用于治疗和预防冠状病毒感染的抗TMEM106B抗体

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年3月23日提交的美国临时申请63/164,873、2021年9月1日提交的美国临时申请63/239,498和2022年3月9日提交的美国临时申请63/318,068的优先权权益，这些临时申请中的每个均以引用的方式整体并入本文。

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技术领域

本公开涉及抗TMEM106B抗体用于治疗和预防冠状病毒(例如，SARS-CoV-2)感染的用途。

背景技术

跨膜蛋白106B(TMEM106B)是2型单次跨膜糖蛋白，主要存在于晚期胞内体和溶酶体的膜内。(参见例如，Lang等人，2012，J Biol Chem，287:19355-19365；Chen-Plotkin等人，2012，J Neurosci，32:11213-11227；Brady等人，2013，Human Molecular Genetics，22:685-695。)TMEM106B在哺乳动物中是高度保守的，人类蛋白质与食蟹猴变体共有99％的序列同一性，而与鼠科动物直系同源物则共有97％的序列同一性。

TMEM106B具有预计在(人类TMEM106B；SEQ ID NO:1的)氨基酸残基1-92的范围内的胞质结构域、预计在氨基酸残基96-117的范围内的跨膜结构域以及预计在氨基酸残基118-274的范围内的腔结构域。翻译后N-糖基化位点(N-X-T/S)的五个序列基序跨越它的腔结构域。简单聚糖被添加至三个天冬酰胺残基(N145、N151和N164)，并且对于TMEM106B定位不是关键的。将复合聚糖添加至N183和N256处的大多数C-末端基序；N183上的复合聚糖的丧失会损害TMEM106B至胞内体/溶酶体的正向运输，并且导致内质网保留。另外，N256复合糖基化对于适当的TMEM106B分选是必要的。(参见例如，Nicholson和Rademakers，2016，Acta Neuropathol，132:639-651。)

TMEM106B的功能尚未完全表征。最近的报道展示了TMEM106B通过抑制沿树突的溶酶体运输而在溶酶体功能和维持中的作用。参见例如，Brady等人，2013，Human MolecularGenetics，126:696-698；Schwenk等人，2014，EMBO J，33:450-467；Clayton等人，2018，Brain 141(12):3428-3442。)

TMEM106B已经被确定为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的宿主因子。TMEM106B的遗传缺失减少了SARS-CoV-2冠状病毒的复制和感染(Baggen等人，2021，Nature Genetics，doi.org/10.1038/s41588-021-00805-2；Baggen等人，2020，bioRxiv，doi:10.1101/2020.09.28.316281；Wang等人，2020，bioRxiv，doi:10.1101/2020/09.24.312298；Wang等人，2021，Cell，184:1-14)。

需要靶向TMEM106B的疗法，包括特异性结合TMEM106B的治疗性抗体，和/或能够抑制TMEM106B的活性的疗法，诸如通过降低TMEM106B蛋白水平或功能，以治疗与TMEM106B活性相关的各种疾病、病症和疾患，诸如冠状病毒感染。

本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，据此以引用的方式整体并入。

发明内容

本公开整体涉及治疗、预防冠状病毒(例如，SARS-CoV-2)感染或减少冠状病毒(例如，SARS-CoV-2)感染的风险的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的结合至TMEM106B的抗体。

因此，在本公开的某些方面，用于如本文提供的用途和方法的抗TMEM106抗体具有选自由以下各项组成的组的性质：减少冠状病毒复制、减少冠状病毒传播、减少冠状病毒基因组翻译、减少冠状病毒细胞进入、减少冠状病毒从受感染的细胞中释放以及它们的任何组合。在一些实施方案中，该抗体减少SARS-CoV-2感染的细胞中的细胞病变效应，任选地其中细胞是VeroE6细胞或NCI-H1975细胞。

本公开的其他方面涉及用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的分离的(例如，单克隆)抗TMEM106B抗体，其中抗TMEM106B抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：TM-1、TM-2、TM-3、TM-4、TM-5、TM-6、TM-7、TM-8、TM-9、TM-10、TM-11、TM-12、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16、TM-17、TM-18、TM-19、TM-20、TM-21、TM-22、TM-23、TM-24、TM-25、TM-26、TM-27、TM-28、TM-29、TM-30、TM-31、TM-32、TM-33、TM-34、TM-35、TM-37、TM-39、TM-41、TM-42、TM-43、TM-44、TM-45、TM-46、TM-47、TM-48、TM-49、TM-50、TM-51、TM-52、TM-54、TM-56、TM-59、TM-60、TM-61、TM-62、TM-63、TM-64、TM-65、TM-66、TM-67、TM-68、TM-69、TM-70、TM-71、TM-72、TM-73、TM-74、TM-75、TM-76、TM-77、TM-78、TM-79、TM-80。TM-81、TM-82、TM-83、TM-84、TM-85、TM-86、TM-87、TM-88、TM-89、TM90、TM-91、TM-92、TM-93和TM-94。在一些实施方案中，抗TMEM106B抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的六个HVR(例如，如下表1至4所示)：TM-1、TM-2、TM-3、TM-4、TM-5、TM-6、TM-7、TM-8、TM-9、TM-10、TM-11、TM-12、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16、TM-17、TM-18、TM-19、TM-20、TM-21、TM-22、TM-23、TM-24、TM-25、TM-26、TM-27、TM-28、TM-29、TM-30、TM-31、TM-32、TM-33、TM-34、TM-35、TM-37、TM-39、TM-41、TM-42、TM-43、TM-44、TM-45、TM-46、TM-47、TM-48、TM-49、TM-50、TM-51、TM-52、TM-54、TM-56、TM-59、TM-60、TM-61、TM-62、TM-63、TM-64、TM-65、TM-66、TM-67、TM-68、TM-69、TM-70、TM-71、TM-72、TM-73、TM-74、TM-75、TM-76、TM-77、TM-78、TM-79、TM-80。TM-81、TM-82、TM-83、TM-84、TM-85、TM-86、TM-87、TM-88、TM-89、TM90、TM-91、TM-92、TM-93和TM-94。

本公开的其他方面涉及用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的分离的(例如，单克隆)抗TMEM106B抗体，该抗体结合与参考抗TMEM106B抗体基本上相同的TMEM106B表位，该参考抗TMEM106B抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的V

在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。在一些实施方案中，抗体属于IgG类，并且具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，抗TMEM106B抗体是结合至包含人类TMEM106B或哺乳动物TMEM106B蛋白上的氨基酸残基的表位的抗体片段。在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，片段是Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，抗TMEM106B抗体是全长抗体。在可以与本文提供的实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，抗体是人源化抗体或嵌合抗体。

本公开的其他方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含前述实施方案中的任一者的抗TMEM106B抗体和药学上可接受的载剂。

本公开的其他方面涉及本文的实施方案中的任一个的抗TMEM106B抗体用于制造用于治疗、预防冠状病毒(例如，SARS-CoV-2)感染或减少冠状病毒(例如，SARS-CoV-2)感染的风险的药物的用途。

应当理解，本文所述的各种实施方案的一个、一些或全部性质可以组合以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域的技术人员将是显而易见的。通过以下具体实施方式来进一步描述本发明的这些和其他实施方案。

附图说明

图1列出了显示本公开的抗TMEM106B抗体对VeroE6非洲绿猴肾上皮细胞的SARS-CoV-2感染后的细胞存活的作用的数据。

图2A、2B、2C、2D、2E和2F列出了显示本公开的抗TMEM106B抗体对NCI-H1975人肺上皮细胞的SARS-CoV-2感染后的细胞存活力的作用的数据。

图3A、3B、3C和3D列出了显示本公开的抗TMEM106B抗体对NCI-H1975人肺上皮细胞的SARS-CoV-2感染后的细胞存活力的剂量滴定效应的数据。

具体实施方式

本公开涉及抗TMEM106B抗体(例如，单克隆抗体)以及它们的药物组合物用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的用途。在一些方面，本文提供了用于通过向有需要的个体施用抗TMEM106B抗体来治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的方法。

