆钙化醇(维生素D)；

e.按重量计0.01-2.0％、0.1-1.5％或0.5-1.0％的哌啶；和/或

f.按重量计1-20％、1.5-10％或2.5-3.0％的橙皮苷。

对于与关节炎相关的应用，合适的组合物(也称为“关节炎组合物”或“关节炎补充剂”)可以例如是包括以下一项或多项：

a.按重量计1-15％、2-10％、3-5％或约4％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计2-20％、4-15％、6-10％或约8％的姜黄色素；

c.按重量计1-20％、3-15％、4-8％或约6％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-2％、0.0001-1.0％、0.00025-0.001％、或约0.00035％的胆钙化醇(维生素D)；和

e.按重量计0.01-2.0％、0.1-1.5％、0.5-1.0％或约0.7％的哌啶。

在一些实施方式中，“关节炎组合物”还可以适合于治疗另一种病症或疾病，例如本文公开的一种或多种病症或疾病，例如在第三个或第四个方面。

在一些实施方式中，关节炎组合物包含组分a-e，其中至少3、4或所有5种组分以如上公开的浓度提供。

在一些实施方式中，所述关节炎组合物可包含浓度如下所公开的一种或多种成分：

a.按重量计约4％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计约8％的姜黄色素；

c.按重量计约6％的L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计约0.00035％的胆钙化醇(维生素D)；和

e.按重量计约0.7％的哌啶。

在一些实施方式中，至少3、4或所有组分a-e以如上公开的浓度提供。

关节炎组合物可以包含其他成分，例如菠萝蛋白酶(Bromelain)；和/或胶原蛋白(Collagen)。

在一些实施方式中，关节炎组合物还可包含：

m.按重量计2-20％、4-15％、7-12％或约9％的菠萝蛋白酶(1200GDU/g)；和/或

n.按重量计0.5-5％、0.7-2％、1.1-1.8％或约1.4％的胶原蛋白。

在一些实施方式中，组合物包含至少3、4、5或6种成分a-e、m和n。这些成分被认为可用于治疗与疼痛和/或炎症相关的病症，例如关节炎。

在一些实施方式中，关节炎组合物可以配制为补充剂，其包含：

-按重量计2-10％、3-5％或约4％的3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

-按重量计4-15％、6-10％或约8％的姜黄色素；

-按重量计3-15％、4-8％或约6％的L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.0001-1.0％、0.00025-0.001％或约0.00035％的胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计0.1-1.5％、0.5-1.0％或约0.7％的哌啶；

-按重量计4-15％、7-12％或约9％的菠萝蛋白酶(1200GDU/g)；和

-按重量计0.7-2％、1.1-1.8％或约1.4％的胶原蛋白。

关节炎组合物，例如上面提出的那些，在活性成分的浓度、预期效果以及它们对于预期的日常用途(例如，作为补充剂，例如配制为胶囊的补充剂)的适用性方面似乎是平衡的。在一些实施方式中，关节炎组合物被配制为单次口服剂量，例如每天一粒0.5-1.0g，或约0.72g的胶囊。不同的合适口服剂型及其重量的实例在别处公开。

例如，对于与银屑病相关的应用，合适的组合物(也称为“银屑病组合物”或“银屑病补充剂”)可以例如包括：

a.按重量计0.5-15％、1-10％、1.5-2.5％或约2％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

b.按重量计1-20％、2-15％、3-6％或约4％姜黄色素；

c.按重量计1-20％、1.5-10％、2-4％或约3％ L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计0.00001-2％、0.001-1.0％、0.005-0.02％、或约0.01％胆钙化醇(维生素D)；和/或

f.按重量计1-20％、1.5-10％、2.5-3.0％或约2.8％橙皮苷。

在一些实施方式中，“银屑病组合物”还可以适合于治疗另一种病症或疾病，例如本文公开的一种或多种病症或疾病，例如，在第三或第四方面。

在一些实施方式中，组合物，例如银屑病组合物，可以包含：

a.按重量计约2％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；或

b.按重量计约4％姜黄色素；

c.按重量计约3％ L-抗坏血酸(维生素C)；

d.按重量计约0.01％胆钙化醇(维生素D)；和

f.按重量计约2.8％橙皮苷。

在一些实施方式中，至少3、4或所有组分a-f以如上公开的浓度提供。

在一些实施方式中，组合物，例如上文公开的银屑病组合物，可以包含一种或多种以下另外的组分/成分：

q.肉桂醇甙(Rosavin)；

r.锌，例如葡萄糖酸锌；

s.维生素B12；

t.醉茄内酯(Withanolides)；

u.维生素A；

v.硒(Selene)，例如L-硒代蛋氨酸；

w.L-半胱氨酸，例如L-半胱氨酸盐酸盐一水合物(L-cysteine HCL Mono)；

x.L-谷氨酰胺；

y.Ω3脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)；和/或

z.益生菌。

在一些实施方式中，组合物包含成分q-z中的至少3、4、5、6、7、8、9种。这些成分被认为可用于治疗皮肤相关疾病，例如关节炎。

在一些实施方式中，以以下浓度和/浓度范围中的一种或多种提供一种或多种另外的成分：

q.按重量计0.1-5％、0.15-2.0％、0.25-0.8％或约0.5％肉桂醇甙；

r.按重量计0.25-5％、0.5-2.0％、0.75-1.25％或约1％的锌；

s.按重量计0.001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.01％或约0.07％维生素B12；

t.按重量计0.01-2.0％、0.1-1.5％、0.25-0.75％或约0.5％醉茄内酯；

u.按重量计001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.01％或约0.07％维生素A；

v.0.0005-2.0％、0.00075-1.0％、0.001-0.005％或约0.002％或0.003％硒；

w.按重量计0.1-20％、2-15％、7-12％或约8.3％ L-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物；

x.按重量计0.1-20％、2-15％、6-12％或约9.0％ L-谷氨酰胺；

y.按重量计0.1-40％、0.5-20％、1.2-2.5％或约1.85％Ω3脂肪酸，例如，或包含EPA和/或DHA；和/或

z.按重量计0.2-5.0％、0.3-4.0％、0.4-1.3％或约0.8％益生菌(5x 10

在一些实施方式中，提供了银屑病组合物，例如配制为补充剂，其包含：

-按重量计0.5-15％、1-10％、1.5-2.5％或约2％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；或

-按重量计1-20％、2-15％、3-6％或约4％姜黄色素；

-按重量计1-20％、1.5-10％、2-4％或约3％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.00001-2％、0.001-1.0％、0.005-0.02％或约0.01％胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计1-20％、1.5-10％、2.5-3.0％或约2.8％橙皮苷。

-按重量计0.1-5％、0.15-2.0％、0.25-0.8％或约0.5％肉桂醇甙；

-按重量计0.25-5％、0.5-2.0％、0.75-1.25％或约1.0％锌；

-按重量计0.001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.01％或约0.07％维生素B12；