本领域的技术人员使用常规方法可以很好地理解和一般地采用本文描述或参考的技术和程序，所述常规方法例如广泛采用的方法，诸如Sambrook等人MolecularCloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel，等人编，(2003)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编，Oxford University Press，2000)描述的那些。

定义

除非另外指明，否则术语“TMEM106B”或“TMEM106B多肽”在本文中可互换使用，是指来自任何脊椎动物来源的任何天然TMEM106B，所述脊椎动物来源包括哺乳动物(诸如灵长类动物(例如，人类和食蟹猴(cynos))和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠))。在一些实施方案中，该术语涵盖野生型序列和天然存在的变体序列(例如，剪接变体或等位基因变体)二者。在一些实施方案中，该术语涵盖“全长”、未经加工的TMEM106B以及由细胞中的加工产生的任何形式的TMEM106B。在一些实施方案中，TMEM106B是人类TMEM106B。在一些实施方案中，示例性TMEM106B的氨基酸序列是截至2006年6月27日的Uniprot登录号：Q9NUM4。在一些实施方案中，示例性人类TMEM106B的氨基酸序列是SEQ ID NO:1。

术语“抗TMEM106B抗体”、“结合至TMEM106B的抗体”和“特异性结合TMEM106B的抗体”是指能够以足够的亲和力结合TMEM106B的抗体，所述亲和力足以使得所述抗体可用作靶向TMEM106B的诊断和/或治疗剂。在一个实施方案中，抗TMEM106B抗体与不相关的非TMEM106B多肽的结合程度小于抗体与TMEM106B的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定法(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至TMEM106B的抗体具有的解离常数(KD)<1μΜ、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如，10

关于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或者“特异性地结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或者对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具有特异性”意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可以例如通过测定与对照分子的结合相比的分子的结合来测量。例如，特异性结合可以通过与类似于靶标的对照分子(例如，过量的未标记的靶标)的竞争来测定。在这种情况下，如果标记的靶标与探针的结合被过量的未标记的靶标竞争性抑制，则表示特异性结合。如本文所用，术语“特异性结合”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或者“特异性结合至”特定多肽或特定多肽靶标上的表位或者对特定多肽或特定多肽靶标上的表位“具有特异性”可以例如通过对靶标的KD为约10

术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可与“抗体”互换使用。本文中的术语“抗体”以最广泛的意义使用，并且特别涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)(包括由至少两种完整抗体形成的那些)和抗体片段，只要它们表现出所期望的生物学活性即可。

“天然的抗体”通常是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白。每条轻链通过一个共价二硫键连接至重链，而二硫键的数量在不同的免疫球蛋白同种型的重链之间有所不同。每条重链和轻链还具有规律间隔的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变结构域(V

关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basic and Clinical Immunology，第8版，Daniel P.Stites，Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(编)，Appleton&Lange，Norwalk，CT，1994，第71页和第6章。

可以根据来自任何脊椎动物物种的轻链的恒定结构域的氨基酸序列，将轻链归类为两种明显不同的类型(称为卡帕(“κ”)和兰姆达(“λ”))中的一种。可以根据免疫球蛋白的重链(CH)的恒定结构域的氨基酸序列，将免疫球蛋白归类为不同的类别或同种型。免疫球蛋白有五种类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，它们具有的重链分别称为阿尔法(“α”)、德尔塔(“δ”)、艾普斯龙(“ε”)、伽马(“γ”)和缪(“μ”)。可以根据CH序列和功能的相对较小差异，将γ和α类进一步分为子类(同种型)，例如人类表达以下子类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是熟知的，并且通常在例如Abbas等人，Cellular and Molecular Immunology，第4版(W.BSaunders Co.，2000)中有所描述。

抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可以分别称为“V

术语“可变”是指下述事实：即在抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)间，可变结构域的某些区段在序列上广泛不同。可变结构域介导抗原结合，并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性不会均匀分布在整个可变结构域范围内。相反，在轻链和重链可变结构域中，可变性集中在三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域的更加高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，其大多采用β-折叠构型，通过三个HVR连接，这三个HVR形成连接β-折叠结构(在一些情况下形成β-折叠结构的一部分)的环。每条链中的HVR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且与另一条链的HVR一起，有助于抗体的抗原-结合位点的形成(参见Kabat等人，Sequences ofImmunological Interest，第五版，National Institute of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定结构域不直接涉及抗体与抗原的结合，但是表现出多种效应子功能，诸如抗体对抗体依赖性细胞毒性的参与。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从一群基本上同质的抗体获得的抗体(诸如本公开的单克隆抗TMEM106B抗体)，即构成该抗体群的各单独抗体，除了可以少量存在的可能天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化等)之外，其他方面是相同的。单克隆抗体具有高度特异性(针对单个抗原位点)。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相比，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们通过杂交瘤培养来合成，未被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群获得的抗体特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法来产生该抗体。例如，可以通过多种技术来制备根据本发明使用的单克隆抗体，所述技术包括例如杂交瘤方法、重组DNA方法以及用于在动物中产生人或人样抗体的技术，所述动物具有部分或全部的人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因。

术语“全长抗体”、“完整抗体”或“完全抗体”可互换使用，是指与抗体片段相比，基本上完整形式的抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)。具体而言，完全抗体包括具有包含Fc区的重链和轻链的那些。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或它们的氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可以具有一种或多种效应子功能。

“抗体片段”是指除了完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分，该完整抗体结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双体；线性抗体(参见美国专利5641870，实施例2；Zapata等人，Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；由抗体片段形成的单链抗体分子和多特异性抗体。

抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的称为“Fab”片段的抗原结合片段和残留的“Fc”片段(反映易于结晶的能力的名称)。Fab片段由整个轻链以及重链的可变区结构域(V

Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条重链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区的序列确定，所述Fc区也由某些类型细胞上存在的Fc受体(FcR)识别。

抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)的“功能片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合或可变区，或者保留或具有经修饰的FcR结合能力的抗体的Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。

术语“双体”是指通过使用V

如本文所用，“嵌合抗体”是指这样的抗体(免疫球蛋白)(诸如本公开的嵌合抗TMEM106B抗体)：其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的对应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来源于另一个物种或属于另一个抗体类别或子类的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列相同或同源，只要它们表现出所期望的生物学活性即可。本文关注的嵌合抗体包括

非人类(例如，鼠科动物)抗体的“人源化”形式(诸如本公开的抗TMEM106B抗体的人源化形式)是包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含至少一个、通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部HVR(例如，CDR)对应于非人类抗体的HVR，并且全部或基本上全部FR对应于人类抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如，非人类抗体)的“人源化形式”是指已经历人源化的抗体。

“人类抗体”是具有对应于人类产生的抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)的氨基酸序列和/或已经使用如本文公开的制备人类抗体的技术中的任一者来制备的抗体。人类抗体的此定义明确排除了包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可以使用本领域已知的多种技术(包括噬菌体展示文库和酵母展示文库)来产生。人类抗体可以通过将抗原施用于转基因动物来制备，以及经由人类B细胞杂交瘤技术来产生，所述转基因动物已被修饰为响应于抗原挑战而产生此类抗体，但是转基因动物的内源性基因座已失能(例如，免疫化的xenomice)。

当在本文中使用时，术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域(诸如本公开的抗TMEM106B抗体的可变结构域)的区域，所述区域的序列是高变的和/或形成在结构上定义的环。通常，抗体包含六个HVR；V

许多HVR描述正在使用中并且涵盖在本文中。在一些实施方案中，HVR可以是基于序列可变性的Kabat互补决定区(CDR)，并且是最常用的(Kabat等人，同上)。在一些实施方案中，HVR可以是Chothia CDR。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:901-917(1987))。在一些实施方案中，HVR可以是AbM HVR。AbM HVR代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷方案，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。在一些实施方案中，HVR可以是“接触”HVR。“接触”HVR基于可用的复合物晶体结构的分析。来自这些HVR中的每个的残基注释如下。

HVR可以包含如下的“延伸HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(优选的实施方案)(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些延伸HVR定义中的每个，可变结构域残基根据Kabat等人(同上)来编号。