-按重量计0.01-2.0％、0.1-1.5％、0.25-0.75％或约0.5％醉茄内酯；

-按重量计001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.01％或约0.07％维生素A；

-按重量计0.0005-2.0％、0.00075-1.0％、0.001-0.005％、或约0.002％或约0.003％硒；

-按重量计00.2-5.0％、0.3-4.0％、0.4-1.3％或约0.8％益生菌(5x 10

在一些实施方式中，提供包含上文的6、7、8、9、10、11或所有12种组分的组合物，且/任选地以上文公开的浓度。

在一些实施方式中，组合物被配制为口服剂型(例如胶囊)，其中1、2或3个所述口服剂型(例如720mg/天的胶囊)提供每日所需剂量。在一些实施方式中，所述组合物被配制为使得每天2或3粒胶囊提供每日剂量。在一些实施方式中，每天超过3粒胶囊提供每日剂量。

在一些实施方式中，银屑病组合物还可包含显著量的L-谷氨酰胺和/或L-半胱氨酸，例如L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。在一些实施方式中，L-谷氨酰胺、L-半胱氨酸或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物中的一种或多种当每日使用时，例如在皮肤相关病症例如银屑病的情况下提供进一步的积极作用。

在一些实施方式中，银屑病组合物还可包含显著量的不饱和脂肪酸，例如Ω3脂肪酸。这些可以例如由鱼油提供，优选由微囊鱼油提供。此类制剂例如富含二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，但它们还可以包含其他有机酸。与上面公开的其他成分一样，例如在皮肤相关疾病或病症(例如银屑病)的情况下，当每天服用时，Ω3脂肪酸和/或鱼油可以带来进一步的优势。在一些实施方式中，Ω3脂肪酸的浓度涉及EPA和DHA两者，即作为EPA和DHA的总和。

因此，在一些实施方式中，可能需要分配所需的每日剂量，例如，配制成胶囊，超过1、2、3或更多次剂量。因此，在一些实施方式中，包含谷氨酰胺和/或半胱氨酸的银屑病组合物，例如补充剂，可以包含以下的一种或多种：

-按重量计0.5-5％、0.7-4.0％、1.0-2.0％或约1.4％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；或

-按重量计1-20％、2-10％、2-4％或约2.8％姜黄色素；

-按重量计1-20％、1.1-10％、1.5-4.0％或约2％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.00001-2.0％、0.001-1.0％、0.005-0.02％或约0.01％胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计1-20％、1.2-10％、1.5-2.5％或约1.85％橙皮苷；

-按重量计0.001-5.0％、0.15-2.0％、0.2-0.6％或约0.35％肉桂醇甙；

-按重量计0.25-5％、0.3.5-2.0％、0.5-1.0％或约0.7％锌；

-按重量计0.001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.01％或约0.05％维生素B12；

-按重量计0.01-2.0％、0.1-1.0％、0.2-0.5％或约0.3％醉茄内酯；

-按重量计001-2.0％、0.002-1.0％、0.025-0.75％或约0.05％维生素A；

-按重量计0.0005-2.0％、0.00075-1.0％、0.001-0.005％、或约0.002％或0.003％硒和/或硒代蛋氨酸；

-按重量计0.1-20％、2-15％、7-12％或约8.3％ L-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物；

-按重量计0.1-20％、2-15％、6-12％或约9.0％ L-谷氨酰胺；

-按重量计0.1-40％、0.5-20％、1.2-2.5％或约1.85％Ω3脂肪酸，例如(EPA)和/或(DHA)；和/或

-按重量计0.2-5.0％、0.3-4.0％、0.4-1.3％或约0.8％益生菌(5x 10

在一些实施方式中，提供包含以上9、10、11、12、13、14或所有15种组分的组合物；且/任选地，以如上所述的浓度。

银屑病组合物，例如上面提出的那些，在活性成分的浓度、预期效果以及它们对于预期的日常用途(例如，作为补充剂，例如配制为胶囊的补充剂)的适用性方面似乎是平衡的。在一些实施方式中，银屑病组合物可以配制为单次口服剂量，例如每天一粒0.5-1.0g胶囊，或约0.72g。有时，由于其他成分的数量和量，每日剂量可包含大于一个的口服剂型/胶囊，例如2、3或更多个。不同的合适口服剂型及其重量的实例在别处公开。

在一些实施方式中，组合物被配制为口服剂型(例如胶囊)，其中1、2或3个所述口服剂型(例如胶囊)为720mg/天。在一些实施方式中，每天2粒胶囊将提供所需的每日剂量。在一些实施方式中，每天3粒胶囊将提供所需的每日剂量。在一些实施方式中，每天超过3粒胶囊将提供所需的每日剂量。

在一些实施方式中，组合物被配制为口服剂型，例如约0.5-1.0或0.72的胶囊，其中受试者例如青少年、成人或老年人的每日剂量是两个或三个口服剂型/天。

如上所述，在一些实施方式中，组合物，例如关节炎和/或银屑病组合物可以配制用于口服摄入或服用，例如配制为片剂、丸剂或胶囊。此类制剂可包含可接受的赋形剂，例如按重量计1-80％、2-70％、3-60％、4-50％、5-30％、8-20％、10-15％或约12％。这种赋形剂的一个例子是米糠提取物。在一些实施方式中，所述赋形剂可以按重量计至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％或更高的浓度存在。

当配制为胶囊时，所述组合物可包含胶囊壳，例如常规胶囊壳。该外壳可以例如包含按重量计4-50％、5-30％、10-25％、15-20％或约17％的胶囊壳。在一些实施方式中，所述胶囊壳可包含上光剂，例如羟丙基甲基纤维素，和/或着色剂，例如TiO

一般而言，在本文提出的实施方式中，对于可包含赋形剂和/或胶囊壳的组合物给出了百分比。本领域技术人员无需过度负担即可以得出其他剂量，例如对于没有所述赋形剂和/或胶囊壳的口服剂量。

在一些实施方式中，组合物被配制为每日摄入的补充剂，例如每天1-5粒，例如1、2或3粒药丸、片剂、胶囊等。

在一些实施方式中，组合物被配制用于口服摄入，例如配制为片剂、丸剂或胶囊的口服剂型，其重量为约0.1-2.0g、0.4-1.5g、0.5-1.0g或约0.72g。在一些实施方式中，所述每日剂型的重量为约0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1.0g、1.2g、1.4g、1.6g、1.8g或2.0g。在一些实施方式中，所述重量可以小于0.5g、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1.0g、1.0-2.0g，或(iv)大于2.0g。在一些实施方式中，补充剂被配制为胶囊，其重量为约0.6-0.8g，例如约0.6、0.625、0.65、0.675、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.8、0.9或1.0g。

组合物的成分/组分/组成可以以不同的形式提供，范围从基本上纯的形式到更复杂的提取物。

这些组分的合适来源，例如当不使用纯的或基本上纯的形式的所述组分时，可以例如包括以下一项或多项：

3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)可由齿叶乳香树(Boswellia Serrata)树脂提取物提供。

姜黄色素可由姜黄(Curcuma Longa)根茎提取物提供。

维生素C可由玫瑰果提取物(Rosa canina)提供。

维生素D可由藻类提供，例如Vita-algae 

胡椒碱可由黑胡椒果实提取物(Piper nigrum)提供。

橙皮苷可由苦橙皮提取物(Citrus aurantium)提供。

菠萝蛋白酶可由菠萝(Ananas comosus)提供(1200GDU/g)。

胶原蛋白可由标准化鸡软骨粉[25％总胶原蛋白]提供。

肉桂醇甙可由红景天根提取物(Rhodiola rosea)[3％肉桂醇甙]提供。

锌可以葡萄糖酸锌的形式提供。

维生素B12可由氰钴胺和/或甲钴胺提供。

醉茄内酯可由南非醉茄(Ashwagandha)根提取物(Withania somnifera)提供[7％醉茄内酯]。

维生素A可由视黄醇乙酸酯提供。

硒可由L-硒代蛋氨酸提供，例如由

L-半胱氨酸可由L-半胱氨酸盐酸盐一水合物提供。

Ω3脂肪酸可由包含例如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的微胶囊化鱼油中提供，例如10-80、或约40mg/g EPA和/或20-200、或约105mg/g二十二碳六烯酸(DHA)。

益生菌可由凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)ATCC7050(5 10^10CFU/g)提供。在一些实施方式中，可以提供益生菌的一种或多种不同菌株。在一些实施方式中，益生菌微生物例如芽孢杆菌和/或乳酸菌的每日口服剂量可以为约1×10

在一些实施方式中，AKBBA和/或齿叶乳香树树脂提取物提供和/或有助于疼痛缓解。

在一些实施方式中，姜黄色素和/或姜黄根茎提取物提供和/或有助于抗炎作用。在一些实施方式中，姜黄色素和/或姜黄根茎提取物提供和/或有助于抗氧化作用。

在一些实施方式中，维生素C和/或玫瑰果提取物提供和/或有助于抗氧化作用。在一些实施方式中，维生素C和/或玫瑰果提取物提供和/或有助于正常胶原蛋白重建和/或正常骨功能/组成。

在一些实施方式中，维生素D，例如维生素D3和/或维生素-藻类组合物提供和/或有助于以下一项或多项：皮肤愈合、骨骼健康、与银屑病相关的病症的改善。

在一些实施方式中，胡椒碱和/或黑胡椒果实提取物提供和/或有助于改善的生物利用度和/或抗氧化作用。

在一些实施方式中，橙皮苷和/或苦橙皮提取物提供和/或有助于改善的生物利用度和/或抗炎作用。此外，橙皮苷和/或苦橙皮提取物可以提供和/或有助于稳定作用，例如对维生素的稳定作用。

在一些实施方式中，菠萝蛋白酶提供和/或有助于抗炎作用。

在一些实施方式中，胶原蛋白和/或标准化鸡软骨粉提供和/或有助于重建胶原蛋白，例如关节中的胶原蛋白。

在一些实施方式中，肉桂醇甙和/或红景天根提取物提供和/或有助于改善和/或更平衡的免疫系统。

在一些实施方式中，锌和/或葡萄糖酸锌提供和/或有助于改善和/或更快的组织愈合。在一些实施方式中，锌和/或葡萄糖酸锌改善皮肤和/或相关组织中/上的油的产生。

在一些实施方式中，维生素B12、氰钴胺和/或甲钴胺提供和/或有助于改善皮肤和/或毛发的健康。

在一些实施方式中，醉茄内酯和/或南非醉茄根提取物提供和/或有助于减轻压力。

在一些实施方式中，维生素A和/或视黄醇乙酸酯提供和/或有助于改善的皮肤愈合过程。

在一些实施方式中，硒，例如以L-硒代蛋氨酸和/或SeleniumSeLECT形式提供的硒，提供和/或有助于抗氧化作用。在一些实施方式中，L-硒代甲硫氨酸和/或SeleniumSeLECT提供和/或有助于减少与银屑病相关的氧化应激。

在一些实施方式中，L-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物提供和/或提供和/或有助于以下一项或多项：皮肤愈合、与银屑病相关的病症的改善。

在一些实施方式中，L-谷氨酰胺提供和/或有助于抗炎作用。在一些实施方式中，L-谷氨酰胺提供和/或有助于抗自身免疫疾病效果，例如降低自身免疫病症的严重程度。

在一些实施方式中，Ω3脂肪酸、鱼油和/或二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)提供和/或有助于以下一项或多项：支持和/或改善免疫功能、预防炎症疾病；调节皮肤的油脂分泌和/或平衡；改善平衡水合作用；软化粗糙/干燥的皮肤，和/或对皮肤刺激和/或皮炎有舒缓作用；包括其任意组合。

在一些实施方式中，益生菌例如凝结芽孢杆菌ATCC7050提供和/或有助于以下一项或多项：更好的消化、从体内去除毒素、降低体内的应激水平、改善肠道菌群、改善皮肤菌群。

在一些实施方式中，本文公开的组合物，特别是但不排他地，配制为补充剂，不包含葡糖胺。

在一些实施方式中，本文公开的组合物，特别是但不排他地，配制为补充剂，可以包含浓度低于按重量计1％、0.5％或0.1％的葡糖胺。

一般而言，在本发明的上下文中，葡糖胺可能不是所期望的。通常，需要高剂量的葡糖胺，因此需要按体重计算的大的每日剂量，因此对于每天一个或两个胶囊来说太大，这对于受试者来说是不理想的。此外，据信葡糖胺的效率/效果低于本发明的口服组合物。然而，在一些实施方式中，葡糖胺可以作为额外的补充剂或成分，例如在本文公开的任何治疗的背景下。

在一些实施方式中，本文所公开的组分的浓度是每日剂量，例如每天每个口服剂型，例如配制为1、2、3或更多个720mg/天的胶囊。在一些实施方式中，优选单日剂量。在一些实施方式中，优选2或3日剂量。在一些实施方式中，口服剂型被配制为超过3日剂量。在一些实施方式中，以2或3个口服剂型/胶囊的形式提供每日剂量可能是有利的，因此可以服用较小的剂量，例如早上、中午和晚上，例如吃早餐、午餐或晚餐时，例如为了减少一种或多种成分对消化系统的负面影响，和/或为了在受试者中提供更统一的所述成分水平，从而避免较大的波动。