“框架”或“FR”残基是除如本文定义的HVR残基之外的那些可变结构域残基。

如本文所用，“接受体人类框架”是包含来源于人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的V

“人类共有框架”是在人类免疫球蛋白V

在例如本公开的抗TMEM106B抗体的指定位置处的“氨基酸修饰”是指特定残基的置换或缺失，或邻近指定残基的至少一个氨基酸残基的插入。“邻近”指定残基的插入意指在该指定残基的一个至两个残基内的插入。插入可以在指定残基的N-末端或C-末端。本文的优选氨基酸修饰是置换。

“亲和力成熟”抗体(诸如本公开的亲和力成熟抗TMEM106B抗体)是在该抗体的一个或多个HVR中具有一个或多个改变，从而与不具有一个或多个那些改变的亲本抗体相比，引起抗体对抗原的亲和力改善的抗体。在一个实施方案中，亲和力成熟抗体对靶抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔亲和力。通过本领域已知的程序来产生亲和力成熟抗体。例如，Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992)描述了通过V

“Fv”是包含完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由紧密、非共价缔合的一个重链和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(各自来自H和L链的3个环)，这六个高变环贡献了用于抗原结合的氨基酸残基，并且将抗原结合特异性赋予抗体。然而，即使单个可变结构域(或仅包含对抗原具有特异性的三个HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，虽然亲和力小于整个结合位点。

“单链Fv”也缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接至单个多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽还包含V

抗体“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)，并且随抗体同种型而变化的那些生物学活性。

本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C-末端区，包括天然序列Fc区和变体Fc区。虽然免疫球蛋白重链的Fc区的边界可能有所变化，但是人类IgG重链Fc区通常被定义为从第Cys226位或从第Pro230位的氨基酸残基至它们的羧基末端的序列段。可以例如在抗体的产生或纯化期间或通过对编码抗体的重链的核酸进行重组工程化改造来移除Fc区的C-末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)。因此，完整抗体的组合物可以包括全部K447残基均被移除的抗体群、K447残基未被移除的抗体群以及具有和不具有K447残基的抗体混合物的抗体群。适用于本公开的抗体的天然序列Fc区包括人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。

“天然序列Fc区”包含与自然界中存在的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人类Fc区包括天然序列人类IgG1 Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人类IgG2 Fc区；天然序列人类IgG3 Fc区；和天然序列人类IgG4 Fc区以及它们的天然存在的变体。

“变体Fc区”包含由于至少一种氨基酸修饰(优选地一个或多个氨基酸置换)而不同于天然序列Fc区的氨基酸序列。优选地，与天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区相比，变体Fc区在天然序列的Fc区中或在亲本多肽的Fc区中具有至少一个氨基酸置换，例如约一个至约十个氨基酸置换，并且优选地约一个至约五个氨基酸置换。本文的变体Fc区优选地与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约80％的同源性，最优选地与它们具有至少约90％的同源性，更优选地至少约95％的同源性。

“Fc受体”或“FcR”描述结合至抗体的Fc区的受体。优选的FcR是天然序列人类FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)的FcR，并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII子类的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，其具有相似的氨基酸序列，所述氨基酸序列的主要区别在于它们的胞质结构域。活化性受体FcγRIIA在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(“ITAM”)。抑制性受体FcγRIIB在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“ITIM”)。其他FcR(包括未来鉴定的那些FcR)也涵盖在本文的术语“FcR”中。FcR还可以增加抗体的血清半衰期。

如本文所用，就肽、多肽或抗体序列而言，“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”是指在比对序列和引入空位(如果需要的话)，以实现最大序列同一性百分比之后，并且不考虑作为序列同一性的一部分的任何保守置换的情况下，与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的候选序列中的氨基酸残基的百分比。为了测定氨基酸序列同一性百分比的比对可以通过本领域技术范围内的多种方式实现，例如，使用公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN

当在竞争相同表位的抗体(例如，中和抗体)的语境中使用时，术语“竞争”意指抗体之间的竞争，如通过所测试的抗体防止或抑制(例如，减少)参考分子(例如，配体或参考抗体)与共同抗原(例如，TMEM106B或它们的片段)的特异性结合的测定法所确定。多种类型的竞争性结合测定法可以用于确定抗体是否与另一种抗体竞争，例如：固相直接或间接放射免疫测定法(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定法(EIA)、夹心竞争测定法(参见例如，Stahli等人，1983，Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素-亲和素EIA(参见例如，Kirkland等人，1986，J.Immunol.137:3614-3619)、固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(参见例如，Harlow和Lane，1988，Antibodies，A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Press)；使用1-125标记的固相直接标记RIA(参见例如，Morel等人，1988，Molec.Immunol.25:7-15)；固相直接生物素-亲和素EIA(参见例如，Cheung等人，1990，Virology 176:546-552)；和直接标记RIA(Moldenhauer等人，1990，Scand.J.Immunol.32:77-82)。通常，这种测定法涉及使用结合至固体表面或携带这些未标记的测试抗体和标记的参考抗体中的任一者的细胞的纯化的抗原。竞争性抑制通过在存在测试抗体的情况下测定结合至固体表面或细胞的标记的量来测量。通常，测试抗体过量存在。通过竞争测定法鉴定的抗体(竞争性抗体)包括结合至与参考抗体相同的表位的抗体和结合至与参考抗体所结合的表位足够近的邻近表位以发生空间位阻的抗体。下文和本文的实施例中提供了关于确定竞争性结合的方法的其他细节。通常，当竞争性抗体过量存在时，其将抑制(例如，减少)参考抗体与共同抗原的特异性结合至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或几乎100％。

竞争与TMEM106B的相同区域的结合的抗体被认为属于同一抗体“框”。本文例如在实施例4和6中讨论了与TMEM06B结合的抗体的示例性框。

如本文所用，“框1”中的抗体是指竞争与本文提供的TM1、TM17、TM22、TM26、TM79和/或TM82抗体的相同或重叠TMEM106B区域的结合的抗体。

如本文所用，“框2”中的抗体是指竞争与本文提供的TM3、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM18、TM19、TM21、TM24、TM25、TM32、TM35、TM37、TM42、TM45、TM48、TM54、TM59、TM60、TM61和/或TM76抗体的相同或重叠TMEM106B区域的结合的抗体。

如本文所用，“框3”中的抗体是指竞争与本文提供的TM7、TM15、TM83和/或TM84抗体的相同或重叠TMEM106B区域的结合的抗体。

如本文所用，“框4”中的抗体是指竞争与本文提供的TM5、TM28、TM29、TM30、TM63、TM64、TM72、TM78、TM80、TM86和/或TM88抗体的相同或重叠TMEM106B区域的结合的抗体。

如本文所用，“框5”中的抗体是指不与包含SEQ ID NO:1的氨基酸122-210的截短的TMEM106B结合的抗体。

如本文所用，TMEM106B多肽和第二多肽之间的“相互作用”涵盖但不限于蛋白质-蛋白质相互作用、物理相互作用、化学相互作用、结合、共价结合和离子结合。如本文所用，当抗体破坏、减少或完全消除两种多肽之间的相互作用时，所述抗体“抑制”两种多肽之间的“相互作用”。当多肽的抗体结合至两种多肽中的一种时，本公开的多肽的抗体“抑制”两种多肽之间的“相互作用”。在一些实施方案中，相互作用可以被抑制至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97.5％和/或几乎100％中的任一者。

术语“表位”包括能够被抗体结合的任何决定簇。表位是被靶向抗原的抗体结合的抗原的区域，并且当抗原是多肽时，包括直接接触抗体的特定氨基酸。最常见的是，表位位于多肽上，但是在一些情况下，可以位于其他种类的分子(诸如核酸)上。表位决定簇可以包括分子的化学活性表面基团，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基基团，并且可以具有特定的三维结构特征和/或特定的电荷特征。通常，对特定靶抗原具有特异性的抗体将优先识别多肽和/或大分子的复杂混合物中的靶抗原上的表位。

“激动性”抗体或“活化性”抗体是在抗体结合抗原后诱导(例如，增加)抗原的一种或多种活性或功能的抗体。

“拮抗剂”抗体或“阻断性”抗体或“抑制性”抗体是在抗体结合抗原后，减少、抑制和/或消除(例如，减少)抗原与一种或多种配体结合，以及/或者在抗体结合抗原后，减少、抑制和/或消除(例如，减少)抗原的一种或多种活性或功能的抗体。在一些实施方案中，拮抗性抗体或阻断性抗体或抑制性抗体基本上或完全抑制抗原与一种或多种配体的结合和/或抗原的一种或多种活性或功能。

“分离的”抗体(诸如本公开的分离的抗TMEM106B抗体)是已经从抗体的产生环境的组分(例如，天然的或重组的)鉴定、分离和/或回收的抗体。优选地，分离的抗体与抗体的产生环境的所有其他污染组分无关。抗体的产生环境的污染组分，诸如从重组转染细胞产生的那些污染组分，是通常会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在优选的实施方案中，抗体将被纯化为：(1)如通过例如Lowry方法所测定，抗体的大于95重量％，在一些实施方案中，大于99重量％；(2)通过使用旋转杯测序仪所测定，达到足以获得至少15个N-末端的残基或内部氨基酸序列的程度，或者(3)使用考马斯蓝或优选地银染色，在非还原或还原条件下通过SDS-PAGE所测定的均质性。因为抗体天然环境的至少一种组分将不存在，所以分离的抗体包括重组T细胞内的原位抗体。然而，通常，将通过至少一个纯化步骤来制备分离的多肽或抗体。

编码抗体(诸如本公开的抗TMEM106B抗体)的“分离的”核酸分子是从至少一种污染核酸分子鉴定和分离的核酸分子，所述污染核酸分子通常与分离的核酸分子产生的环境有关。优选地，分离的核酸与产生环境相关的所有组分无关。编码本文的多肽和抗体的分离的核酸分子的形式不同于所述核酸分子在自然界中存在的形式或背景。所以，分离的核酸分子不同于编码本文的天然存在于细胞中的多肽和抗体的核酸。

如本文所用，术语“载体”旨在指能够运输所连接的另一种核酸的核酸分子。载体的一种类型是“质粒”，其是指环状双链DNA，另外的DNA区段可以连接至所述环状双链DNA。载体的另一种类型是噬菌体载体。载体的另一种类型是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接至病毒基因组。某些载体能够在它们引入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞时被整合进宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够引导与它们可操作地连接的基因的表达。这些载体在本文中称为“重组表达载体”，或简称为“表达载体”。通常，在重组DNA技术中有用的表达载体通常是质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。

如本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指具有任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或它们的类似物或者可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应整合进聚合物的任何底物。

“宿主细胞”包括单个细胞或细胞培养物，其可以是或已经是用于掺入多核苷酸插入物的载体的接受者。宿主细胞包括单个宿主细胞的子代，并且由于天然、偶然或有意突变，子代不一定与原始亲代细胞完全相同(在形态或基因组DNA补体方面)。宿主细胞包括用一种或多种本发明的多核苷酸体内转染的细胞。

如本文所用，“载剂”包括在所采用的剂量和浓度下对所暴露的细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。

如本文所用，术语“预防”包括提供针对个体中的特定疾病、病症或疾患的发生或复发的预防。个体可以倾向于患上、易患特定疾病、病症或疾患，或者具有患上这种疾病、病症或疾患的风险，但是尚未被诊断为患有所述疾病、病症或疾患。

如本文所用，具有患上特定疾病、病症或疾患的“风险”的个体可以具有或可以不具有可检测的疾病或疾病的症状，并且在本文所述的治疗方法之前可以显示出或可以不显示出可检测的疾病或疾病的症状。如本领域所已知，“具有风险”表示个体具有一个或多个风险因素，其是与特定疾病、病症或疾患的产生相关联的可测量的参数。具有这些风险因素中的一个或多个的个体与不具有这些风险因素中的一个或多个的个体相比，具有更高的患上特定疾病、病症或疾患的概率。

如本文所用，术语“治疗”是指被设计为在临床病理的过程中改变被治疗的个体的自然病程的临床干预。所期望的治疗效果包括降低进展率、改善或减轻病理状态以及缓解或改善特定疾病、病症或疾患的预后。例如，如果与特定疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状得以减轻或消除，则个体得到成功“治疗”。

“有效量”是指至少在必要的剂量下和时间期内有效实现所期望的治疗或预防结果的量。有效量可以在一次或多次施用中提供。本文的有效量可以根据各种因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及治疗在个体中引起所期望的响应的能力。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或有害效果的量。对于预防用途，有益的或期望的结果包括诸如消除或降低风险、减轻严重度或延缓疾病的发病的结果，包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、疾病的并发症以及在疾病的产生期间出现的中间病理表型。对于治疗用途，有益的或期望的结果包括诸如减少疾病引起的一个或多个症状、提高疾病患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的效果的临床结果，所述临床结果诸如经由靶向、延缓疾病的进展和/或延长存活期来进行。药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接达到预防性或治疗性处理的量。如在临床语境中所理解，有效量的药物、化合物或药物组合物可以或不可以与另一种药物、化合物或药物组合物联合实现。因此，“有效量”可以在施用一种或多种治疗剂的语境中考虑，并且如果单一药剂与一种或多种其他药剂联合可以实现或已实现所期望的结果，则所述单一药剂可以被认为以有效量给予。

对于治疗、预防或降低风险目的，“个体”是指被归类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜和农场动物、动物园动物、运动动物或宠物，诸如狗、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、貂、大鼠、猫等等。在一些实施方案中，个体是人类。

如本文所用，与另一种化合物或组合物“联合”施用包括同时施用和/或在不同时间施用。联合施用还涵盖作为共制剂施用或作为单独的组合物施用，包括以不同的给药频率或间隔施用，并且使用相同的施用途径或不同的施用途径。在一些实施方案中，联合施用是作为相同的治疗方案的一部分施用。

如本文所用，术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的相应值的常见误差范围。本文对“约”某一值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。

除非上下文另外明确指明，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。例如，对“抗体”的提及是指对一种至多种抗体的提及，诸如摩尔量，并且包括本领域的技术人员已知的它们的等同物等等。

如本文所用，本公开的“TMEM106B”蛋白包括但不限于哺乳动物TMEM106B蛋白、人类TMEM106B蛋白、灵长类动物TMEM106B蛋白、食蟹猴(cyno)TMEM106B蛋白、小鼠TMEM106B蛋白和大鼠TMEM106B蛋白。另外，本公开的抗TMEM106B抗体可以结合哺乳动物TMEM106B蛋白、人类TMEM106B蛋白、灵长类动物TMEM106B、食蟹猴TMEM106B蛋白、小鼠TMEM106B蛋白和大鼠TMEM106B蛋白中的一者或多者内的表位。

应当理解，本文所述的本公开的方面和实施方案包括“包括方面和实施方案”、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。

TMEM106B蛋白

本文提供了通过向有需要的个体施用抗TMEM106B抗体来治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的方法。

在一个方面，本公开提供了用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的分离的(例如，单克隆)抗体，其中该抗体结合至本公开的TMEM106B蛋白内的表位。本公开的TMEM106B蛋白包括但不限于哺乳动物TMEM106B蛋白、人类TMEM106B蛋白、小鼠TMEM106B蛋白和食蟹猴TMEM106B蛋白。

人类TMEM106B是一种编码2型膜糖蛋白的274个氨基酸的蛋白质。人类TMEM106B的氨基酸序列如下(SEQ ID NO:1)所示：

MGKSLSHLPLHSSKEDAYDGVTSENMRNGLVNSEVHNEDGRNGDVSQFPYVEFTGRDSVTCPTCQGTGRIPRGQENQLVALIPYSDQRLRPRRTKLYVMASVFVCLLLSGLAVFFLFPRSIDVKYIGVKSAYVSYDVQKRTIYLNITNTLNITNNNYYSVEVENITAQVQFSKTVIGKARLNNITIIGPLDMKQIDYTVPTVIAEEMSYMYDFCTLISIKVHNIVLMMQVTVTTTYFGHSEQISQERYQYVDCGRNTTYQLGQSEYLNVLQPQQ

在一些实施方案中，TMEM106B蛋白在细胞中表达。在一些实施方案中，TMEM106B蛋白在胞内体和/或溶酶体中表达。在一些实施方案中，TMEM106B蛋白在晚期胞内体和/或晚期溶酶体中表达。在一些实施方案中，TMEM106B蛋白在细胞表面上表达。