在

在一些实施方式中，根据第一方面的组合物，例如关节炎或银屑病组合物，可以用作药物。在一些实施方式中，该组合物可以用作药物和/或用于治疗以下的一种或多种，例如：自身免疫相关疾病、应激相关病症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎和/或神经性疼痛，例如由硬化症引起的疼痛、银屑病(例如，特别是红、干、痒和/或鳞状皮肤)、多发性硬化症、疱疹例如带状疱疹、脂溢性皮炎、湿疹、例如神经性皮炎(慢性单纯性苔藓(LSC)、特应性皮炎(AD)又名特应性湿疹、狼疮例如系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、荨麻疹、与一个或多个关节发热和/或肿胀相关的疼痛病症、和/或皮肤、神经、关节病症。

在一些实施方式中，受试者或患者是人类，例如以下的一种或多种：女性、男性、老年人、成人、青少年、儿童或婴儿。在一些实施方式中，受试者是动物，例如宠物，例如狗或猫、畜牧(牛、马、骆驼)，包括动物园里的动物。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。

在一些实施方式中，根据第一实施方式的组合物可以用于治疗和/或缓解皮肤、神经和/或关节病症的症状。

在一些实施方式中，根据第一实施方式的组合物可以用于治疗和/或缓解与自身免疫病症相关的症状。

在一些实施方式中，根据第一实施方式的组合物可以用于治疗和/或缓解与关节炎相关的症状。例如。本文公开的关节炎组合物非常适合这种情况。

在一些实施方式中，根据第一实施方式的组合物可以用于治疗和/或缓解与银屑病相关的症状。例如，本文公开的银屑病组合物非常适合这种情况。

在

在一些实施方式中，组合物(例如补充剂)以口服方式与包括使用配制为外用组合物的含大麻素组合物的治疗组合提供。

因此，在一些实施方式中，外用组合物不包含一种或多种大麻素。在一些实施方式中，所述组合物可以包含一种或多种大麻素，例如本文、特别是下文公开的任何一种大麻素。

在一些实施方式中，所述大麻素是CBD和/或包含生理活性量的CBD，例如0.01-5.0％、0.1-2.5、0.5-2％或0.75-1.5％。

在一些实施方式中，所述包含CBD的组合物是例如，配制为乳霜剂、软膏剂、油膏剂、凝胶剂、皮肤贴剂、喷雾剂或本领域已知的外用制剂的任何其他形式。

在一些实施方式中，外用组合物被配制为水醇凝胶。此类凝胶通常包含按重量计5-50％或10-30％的一种或多种低分子量醇，例如C1-C3醇，例如EtOH。

在一些实施方式中，水醇凝胶是、基本上是和/或包含如丹麦(DK)优先权申请PA2019 70497、丹麦优先权申请PA 2020 70343和/或WO2021023351中任一项所公开的组合物，例如所述PA 2019 70497、PA 2020 70343和/或WO2021023351的权利要求，或其中公开的任何实施例或实施方式中所公开的组合物。

在一些实施方式中，此类水醇凝胶可包含以下的一种或多种或全部：

i.以0.1-20％，例如0.1-10％或0.2-5％(按重量计)的量存在的大麻二酚(CBD)；

ii.皮肤渗透增强剂，例如以0.25-5％、或0.5-2.5％(按重量计)的量存在的皮肤渗透增强剂；

iii.低分子量醇，例如乙醇，例如以5-50％或10-30％(按重量计)的量存在的低分子量醇；

iv.一种或多种增稠剂或胶凝剂，例如总量为0.2-5％，或0.4-2％(按重量计)的一种或多种增稠剂或胶凝剂；和

v.水，其量使组合物达到总计100％。

在一些实施方式中，水醇凝胶还可包含氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐。在一些实施方式中，水醇凝胶包含显著量的盐，例如10-25％(按重量计)。一般而言，含盐凝胶被认为对于皮肤相关病症非常有用，例如特别但不排他地银屑病。在一些实施方式中，此类银屑病水醇凝胶不包含柠檬酸和/或柠檬酸盐。

在一些实施方式中，水醇凝胶可包含一种或多种皮肤护理剂或皮肤补水/保湿剂，例如选自芦荟(barbadensis)叶、泛醇、视黄醇棕榈酸酯和/或甘油，包括其任意组合。所述补水/保湿剂的合适浓度范围可以例如为，包含：

-0.01-1.0％(按重量计)芦荟(aloe barbadensis)叶提取物，

-1-5％(按重量计)的泛醇，

-0.1-1-5％(按重量计)的视黄醇棕榈酸酯，和

-0.5-5％(按重量计)的甘油，包括其任意组合。

在一些实施方式中，用于制备外用组合物例如水醇凝胶的大麻素例如大麻二酚以结晶或纯形式提供。一般来说，这种纯形式包含很少或不包含其他大麻素；或包含生理上微不足道的量的其他大麻素。在一些实施方式中，大麻素，例如CBD包含例如少于1.5％、1.0％或0.5％(按重量计)的以下任一种：次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻萜酚(Cannabigerol)(CBG)、大麻酚(Cannabinol)(CBN)；和/或少于1.0％的四氢大麻酚(THC)。

在一些实施方式中，提供纯形式的大麻素在单位剂量的效果方面提供了优势，使得与需要较高浓度的所述大麻素的包含多种另外的大麻素的常规混合物相比，需要较低浓度的纯或结晶大麻素。不想受任何理论的束缚，这种效果显得令人惊讶，因为普遍认为在包含大麻素的外用组合物中大麻素的混合物比单一的纯大麻素更好和/或更有效。

一般来说，对于一些水醇凝胶来说，例如就治疗效率而言，油和/或脂例如植物油和/或矿物油的存在可能是不期望的。因此，在一些实施方式中，水醇凝胶包含少于2.0％、1.0％、0.5％或0.1％(按重量计)的油，例如植物油和/或矿物油。不想受任何理论的束缚，据信油的存在降低了大麻素(例如CBD)的效率，需要更高的浓度或剂量。

在一些实施方式中，水醇凝胶还可包含一种或多种选自0.5-5％(按重量计)的薄荷醇和/或0.1-2％(按重量计)的樟脑和/或0.5-1.5％(按重量计)的桉树油的其他组分。

在一些实施方式中，水醇凝胶可包含一种或多种皮肤渗透增强剂。这些可以例如选自肉豆蔻酸异丙酯、二甲基亚砜(DMSO)、尿素、或其任意组合。

在一些实施方式中，水醇凝胶可包含一种或多种增稠剂和/或胶凝剂，例如选自丙烯酸酯交联聚合物、羟乙基纤维素、黄原胶和/或其任意组合的增稠剂和/或胶凝剂。

在一些实施方式中，水醇凝胶可包含一种或多种选自抗氧化剂、乳化剂、pH调节剂(例如酸或碱)、缓冲剂、稳定剂、着色剂和/或其任意组合的药学上可接受的佐剂。

在一些实施方式中，水醇凝胶可配制为美容皮肤补水和/或皮肤护理组合物。

在一些实施方式中，外用组合物，例如包含大麻素(例如CBD)的组合物，是在局部外用中用作医疗组合物的组合物，用于治疗或减轻受试者的症状，特别是由关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎和/或银屑病关节炎引起的疼痛和/或神经性疼痛，例如由硬化症特别是多发性硬化症引起的疼痛。