本公开的TMEM106B蛋白包括若干结构域，这些结构域包括但不限于N-末端腔结构域(预计在人类TMEM106B的氨基酸残基11-274的范围内；参见SEQ ID NO:1)、跨膜结构域(预计在人类TMEM106B的氨基酸残基96-117的范围内)和C-末端结构域(预计在人类TMEM106B的氨基酸残基1-92的范围内)。

表位框并

表位框并是一种竞争性免疫测定法，用于表征和分选针对靶蛋白的单克隆抗体文库(Abdiche等人，2009，Analytical Biochemistry，386:172-180)。表位框并也称为表位作图和表位表征(Brooks，2014，Current Drug Discovery Technology，11:109-112)。针对特定靶标(例如，TMEM106B)的抗体以成对方式针对文库中的所有其他抗体进行测试，以确定是否有任何抗体阻断彼此与靶标的表位的结合。在每种抗体具有针对文库的所有其他抗体而产生的谱之后，针对每种抗体相对于文库中的其他抗体而产生竞争性抗体阻断谱。密切相关的框并谱表明抗体具有相同的或密切相关的(例如，重叠)表位并且被“框并”在一起。

如以下实施例所示，本公开的抗TMEM106B抗体展示出多种框并谱，这些框并谱的特征在于框1、框5和框2(框2包括相关的子框3和4)。

本文提供的结果表明，展示出重叠或相似的表位结合特征(如它们的框并谱所证明)的本公开的抗TMEM106B抗体在降低冠状病毒细胞病变效应(CPE)方面展示出不同程度的有效性。具体而言，与使用属于框1或5的抗TMEM106B抗体进行观察所得的结果相比，属于框2(以及相关的子框3和4)的抗TMEM106B抗体在体外可有效减少冠状病毒感染后的细胞死亡(如通过CPE测定法所测量)。

冠状病毒

冠状病毒是一组相关的包膜正义RNA病毒，可引起哺乳动物和禽类的疾病。迄今为止，已经发现七种人类冠状病毒(HCoV)。这些人类冠状病毒包括四种季节性传播的人类“普通感冒HCoV”，包括α冠状病毒229E和NL63，以及β冠状病毒OC43和HKU1，它们中的每种都会引起人类轻度上呼吸道疾病。过去二十年出现了三种高致病性冠状病毒；这些高致病性冠状病毒是β冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV和最近出现的SARS-CoV-2，它们中的每种都能引起人类的严重、可能致命的呼吸道感染。SARS-CoV-2冠状病毒是导致2019冠状病毒病(COVID-19)的病毒。

当受体与受感染的细胞结合并进行膜融合后，冠状病毒RNA被释放至细胞质中，在其中被翻译产生病毒蛋白。病毒复制/转录复合物在受感染的细胞内的双膜囊泡上形成，并且产生基因组拷贝，然后基因组拷贝经由出芽过程包装成新病毒颗粒，通过该过程获得病毒包膜，并且所得的病毒颗粒从受感染的细胞中释放出来。

冠状病毒主要靶向上皮细胞(例如，呼吸道上皮细胞)，并且需要某些宿主因子才能感染细胞。这些宿主因子可以在冠状病毒复制周期的一个或多个步骤(例如，受体结合、内吞、融合、病毒复制蛋白和结构蛋白的翻译、基因组复制、病毒颗粒组装和病毒颗粒释放)中发挥作用。受感染的个体能够使病毒脱落到环境中，这可能导致病毒传播给其他个体。在人类中，SARS-CoV-2冠状病毒通过结合至血管紧张素转换酶2(ACE2)受体经由气溶胶途径来感染呼吸道上皮细胞。

TMEM106B已经被确定为SARS-CoV-2冠状病毒感染的宿主因子(Baggen等人，2020，bioRxiv，doi:10.1101/2020.09.28.316281；Wang等人，2020，bioRxiv，doi:10.1101/2020/09.24.312298；Wang等人，2021，Cell，184:1-14)。在人类细胞中进行的TMEM106B的遗传缺失和全基因组功能丧失筛选确定了对SARS-CoV-2冠状病毒感染和复制具有重要性的宿主因子。具体而言，TMEM106B的缺失减少了病毒复制，并且降低了SARS-CoV-2冠状病毒在来源于肝和肺的培养人类细胞系中的细胞病变效应(CPE)。CPE是指由病毒感染引起的宿主细胞的结构变化。当感染性病毒导致宿主细胞裂解(溶解)时或当宿主细胞因无法繁殖而发生无裂解死亡时，就会发生CPE。如果病毒在宿主细胞中引起这些形态变化，则称病毒具有致细胞病变性。CPE的常见实例包括受感染的细胞变圆、与邻近细胞融合形成合胞体以及出现细胞核或细胞质包涵体。

因此，在一些实施方案中，本文提供了用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的方法和组合物。在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物可有效治疗、预防SARS-CoV-2感染或减少SARS-CoV-2感染的风险。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本文提供的方法和组合物可有效治疗、预防SARS-CoV-2(包括SARS-CoV-2冠状病毒的变体，诸如α变体、β变体、γ变体、δ变体、λ变体等)感染或减少SARS-CoV-2(包括SARS-CoV-2冠状病毒的变体，诸如α变体、β变体、γ变体、δ变体、λ变体等)感染的风险。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒复制。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒体外复制。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒体内复制。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的其他实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒感染。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒体外感染。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体减少冠状病毒体内感染。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的另外其他实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体降低冠状病毒的细胞病变效应(CPE)。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒感染减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒复制减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒传播减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒组装减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒从受感染的细胞中释放减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒细胞进入减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可有效使冠状病毒基因组翻译减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在可以与本文提供的实施方案中的任一个组合的一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒。

示例性抗TMEM106B抗体和某些其他抗体实施方案

本公开提供了用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的抗TMEM106B抗体，包括抗TMEM106B抗体TM-1、TM-2、TM-3、TM-4、TM-5、TM-6、TM-7、TM-8、TM-9、TM-10、TM-11、TM-12、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16、TM-17、TM-18、TM-19、TM-20、TM-21、TM-22、TM-23、TM-24、TM-25、TM-26、TM-27、TM-28、TM-29、TM-30、TM-31、TM-32、TM-33、TM-34、TM-35、TM-37、TM-39、TM-41、TM-42、TM-43、TM-44、TM-45、TM-46、TM-47、TM-48、TM-49、TM-50、TM-51、TM-52、TM-54、TM-56、TM-59、TM-60、TM-61、TM-62、TM-63、TM-64、TM-65、TM-66、TM-67、TM-68、TM-69、TM-70、TM-71、TM-72、TM-73、TM-74、TM-75、TM-76、TM-77、TM-78、TM-79、TM-80。TM-81、TM-82、TM-83、TM-84、TM-85、TM-86、TM-87、TM-88、TM-89、TM90、TM-91、TM-92、TM-93和TM-94。示例性抗TMEM106B抗体的氨基酸序列提供于下表1-6中。

在一些方面，可用于本公开的方法的抗TMEM106B抗体包含这样的重链可变结构域(V

在另一个方面，可用于本公开的方法的抗TMEM106B抗体包含这样的轻链可变结构域(V

在一些实施方案中，提供了用于本文所述的方法的抗TMEM106B抗体，其中所述抗体包含如上文提供的任何实施方案中的V

在一些实施方案中，抗体竞争性抑制与这样的抗体的TMEM106B的结合，该抗体包含选自由以下各项组成的组的抗TMEM106B抗体中的任一者的重链可变区和轻链可变区：TM-1、TM-2、TM-3、TM-4、TM-5、TM-6、TM-7、TM-8、TM-9、TM-10、TM-11、TM-12、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16、TM-17、TM-18、TM-19、TM-20、TM-21、TM-22、TM-23、TM-24、TM-25、TM-26、TM-27、TM-28、TM-29、TM-30、TM-31、TM-32、TM-33、TM-34、TM-35、TM-37、TM-39、TM-41、TM-42、TM-43、TM-44、TM-45、TM-46、TM-47、TM-48、TM-49、TM-50、TM-51、TM-52、TM-54、TM-56、TM-59、TM-60、TM-61、TM-62、TM-63、TM-64、TM-65、TM-66、TM-67、TM-68、TM-69、TM-70、TM-71、TM-72、TM-73、TM-74、TM-75、TM-76、TM-77、TM-78、TM-79、TM-80。TM-81、TM-82、TM-83、TM-84、TM-85、TM-86、TM-87、TM-88、TM-89、TM90、TM-91、TM-92、TM-93和TM-94，包括该序列的翻译后修饰。在一些实施方案中，该抗体结合包含SEQ ID NO:1的氨基酸122-210的截短的TMEM106B蛋白。在一些实施方案中，该抗体在框2中。在一些实施方案中，该抗体在框3中。在一些实施方案中，该抗体在框4中。在一些实施方案中，该抗体不在框1中。在一些实施方案中，该抗体不在框5中。