在一些实施方式中，外用组合物是用作局部外用的医疗组合物，用于治疗或减轻受试者的银屑病症状，特别是红、干、痒和/或鳞状皮肤。

在一些实施方式中，将外用组合物每天外部施用于受试者的局部皮肤区域1-5、1-3或1-2次。

在一些实施方式中，将外用组合物以每次施用5-100或10-50mg/cm

在一些实施方式中，所述包含大麻素(例如CBD)的组合物不包含一种或多种另外的大麻素，例如一种或多种致幻性和/或非致幻性大麻素，和/或其中所述另外的大麻素的存在量相对于主要大麻素(例如CBD)按重量计低于10％、5％、2％、1％、0.5％。

在一些实施方式中，包含大麻素的组合物可以包含多于一种大麻素，例如一种或多种另外的大麻素，例如选自以下的一种或多种：THC(四氢大麻酚)、THCA(四氢大麻酚酸)、CBDA(大麻二酚酸)、CBN(大麻酚)、CBG(大麻萜酚)、CBC(cannabichromene，大麻色原烯)、CBL(cannabicyclol，大麻环酚)、CBV(cannabivarin，次大麻酚)、THCC(tetrahydrocannabiorcol)、THCV(tetrahydrocannabivarin，四氢次大麻酚)、THCP(tetrahydrocannabiphorol)、CBDV(cannabidivarin，次大麻二酚)、CBCV(cannabichromevarin，次大麻色酚)、CBGV(cannabigerovarin，次大麻萜酚)、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(cannabielsoin，大麻艾尔松)、CBT(cannabicitran，大麻二吡喃环烷)，包括一种或多种以下类型的大麻素：CBG型、CBC型、CBD以外的CBD型、THC型、CBN型、CBE型、异THC型、CBL型、CBT型，包括其任意组合。

在一些实施方式中，以>10:1、10:1-5:1、5:1-2:1、2:1-1:1、1:1-1:2、1:2-1:5或<1:5的CBD:另外大麻素的比例提供另外的大麻素。在一些实施方式中，所述比例是CBD:“另外的大麻素的总和”。所述比例通常按重量计。

在一些实施方式中，水醇凝胶可以被配制为特别用于治疗关节炎相关病症。这样的凝胶可以包含以下的一种或多种：

-0.5-2.0％(按重量计)或更优选约1.0％(按重量计)的大麻二酚；

-10-30％(按重量计)的乙醇或更优选约25％(按重量计)的乙醇，特别是96％乙醇，例如96％变性乙醇；

-0.5-5％(按重量计)或更优选约2％(按重量计)薄荷醇；

-0.1-2％(按重量计)或更优选0.55％(按重量计)的樟脑；

-0.5-1.5％(按重量计)或更优选约0.9％皮肤渗透促进剂，例如肉豆蔻酸异丙酯；

-0.4-2％(按重量计)或更优选约1％增稠剂和/或胶凝剂，例如丙烯酸酯交联聚合物；

-0.05-0.5％(按重量计)或更优选约0.2％植酸(例如50％纯度)；和

-水，其量为使组合物达到总计100％(按重量计)，例如50-80％，或约～68％(按重量计)，所述水优选是饮用水质量的水。

在一些实施方式中，特别配制用于治疗关节炎相关病症的水醇凝胶可以包含全部或至少5、6、7或8种上述组分。通常，所述组分将以上面公开的任何浓度和/或浓度范围提供。

在一些实施方式中，水醇凝胶可以被配制为特别用于治疗银屑病相关病症，所述凝胶包含：

-0.5-2.0％(按重量计)或更优选约1.0％(按重量计)大麻二酚；

-0.3-1.5％(按重量计)或更优选约0.9％(按重量计)皮肤渗透促进剂，特别是肉豆蔻酸异丙酯；

-0.1-0.5％(按重量计)或更优选约0.2％(按重量计)甘油；

-10-30％(按重量计)或更优选约15％(按重量计)乙醇，特别是96％乙醇，例如96％变性乙醇；

-0.5-2.5％(按重量计)或更优选约1.5％(按重量计)一种或多种增稠剂或胶凝剂，特别是羟乙基纤维素；

-10-20％(按重量计)或更优选约15.0％(按重量计)氯化钠，特别是海盐，或更优选死海盐；

-％(按重量计)或更优选约0.05％(按重量计)的芦荟叶提取物；

-1.5-4.0％(按重量计)或更优选约2.75％(按重量计)泛醇；

-0.1-0.5％(按重量计)或更优选约0.3％(按重量计)视黄醇棕榈酸酯；

-0.1-0.3％(按重量计)或更优选约0.2％(按重量计)甘油；

-0.01-0.03％(按重量计)或更优选约0.02％(按重量计)的有机酸和/或其盐，例如乳酸和/或乙酸；

-水，其量为使组合物达到总计100％(按重量计)，例如50-80％(按重量计)，更优选约61％(按重量计)，所述水优选是饮用水质量的水。

在一些实施方式中，特别配制用于治疗关节炎相关病症的水醇凝胶可以包含全部或至少6、7、8、9、10、11种上述组分。通常，所述组分将以上面公开的任何浓度和/或浓度范围提供。

在一些实施方式中，有机酸和/或0.01-0.03％(按重量计)或更优选～0.02％(按重量计)的有机酸和/或其盐不是柠檬酸/柠檬酸盐。一般而言，据信柠檬酸的存在在涉及皮肤相关病症例如银屑病的组合物中是不期望的。不想受任何理论的束缚，据信乳酸/乳酸盐和/或乙酸/乙酸盐更合适。

关于关节炎相关病症的治疗，“关节炎补充剂”和“关节炎外用组合物”的组合可能是理想的。

同样，对于银屑病相关病症的治疗，“关节炎补充剂”和“关节炎外用组合物”的组合可能是理想的。

关于用于制备或配制包含CBD的外用制剂的CBD，在一些实施方式中，用于提供外用组合物的CBD是结晶的。

在一些实施方式中，用于提供如上文所公开的外用组合物的CBD的特征在于某些特点，例如晶体结构和/或构象。发明人已观察到这一点，参见例如实施例12，令人惊讶且出乎意料的是，具有针状晶体结构(＝晶体结构A；参见图1)的CBD似乎比具有不同晶体结构(非针状结构，本文中也称为“束状”或“簇状”(＝晶体结构B；参见图2)明显更有效。