用于本公开的方法的抗TMEM106B抗体可以结合至TMEM106B的各个区域，包括人类TMEM106B的各个区域。TMEM106B的此类区域包括TMEM106B的胞质结构域或TMEM106B的腔结构域。

在一些实施方案中，用于本公开的方法中的抗TMEM106B抗体结合至TMEM106B的一个或多个区域或结构域。在一些实施方案中，用于本公开的方法中的抗TMEM106B抗体结合至人类TMEM106B的一个或多个区域或结构域。

在一些实施方案中，根据任何上述实施方案的抗TMEM106B抗体是单克隆抗体，包括人源化抗体和/或人类抗体。在一些实施方案中，抗TMEM106B抗体是抗体片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、双体或F(ab')2片段。在一些实施方案中，抗TMEM106B抗体是基本上全长抗体，例如IgG1抗体、IgG2a抗体或者如本文定义的其他抗体类别或同种型。

在一些实施方案中，可用于根据任何上述实施方案的方法中的任一种方法中的抗TMEM106B抗体可以单独地或组合地包括如下文第1-7节中所述的任何特征：

(1)抗TMEM106B抗体结合亲和力

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体具有的解离常数(Kd)<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如，10

在一些实施方案中，本公开的抗TMEM106B抗体可以具有纳摩尔或甚至皮摩尔的针对TMEM106B的亲和力。在一些实施方案中，抗体的解离常数(Kd)为约0.1nM至约500nM。例如，抗体与人类TMEM106B结合的Kd为约500nM、约400nM、约300nM、约200nM、约100nM、约75nM、约50nM、约25nM、约10nM、约9nM、约8nM、约7nM、约6nM、约5nM、约4nM、约3nM、约2nM、约1nM或约1nM至约0.1nM中的任一者。

(2)抗体片段

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')

双体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，该抗体片段可以是二价的或双特异性的。参见例如，EP404097；WO 1993/01161；Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)所描述。三体和四体还在Hudson等人Nat.Med.9:129-134(2003)所描述。单结构域抗体是包含抗体的全部或一部分重链可变结构域或全部或一部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施方案中，单结构域抗体是人类单结构域抗体(参见例如，美国专利号6248516)。

如本文所述，抗体片段可以通过各种技术来制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如，大肠埃希氏菌(E.coli)或噬菌体)产生。

(3)嵌合和人源化抗体

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体例如在美国专利号4816567中有所描述。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人类恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体是“类别转换”抗体，其中类别或子类已从亲本抗体的类别或子类改变。嵌合抗体包括它们的抗原结合片段。

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体是人源化抗体。通常，非人类抗体被人源化以减少对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。在某些实施方案中，人源化抗体在人类中是基本上非免疫原性的。在某些实施方案中，人源化抗体对靶标的亲和力与来自衍生出人源化抗体的另一个物种的抗体基本上相同。参见例如，美国专利No.5530101、5693761；5693762；和5585089。在某些实施方案中，鉴定了可以在不减少抗原结合结构域的天然亲和力而减少免疫原性的情况下修饰的抗体可变结构域的氨基酸。参见例如，美国专利号5766886和5869619。一般而言，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR(或它们的部分)来源于非人类抗体，并且FR(或它们的部分)来源于人类抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人类抗体(例如，衍生出HVR残基的抗体)的对应残基置换，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。

人源化抗体及其制备方法例如在Almagro等人Front.Biosci.13:161 9-1633(2008)中有所综述，并且例如在美国专利号5821337、7527791、6982321和7087409中进一步描述。可用于人源化的人类框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”法选择的框架区(参见例如Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；来源于特定轻链可变区或重链可变区子组的人类抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285(1992)；以及Presta等人，J.Immunol.151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类种系框架区(参见例如Almagro和Fransson Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参加例如，Baca等人J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。

(4)人类抗体

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体是人类抗体。人类抗体可以使用本领域已知的各种技术来产生。人类抗体通常在van Dijk等人Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)所描述。

可以通过将免疫原施用于转基因动物来制备人类抗体，所述转基因动物已被修饰为响应于抗原挑战而产生完整人类抗体或具有人类可变区的完整抗体。可以用大片段的人类Ig基因座来工程化改造小鼠抗体产生缺陷的小鼠品系，以期望这种小鼠可以在不存在小鼠抗体的情况下产生人类抗体。人类Ig大片段可以保留较大的可变基因多样性以及抗体产生和表达的适当调控。通过利用小鼠的抗体多样化和选择机制以及人类蛋白质的免疫耐受性缺乏，在这些小鼠品系中复制的人类抗体库可以产生针对任何所关注的抗原(包括人类抗原)的高亲和力完全人类抗体。使用杂交瘤技术，可以生产和选择具有所期望的特异性的抗原特异性人类单克隆抗体。某些示例性方法在美国专利号5545807、EP 546073和EP546073中有所描述。另外参见，例如，描述XENOMOUSE

还可以通过基于杂交瘤的方法来制备人类抗体。用于产生人类单克隆抗体的人类骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系已有所描述。(参加例如，Kozbor J.Immunol.133:3001(1984)and Boerner等人J.Immunol.147:86(1991))。经由人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体还在Li等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1 03:3557-3562(2006)中有所描述。另外的方法包括例如在美国专利号7189826(描述从杂交瘤细胞系产生单克隆人类IgM抗体)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(三源杂交瘤技术)还在Vollmers等人Histology andHistopathology 20(3):927-937(2005)和Vollmers等人Methods and Findings inExperimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91(2005)中有所描述。还可以通过分离从人类衍生的噬菌体展示文库选择的Fv克隆可变结构域序列来产生人类抗体。然后，可以将此类可变结构域序列与所期望的人类恒定结构域组合。用于从抗体文库选择人类抗体的技术如下文所述。

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，所述抗体是通过体外方法和/或筛选组合文库(以获得具有一个或多个所期望的活性的抗体)来分离的人类抗体。合适的实例包括但不限于噬菌体展示(CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Symphogen、Alexion(以前称为Proliferon)、Affimed)、核糖体展示(CAT)、酵母展示(Adimab)等等。在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并且在噬菌体文库中进行随机重组，然后可以筛选抗原结合噬菌体，如Winter等人Ann.Rev.Immunol.12:433-455(1994)所述。例如，用于产生噬菌体展示文库以及从此类文库筛选具有所期望的结合特征的抗体的许多方法是本领域已知的。另外参见Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2):299-310，2004；Lee等人J.Mol.Biol.340(5):1073-1093，2004；FellouseProc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人J.Immunol.Methods284(-2):1 19-132(2004)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段来展示抗体片段。免疫来源的文库为免疫原提供了高亲和力抗体，而不需要构建杂交瘤。或者，可以克隆(例如，从人类)初始库以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的单一来源的抗体，而无需进行任何免疫，如Griffiths等人,EMBO J.12:725-734(1993)所述。最后，初始文库也可以通过以下方式合成制备：使用包含随机序列的PCR引物从干细胞克隆未重排的V基因区段，以编码高度可变的HVR3区并且在体外实现重排，如Hoogenboom等人,J.Mol.Biol.，227:381-388，1992所述。描述人类抗体噬菌体文库的专利公开包括例如：美国专利号5750373和美国专利公开号2007/0292936和2009/0002360。从人类抗体文库分离的抗体被视为本文的人类抗体或人类抗体片段。