在一些实施方式中，CBD在结晶时具有或能够形成针状晶体结构。在一些实施方式中，晶体结构A(或能够形成针状晶体)的CBD是晶体结构B(或能够形成簇/束状晶体)的CBD效力的至少1.5、2、3、4、5、7.5、10、15或20倍。可以推测CBD是否需要处于活性形式，例如一种或多种特定构象，以便在施用给受试者时具有活性，例如在外用制剂中。缺乏活性或效力也可能是由于较低的吸收率和/或难以穿过皮肤造成的。

不想受任何理论的束缚，据信晶体结构的差异可能是由不同的分子结构(例如不同的构象)引起的。这可以例如由于受试者的身体未能识别“错误”的CBD构象等。可以想象，CBD晶体结构的差异是由不同的萃取过程造成的。具体地，图1中公开的CBD是通过萃取方法提供的，包括用异丙醇萃取、蒸馏和用庚烷结晶(参见例如实施例12)，而图2中公开的CBD是通过临界CO

一般而言，结晶CBD可以通过本领域已知的方法和技术提供，例如通过US10413845和/或US10414709中公开的方法。

简而言之，结晶CBD可以通过基本上由以下组成的方法从汉麻(hemp)或大麻(cannabis)(Cannabis sativa)中提供：

-用例如异丙醇

-

-

-使蒸馏、分离后的CBD

-通过例如真空干燥

因此，在一些实施方式中，用于配制外用组合物的CBD晶体是针状晶体，例如图1中所示的晶体。同样，在一些实施方式中，在外用组合物的配制中使用的CBD晶体不是簇状或束状的，例如类似于图2中所示的晶体的晶体。

在一些实施方式中，用于配制外用组合物的CBD晶体不是通过包括临界CO

在一些实施方式中，通过包括用C

在一些实施方式中，当通过包括临界CO

从表1可以看出，A型和B型CBD的大麻素概况非常相似。

图1晶体结构A与晶体结构B的CBD分析

n.d.没有检测到；A型CBD源自Enecta，B型CBD源自Pharma Hemp

然而，也可以想象，晶体结构的差异可能与不同的萃取过程相关并且由不同的萃取过程造成。不同的晶体结构还可能指示着不同浓度的“CBD抑制剂”和/或不同浓度的“CBD增强剂”。在一些实施方式中，萜烯，例如天然存在的萜烯，特别是在植物例如大麻(Cannabis sativa)中发现的萜烯，充当CBD抑制剂，这是不期望的。

因此，在一些实施方式中，晶体结构B别名“B型CBD”的CBD可以通过有机萃取步骤和/或重结晶步骤转化为晶体结构A别名“A型CBD”的CBD(和/或能够形成晶体结构A的CBD)。在此类实施方式中，可以想象晶体结构的变化与抑制剂的存在有关，所述抑制剂在额外的萃取和/或结晶步骤中显著减少。或者，有机萃取步骤可能会改变CBD的构象，使其再次变得更加活跃。在一些实施方式中，用庚烷重结晶可以将B型CBD转变为A型CBD。

在一些实施方式中，晶体结构B的CBD已通过临界CO

在一些实施方式中，萜烯和/或萜类化合物，特别是大麻萜烯或在本文公开的包含CBD的外用组合物中的存在提供了一种或多种不期望的作用，例如以下的一种或多种：降低的效率或效力，无法或降低识别CBD的能力，需要更高的CBD配方才能获得类似的效果，增加配方中的非CBD大麻素。在一些实施方式中，所述组合物包含按重量计0.0001％或更少、0.001％或更少、0.01％或更少、或0.1％或更少的萜烯，特别是大麻萜烯。

在一些实施方式中，结晶CBD不包含显著量的萜烯，例如按重量计少于0.1％、少于0.05％、少于0.02％、少于0.01％、少于0.005％、少于0.002％、少于0.001％的萜烯。

还可以想象其他植物成分，例如萜类化合物，也可以充当抑制剂。在一些实施方式中，萜类化合物例如大麻萜类化合物的存在可能是不期望的。在一些实施方式中，结晶CBD不包含显著量的萜类化合物，例如按重量计少于0.1％、少于0.05％、少于0.02％、少于0.01％、少于0.005％、少于0.002％、少于0.001％的萜类化合物。

在一些实施方式中，在本文所公开的包含CBD的外用组合物中使用具有或能够提供晶体结构A的晶体的CBD(如图1中所示)提供了积极效果，例如以下的一种或多种：增加效率、减少制剂中CBD总量的可能性、受试者需要更少的外用制剂来达到相同的效果、改善受试者身体的识别和/或CBD吸收、减少制剂中的非CBD大麻素和/或其他杂质。

如第三方面中已经公开的，本发明还可以涉及治疗方法。具体地，在

在一些实施方式中，所述治疗包括使用包含大麻素例如大麻酚(CBD)的外用组合物。所述组合物可以是，例如可以配制为水醇凝胶，例如关节炎CBD凝胶，或银屑病CBD凝胶，例如根据第三方面或本文呈现的实施例。

在一些实施方式中，公开了治疗和/或缓解症状的方法，涉及例如：受试者例如本文定义的受试者的疼痛和/或不适，其中所述疼痛和/或不适涉及疾病和/或病症，包括或涉及自身免疫相关疾病、应激相关病症，例如以下一种或多种：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎和/或神经性疼痛，例如由硬化症引起的疼痛、银屑病(例如，特别是红、干、痒和/或鳞状皮肤)、多发性硬化症(MS)、疱疹例如带状疱疹、脂溢性皮炎、湿疹、神经性皮炎、慢性单纯性苔藓(LSC)、特应性皮炎(AD)又名特应性湿疹、狼疮例如系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、荨麻疹、与一个或多个关节发热和/或肿胀相关的疼痛病症、和/或皮肤、神经、关节病症；其中所述方法包括使用口服组合物，例如根据前述方面中任一项所述的补充剂。

在一些实施方式中，症状的治疗和/或缓解与关节炎或银屑病相关，和/或与关节炎和/或银屑病相关的病症或症状相关。

在一些实施方式中，所述补充剂/组合物是根据第一方面的组合物，并且所述治疗与关节炎有关。在一些实施方式中，组合物是本文公开的“关节炎组合物”，例如权利要求1-3、5-10、13、16-18中任一项所述的。一般而言，当用于治疗关节炎相关病症时，与“银屑病组合物”相比，“关节炎组合物”将提供一种或多种有益效果。

在一些实施方式中，所述补充剂/组合物是根据第一方面的组合物，并且所述治疗与银屑病有关。在一些实施方式中，所述组合物是本文公开的“银屑病组合物”，例如权利要求1-2、4-8、11-12、14-18中任一项中公开的“银屑病组合物”。一般而言，当用于治疗关节炎相关病症时，与“关节炎组合物”相比，“银屑病组合物”将提供一种或多种有益效果。

在一些实施方式中，治疗还可包括使用外用组合物，例如用于治疗关节炎或银屑病的外用组合物。一般而言，据信与单独使用口服组合物的治疗相比，组合治疗(口服组合物+外用组合物)的效果提供了一种或多种有益效果。

在一些实施方式中，所述外用组合物是包含大麻素的外用组合物。在一些实施方式中，外用组合物是例如在本发明的第三方面所公开的组合物。在一些实施方式中，外用组合物可包含一种或多种大麻素，例如CBD。因此，在一些实施方式中，治疗方法包括使用口服组合物与使用包含大麻素的外用组合物组合。

在一些实施方式中，治疗方法包括使用包含CBD的水醇凝胶，例如本文中例如第三方面中公开的水醇凝胶。在一些实施方式中，所述治疗包括使用本文和/或WO2021023351中公开的包含CBD的凝胶。

在一些实施方式中，治疗方法包括使用本文公开的“关节炎组合物/补充剂”以及配制用于治疗关节炎的包含CBD的水醇凝胶。

在一些实施方式中，治疗方法包括使用本文公开的“银屑病组合物/补充剂”和配制用于治疗关节炎的包含CBD的水醇凝胶，例如本文和/或WO2021023351中公开的。

在

在一些实施方式中，提供包含组合物例如口服组合物的容器。在一些实施方式中，容器包括补充剂，例如“关节炎补充剂”或“银屑病补充剂”。

在一些实施方式中，容器提供针对可见光和/或UV光的保护。用于提供容器、特别是提供光保护的容器的合适材料是本领域已知的。

在一些实施方式中，提供了包含本文所公开的外用组合物(例如，根据第三或第四方面的或在实施例中的)的容器。在一些实施方式中，所述容器包含用于治疗本文所公开的病症、疾病或症状的外用组合物，例如包含大麻素的外用组合物，例如CBD醇凝胶，例如“关节炎CBD凝胶”或“银屑病CBD凝胶”，特别是但不排他地，“关节炎水醇CBD凝胶”或“银屑病水醇CBD凝胶”。

在第六方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括根据第五方面的容器、使用说明书和任选的包装。

在一些实施方式中，所述试剂盒可包括多于一个容器，例如至少一个包含口服组合物的容器，和至少一个包含外用组合物的容器。

在第七方面，本发明涉及包含CBD的组合物，例如外用组合物，其中制剂中使用的CBD是结晶的。在一些实施方式中，所述组合物是本文和/或第三和/或第四方面中公开的外用组合物。在一些实施方式中，CBD是A型(针状晶体)或能够形成针状晶体，如第三和/或第四方面中所公开的。

在第八个方面，本发明涉及给药方案，包括将本文公开的口服补充剂与外用组合物、特别是本文公开的包含CBD的外用组合物组合施用。

总之，每日摄入本文公开的组合物和/或补充剂可以提供显著的益处。

每日摄入本文公开的关节炎组合物/补充剂可以提供一种或多种以下益处、优点或效果，包括其任意组合：抗炎、抗关节炎和/或镇痛效果；缓解疼痛和/或僵硬；改善一个或多个关节的功能；改善活动能力；副作用更少；减少超重；抗癌；神经保护；减少骨关节炎的进展；减少骨关节炎相关的疼痛和/或不适；抗疼痛和/或抗关节炎作用；修复自身关节软骨；防止关节损伤；缓解症状；支持疲劳、过度劳累的关节；支持关节舒适度；改善/增加运动范围；改善身体活动能力；组合物触发身体重建和/或修复关节软骨；帮助身体关节的自然修复机制；在衰老过程中长期维持健康的关节；随着年龄的增长保持活动能力；延长无痛剧烈运动的时间，减轻剧烈运动时偶尔出现的关节疼痛；改善关节伸展/屈曲和/或活动能力；胶原蛋白以正常方式重建；骨骼和关节的正常功能；减少骨骼退化-改善骨骼健康；和/或对抗自身免疫性疾病的作用。

每日摄入银屑病组合物/补充剂可以提供一种或多种以下效果，包括其任意组合：减少以下一种或多种的银屑病相关症状：红、干、痒和/或鳞状皮肤；抗炎镇痛剂；抗银屑病；抗脂溢性皮炎；减少生长过快的皮肤细胞；减少发红和/或肿胀；皮肤愈合；对皮肤生物学和/或银屑病发病机制的积极作用；调节角化细胞增殖、分化和/或凋亡；调节皮肤免疫系统(抑制T细胞增殖、诱导Tregs)；下调促炎细胞因子；刺激抗菌肽表达；调节屏障完整性和渗透性；抗应激；抗银屑病关节炎；抗氧化应激；改善伤口愈合；改善紫外线防护；改善微生物菌群，例如肠道和/或皮肤菌群；抗皮肤癌；抗自身免疫性疾病；和/或抑制MAPK依赖性信号通路，并刺激表皮增殖、分化和脂质产生。

本文公开的组合物(例如根据本发明第一方面的组合物/补充剂，特别是“关节炎组合物”)的每日摄入与用于治疗关节炎的外用组合物(例如包含CBD的组合物，特别是包含CBD的水醇凝胶，例如关节炎CBD凝胶)的施用相结合，可以提供一种或多种进一步的效果，包括其任意组合：冷却疗法；抗自身免疫性疾病；缓解疼痛；更好的活动能力；更积极的生活方式；促炎细胞因子的下调；减少对NSAID药物的需求和/或减少NSAID药物引起的副作用；和/或改善肝脏计数。

本文公开的补充剂(例如根据本发明第一方面的补充剂，特别是“银屑病组合物”)的每日摄入与用于治疗银屑病的外用组合物(例如包含CBD的组合物，特别是包含CBD的水醇凝胶，例如银屑病CBD凝胶)的施用相结合，提供一种或多种进一步的效果，包括其任意组合：立即止痒-更快愈合；银屑病康复/治愈；对抗自身免疫性疾病的作用；缓解疼痛；和/或促炎细胞因子的下调。

一般而言，组合治疗(口服+外用组合物)可以提供对单独的口服组合物或补充剂所公开的任何一种效果的增加或更强的效果，例如上面公开的那些。

此外，据信受试者可以通过补充剂和包含大麻酚的外用组合物的联合治疗达到无症状或接近无症状的状态，从而提高受试者/患者的生活质量。

下面将参考实施例对本发明进行更详细和具体的描述，然而这些实施例并不限制本发明。

实施例

实施例1–提供补充剂

使用本领域惯用的方法和技术知识提供根据本发明的补充剂。

所有补充剂均采用米糠提取物作为赋形剂(重量比高达100％)和胶囊壳(重量比约17％)配制为约720mg胶囊，胶囊壳包含羟丙基甲基纤维素作为上光剂和TiO

补充剂1-3被配制为每天单剂量/胶囊；1粒胶囊提供每日所需剂量的成分。

补充剂4被配制为每天需要2粒胶囊，使得2粒胶囊提供每日所需剂量的成分。

补充剂5被配制为每天需要3粒胶囊，使得3粒胶囊提供每日所需剂量的成分。

-按重量计4％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

-按重量计8％姜黄色素；

-按重量计6％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.00035％胆钙化醇(维生素D)；和/或