(5)包含Fc区的恒定区

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体包含Fc。在一些实施方案中，Fc是人类IgG1、IgG2、IgG3和/或IgG4同种型。在一些实施方案中，抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。

在本文提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，抗体具有IgG2同种型。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG2恒定区。在一些实施方案中，人类IgG2恒定区包含Fc区。在一些实施方案中，抗体诱导一种或多种TMEM106B活性或与Fc受体的结合无关。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。

在本文提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，抗体具有IgG1同种型。在一些实施方案中，抗体含有小鼠IgG1恒定区。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG1恒定区。在一些实施方案中，人类IgG1恒定区包含Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。

在本文提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，抗体具有IgG4同种型。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG4恒定区。在一些实施方案中，人类IgG4恒定区包含Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。

在本文提供的抗体中的任一者的某些实施方案中，抗体具有杂合IgG2/4同种型。在一些实施方案中，抗体包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含根据人类IgG2的EU编号的氨基酸118至260和根据人类IgG4的EU编号的氨基酸261至447(WO 1997/11971；WO 2007/106585)。

在一些实施方案中，与包含Fc区(不包含氨基酸置换)的对应的抗体相比，Fc区增加聚类但不活化补体。在一些实施方案中，抗体诱导抗体特异性结合的靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，抗体结合至TMEM106B。

修饰本公开的抗TMEM106B抗体以修饰效应子功能和/或增加抗体的血清半衰期也是所期望的。例如，恒定区上的Fc受体结合位点可以被修饰或突变，以除去或减少对某些Fc受体(诸如FcγRI、FcγRII和/或FcγRIII)的结合亲和力，从而减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，通过除去抗体的Fc区(例如，在IgG的CH2结构域中)的N-糖基化来削弱效应子功能。在一些实施方案中，通过修饰诸如人类IgG的233-236、297和/或327-331的区域来削弱效应子功能，如WO 99/58572和Armour等人,Molecular Immunology40:585-593(2003)；Reddy等人J.Immunology 164:1925-1933(2000)所述。在其他实施方案中，修饰本公开的抗TMEM106B抗体，以修饰效应子功能，从而在不活化体液响应的情况下，增加对含ITIM的FcgRIIb(CD32b)的发现选择性，增加邻近细胞上的TMEM106B抗体的聚类，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用也是所期望的。

例如，为了增加抗体的血清半衰期，可以将补救受体结合表位纳入抗体(尤其是抗体片段)中，如美国专利5739277所述。如本文所用，术语“补救受体结合表位”是指负责增加IgG分子的体内血清半衰期的IgG分子(例如，IgG

(6)多特异性抗体

多特异性抗体是对至少两个不同的表位具有结合特异性的抗体，所述表位包括在相同的或另一个多肽(例如，本公开的一个或多个TMEM106B多肽)上的那些表位。在一些实施方案中，多特异性抗体可以是双特异性抗体。在一些实施方案中，多特异性抗体可以是三特异性抗体。在一些实施方案中，多特异性抗体可以是四特异性抗体。此类抗体可以衍生自全长抗体或抗体片段(例如，F(ab’)

本文提供了包含第一抗原结合区和第二抗原结合区的多特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含本文所述的抗体的六个HVR，结合至TMEM106B，所述第二抗原结合区结合至第二多肽。在一些实施方案中，第一抗原结合区包含本文所述的抗体的V

多价抗体可以识别TMEM106B抗原以及但不限于其他抗原，诸如冠状病毒的病毒进入因子，包括血管紧张素转换酶2(ACE2)，该病毒进入因子是HCoV-NL63、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的病毒进入受体。

多价抗体含有至少一条多肽链(并且优选地两条多肽链)，其中一条或多条多肽链包含两个或更多个可变结构域。例如，一条或多条多肽链可以包含VD1-(X1)

用于制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello Nature 305:537(1983)，WO 93/08829和Traunecker等人EMBO J.10:3655(1991))和"knob-in-hole"engineering(参见例如美国专利号5731168)。还可参见WO 2013/026833(CrossMab)。还可以通过以下技术来制备多特异性抗体：对用于制备抗体Fc异源二聚体分子的静电转向效应进行工程化改造(WO 2009/089004A1)；使两个或更多个抗体交联(参见例如美国专利号4676980)；使用亮氨酸；使用“双抗体”技术来制备双特异性抗体片段(参见例如，Hollinger等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993))；以及使用单链Fv(scFv)二聚体(参见例如Gruber等人J.Immunol.152:5368(1994))；以及制备三特异性抗体，如例如in Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)所述。

本文还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如，US2006/0025576)。本文的抗体还包括“双重作用性FAb”或“DAF”，其包含结合至多个TMEM106B的抗原结合位点(参见例如，US2008/0069820)。

(7)抗体变体

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，设想了抗体的氨基酸序列变体。例如，改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学性质可以是所期望的。

(i)置换、插入和缺失变体

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸置换的抗体变体。可以通过将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或置换。

表A：氨基酸置换

抗体生物学特性的实质性修饰通过选择在维持以下性质的作用显著不同的置换来实现：(a)置换区域中的多肽主链的结构(例如，折叠或螺旋构象)，(b)分子在靶位点处的电荷或疏水性，或(c)侧链体积。根据常见侧链性质将天然存在的残基分为几组：

(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；

(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；

(3)酸性：Asp、Glu；

(4)碱性：His、Lys、Arg；

(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；以及

(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。

例如，非保守置换可以涉及将这些类别之一的成员替换为另一个类别的成员。例如可以将此类置换的残基引入与非人类抗体同源的人类抗体的区域中，或引入分子的非同源区中。

根据某些实施方案，在改变本文所述的多肽或抗体时，可以考虑氨基酸的亲水指数。根据氨基酸的疏水性和电荷特征，已为每个氨基酸分配亲水指数。它们是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。

亲水氨基酸指数在赋予蛋白质相互作用生物学功能方面的重要性是本领域所理解的。Kyte等人J.Mol.Biol.，157:105-131(1982)。已知某些氨基酸可以置换具有相似的亲水指数或得分的其他氨基酸，并且仍然保留相似的生物学活性。在根据亲水指数进行改变时，在某些实施方案中，亲水指数在±2以内的氨基酸的置换被包括在内。在某些实施方案中，在±1以内的那些氨基酸被包括在内，并且在某些实施方案中，在±0.5以内的那些氨基酸被包括在内。

在本领域中还应理解，可以根据亲水性有效地进行相似的氨基酸的置换，尤其是在打算将由此产生的生物学功能性蛋白质或肽用于免疫学实施方案的情况下，正如目前的情况那样。在某些实施方案中，蛋白质的最大局部平均亲水性，由蛋白质的邻近氨基酸的亲水性所支配，与蛋白质的免疫原性和抗原性，即与蛋白质的生物学性质相关联。

已为这些氨基酸残基分配以下亲水性值：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0±1)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在根据相似的亲水性值进行改变时，在某些实施方案中，亲水性值在±2以内的氨基酸的置换被包括在内，在某些实施方案中，在±1以内的那些氨基酸的置换被包括在内，并且在某些实施方案中，在±0.5以内的那些氨基酸的置换被包括在内。还可以根据亲水性从一级氨基酸序列鉴定出表位。这些区域也被称为“表位核心区”。

在某些实施方案中，置换、插入或缺失可以在一个或多个HVR内出现，只要这些改变基本上不降低抗体结合抗原的能力即可。例如，可以在HVR中作出不会基本上降低结合亲和力的保守改变(例如，本文提供的保守置换)。此类改变可以例如在HVR中的抗原接触残基外部。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，每个HVR是未改变的，或含有不超过一个、两个或三个氨基酸置换。

氨基酸序列插入包括长度在一个残基至包含一百个或更多个残基的多肽的范围内的氨基和/或羧基末端融合体，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括抗体的N-末端或C-末端与酶(例如，对于ADEPT)或延长抗体的血清半衰期的多肽的融合体。

还可以通常用丝氨酸置换不涉及维持抗体的适当构象的任何半胱氨酸残基，以改善分子的氧化稳定性并且防止异常交联。相反，可以将一个或多个半胱氨酸键添加至抗体，以改善抗体的稳定性(尤其是在抗体是抗体片段(诸如Fv片段)的情况下)。