-按重量计0.7％哌啶。

补充剂1的配制如下：

-按重量计4％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；

-按重量计8％姜黄色素；

-按重量计6％L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.00035％胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计0.7％哌啶；

-按重量计9％菠萝蛋白酶(1200GDU/g)；和

–按重量计1.4％胶原蛋白

配制为720mg胶囊：

-按重量计2％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；-按重量计4％姜黄色素；

-按重量计3％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.01％胆钙化醇(维生素D)；和

–按重量计2.8％橙皮苷。

配制为720mg胶囊：

-按重量计2％3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；-按重量计4％姜黄色素；

-按重量计3％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.01％胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计2.8％橙皮苷；

-按重量计0.5％肉桂醇甙；

-按重量计1.0％葡萄糖酸锌；

-按重量计0.07％维生素B12；

-按重量计0.5％醉茄内酯；

-按重量计0.07％维生素A；

-按重量计0.003％硒；和

-按重量计1.25％益生菌(5x 10

配制为720mg胶囊：

-按重量计1.4％(重量)3-O-乙酰基-11-酮β乳香酸(AKBBA)；或者

-按重量计2.8％姜黄色素；

-按重量计2％ L-抗坏血酸(维生素C)；

-按重量计0.01％胆钙化醇(维生素D)；

-按重量计1.85％橙皮苷；

-按重量计0.35％肉桂醇甙；

-按重量计0.7％葡萄糖酸锌；

-按重量计0.05％维生素B12；

-按重量计0.3％醉茄内酯；

-按重量计0.05％维生素A；

-按重量计0.002％硒；

-按重量计8.3％L-半胱氨酸盐酸盐一水合物；

-按重量计9.0％ L-谷氨酰胺；

-按重量计20％Ω3脂肪酸

–按重量计1.25％益生菌(50x 10

配制为720mg胶囊：

补充剂6–安慰剂(720mg胶囊)

麦芽糖糊精DE 15-20：    510mg

米糠提取物：            88mg

胶囊壳：                122mg

实施例2-提供包含CBD的组合物

根据本发明的包含CBD的组合物可以使用本领域常规的方法和/或技术知识来提供。关于CBD-水醇凝胶，这些公开于丹麦优先权申请PA 2019 70497、丹麦优先权申请PA2020 70343和/或WO2021023351中。

关节炎CBD-水醇凝胶可以基本上如WO2021023351实施例2中所公开的那样使用来自Enecta的A型结晶CBD来提供。

银屑病CBD-水醇凝胶可以基本上如WO2021023351实施例1中所公开的那样使用来自Enecta的A型结晶CBD来提供。

实施例3–补充剂的摄入

一般来说，补充剂在早上服用，最好与早餐一起服用，并摄入约100ml或更多的液体。

实施例4-外用组合物的施用

一般来说，外部施用每天两次(早上和晚上)。CBD-醇凝胶根据使用说明施用，例如WO2021023351的实施例11和12中公开的。

实施例5-联合治疗(补充剂+外用组合物)

联合治疗包括早上摄入补充剂(参见实施例3)，以及早上和晚上使用CBD醇凝胶。

实施例6–测试设置

I.补充剂

关节炎测试和安慰剂组-纳入标准：

-患有关节炎的人

-仅使用NSAID(非甾体抗炎药)来缓解疼痛

-每组8人

-30-80岁。

银屑病测试和安慰剂组-纳入标准：

-患有银屑病的人

-仅使用NSAID来缓解疼痛

-每组6人

-20-80岁。

II.外用组合物

关节炎测试和安慰剂组-纳入标准：-患有关节炎的人

-仅使用NSAID来缓解疼痛

-每组8人

-30-80岁。

银屑病测试和安慰剂组-纳入标准：-患有银屑病的人

-仅使用NSAID来缓解疼痛

-每组6人

-20-80岁。

III.补充剂+外用组合物关节炎测试和安慰剂组-纳入标准：-患有关节炎的人

-仅使用NSAID来缓解疼痛

-每组8人

-30-80岁。

银屑病测试和安慰剂组-纳入标准：-患有银屑病的人

-仅使用NSAID来缓解疼痛

-每组6人

-20-80岁。

结果呈现在以下实施例中。

实施例7-关节炎补充剂的结果

实施例8–银屑病补充剂

表D：补充剂3(每天1个胶囊)

表E：补充剂4(每天2个胶囊)

表F：补充剂5(每天3个胶囊)

表H：补充剂6(安慰剂)

实施例9–关节炎联合治疗表I：补充剂1和关节炎凝胶

表J：补充剂2和关节炎凝胶

表K：补充剂6(安慰剂)和关节炎凝胶

实施例10–银屑病联合治疗

表L：补充剂3(每天1粒胶囊)和银屑病凝胶

表M：补充剂4(每天2粒胶囊)和银屑病凝胶

表N：补充剂5(每天3粒胶囊)和银屑病凝胶

表O：补充剂6(安慰剂)和银屑病凝胶

实施例11-通过醇萃取、蒸馏和结晶提供CBD

结晶CBD可以通过本领域已知的方法和技术提供，例如通过US10413845和/或US10414709中公开的方法。

简而言之，结晶CBD可以通过基本由以下组成的方法从汉麻或大麻(Cannabissativa)中提供：

用选自丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇的溶剂

将蒸馏、分离后的CBD

通常，如果需要的话，对结晶、分离后的CBD进行

具体地，包括用异丙醇萃取和使用庚烷结晶的方法(包括一个或多个任选的重结晶步骤，随后真空干燥)可以提供具有晶体结构A的CBD，即针状晶体。此外，这样的CBD中不需要的化合物(例如萜烯)含量非常低。

GC色谱法或本领域已知的其他分析方法可用于监测该过程，例如以确保所需产物的高产率和/或高纯度。

关于原材料，将包含例如2-3％的CBD的汉麻干燥并研磨，然后用异丙醇(例如食品级异丙醇)萃取。

根据不同化合物的沸点或范围选择适当的反应的指南可以见例如：

晶体结构A的CBD可以例如从

实施例12-用不同结晶CBD配制的关节炎凝胶组合物的比较。

根据实施例2制备两种水醇关节炎凝胶组合物，唯一的区别在于制剂中使用的结晶CBD是A型(针状晶体；图1)或B型(束/簇状；图2)。

当测试两种关节炎凝胶组合物时，令人惊讶且出乎意料的是，发现A型CBD明显比B型CBD更活跃！

A型结晶CBD源自Enecta，而B型CBD源自Pharma Hemp。