(ii)糖基化变体

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，改变抗体以增加或减少抗体的糖基化程度。可以通过改变氨基酸序列以产生或除去一个或多个糖基化位点来方便地实现抗体的糖基化位点的添加或缺失。

抗体的糖基化通常是N-连接的或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分至天冬酰胺残基的侧链的附接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸是用于将碳水化合物部分酶促附接至天冬酰胺侧链的识别序列，其中X为除脯氨酸之外的任何氨基酸。因此，这些三肽序列中的任一者存在于多肽中产生了潜在的糖基化位点。O-连接糖基化是指糖(即，N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者)与羟氨基酸(最常见地丝氨酸或苏氨酸，但是还可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸)的附接。

糖基化位点至抗体的添加通过改变氨基酸序列来方便地实现，以使得所述抗体含有上述三肽序列中的一者或多者(对于N-连接糖基化位点)。还可以通过一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基至原始抗体的序列的添加或者被一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的置换来进行改变(对于O-连接糖基化位点)。

在抗体包含Fc区的情况下，可以改变与其连接的碳水化合物。哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的双触角寡糖，所述寡糖通常通过N-连接来连接至Fc区的CH2结构域的Asn297(根据Kabat编号)。寡糖可以包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双触角寡糖结构的“茎”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可以对本发明的抗体中的寡糖进行修饰以产生具有某些改善的性质的抗体变体。

在一个实施方案中，提供具有缺乏(直接或间接)附接至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。参见例如，美国专利公开号2003/0157108和2004/0093621。涉及“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏型”抗体变体的公开的实例包括：US2003/0157108；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；Okazaki等人J.Mo l.Biol.336:1239-1249(2004)所述；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioen g.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Led 3CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Bi ophys.249:533-545(1986)所述；US2003/0157108)，以及敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因、FUT8、敲除CHO细胞(参见例如，Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)和Kanda等人Bio technol.Bioeng.94(4):680-688(2006))。

(iii)经修饰的恒定区

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体Fc是抗体Fc同种型和/或修饰。在一些实施方案中，抗体Fc同种型和/或修饰能够结合至Fcγ受体。

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG1修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含一个或多个氨基酸置换(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸置换选自N297A(Bolt S等人(1993)Eur J Immunol 23:403-411)，D265A(Shields等人(2001)R.J.Biol.Chem.276，6591–6604)，L234A，L235A(Hutchins等人(1995)Proc Natl Acad Sci USA，92:11980-11984；Alegre等人，(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等人，(2000)Cell Immunol，200:16-26)，G237A(Alegre等人(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等人(2000)Cell Immunol，200:16-26)，C226S，C229S，E233P，L234V，L234F，L235E(McEarchern等人，(2007)Blood，109:1185-1192)，P331S(Sazinsky等人，(2008)Proc Natl Acad Sci USA 2008，105:20167-20172)，

在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的N297A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的D265A和N297A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的D270A突变。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的L234A和L235A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234A和G237A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234A、L235A和G237A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、E233、G237D、H268D、P271G和A330R突变中的一者或多者(包括全部突变)。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E/L328F突变中的一者或多者。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、S267E、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的P238D、S267E、L328E、G237D、H268D、P271G和A330R突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的C226S、C229S、E233P、L234V和L235A突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L234F、L235E和P331S突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E和L328F突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的S267E突变。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含用CH1进行的恒定重链1(CH1)和铰链区的置换和用κ轻链进行的IgG2的铰链区(根据EU编号的IgG2的氨基酸118-230)的置换。

在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，与具有Fc区(不包含两个或更多个氨基酸置换)的对应的抗体相比，Fc包含两个或更多个氨基酸置换，所述氨基酸置换增加抗体聚类但不活化补体。因此，在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc是包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含在位置E430G处的氨基酸置换和在Fc区中的一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸置换的残基位置选自：根据EU编号的L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S以及它们的任何组合。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸置换。在一些实施方案中，IgG1修饰的Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸置换。

在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc可以另外包含在本文中可以与根据EU编号惯例的A330L突变(Lazar等人Proc Natl Acad Sci USA，103:4005-4010(2006))，或L234F、L235E和/或P331S突变中的一者或多者(Sazinsky等人Proc NatlAcad Sci USA，105:20167-20172(2008))组合，以消除补体活化。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc可以另外包含根据EU编号的A330L、A330S、L234F、L235E和/或P331S中的一者或多者。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc可以另外包含一个或多个突变，以增强在人类血清中的抗体半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一者或多者(包括全部突变))。在IgG1修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG1修饰的Fc可以另外包含根据EU编号的E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和/或S440W中的一者或多者。

本公开的其他方面涉及具有经修饰的恒定区(即，Fc区)的抗体。如果抗体被工程化改造为消除FcgR结合，则根据与FcgR受体的结合以活化被靶向受体的抗体可以丧失激动剂活性(参见例如，Wilson等人Cancer Cell 19:101-113(2011)；Armour等人Immunology40:585-593(2003)；

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG2修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG2修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG2修饰的Fc包含一个或多个氨基酸置换(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，一个或多个氨基酸置换选自根据EU编号惯例的V234A(Alegre等人Transplantation 57:1537-1543(1994)；Xu等人Cell Immunol，200:16-26(2000))；G237A(Cole等人Transplantation，68:563-571(1999))；H268Q，V309L，A330S，P331S(US2007/0148167；Armour等人Eur J Immunol 29:2613-2624(1999)；Armour等人TheHaematology Journal 1(Suppl.1):27(2000)；Armour等人The Haematology Journal 1(Suppl.1):27(2000))，C219S和/或C220S(White等人Cancer Cell 27，138-148(2015))；S267E，L328F(Chu等人Mol Immunol，45:3926-3933(2008))；以及M252Y、S254T和/或T256E。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置V234A和G237A处的氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置C219S或C220S处的氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置A330S和P331S处的氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸置换。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C127S氨基酸置换(White等人，(2015)Cancer Cell 27，138-148；Lightle等人Protein Sci.19:753-762(2010)所述；以及WO 2008/079246)。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，所述IgG2同种型具有κ轻链恒定结构域，所述κ轻链恒定结构域包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸置换(White等人Cancer Cell 27:138-148(2015)；Lightle等人Protein Sci.19:753-762(2010)所述；以及WO 2008/079246)。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C220S氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，所述IgG2同种型具有κ轻链恒定结构域，所述κ轻链恒定结构域包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸置换。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号惯例的C219S氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，抗体具有IgG2同种型，所述IgG2同种型具有κ轻链恒定结构域，所述κ轻链恒定结构域包含根据EU编号惯例的C214S氨基酸置换。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含IgG2同种型重链恒定结构域1(CH1)和铰链区(White等人Cancer Cell27:138-148(2015))。在IgG2修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，IgG2同种型CH1和铰链区包含根据EU编号的118-230的氨基酸序列。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，抗体Fc区包含根据EU编号惯例的S267E氨基酸置换、L328F氨基酸置换或它们二者，和/或N297A或N297Q氨基酸置换。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc还包含根据EU编号的位置E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和S440W处的一个或多个氨基酸置换。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc可以另外包含一个或多个突变，以增强在人类血清中的抗体半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一者或多者(包括全部突变))。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc可以另外包含A330S和P331S。

在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc是IgG2/4杂合Fc。在一些实施方案中，IgG2/4杂合Fc包含IgG2 aa 118至260和IgG4 aa 261至447。在IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置H268Q、V309L、A330S和P331S处的一个或多个氨基酸置换。

在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含一个或多个选自根据EU编号的A330L、L234F、L235E或P331S；以及它们的任何组合的另外的氨基酸置换。

在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，Fc包含选自根据EU编号的C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y以及它们的任何组合的残基位置处的一个或多个氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置C127S处的氨基酸置换。在IgG1和/或IgG2修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸置换。

在本文提供的抗体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的抗体Fc是IgG4修饰的Fc。在一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含一个或多个氨基酸置换(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，一个或多个氨基酸置换选自根据EU编号惯例的L235A、G237A、S229P、L236E(Reddy等人JImmunol 164:1925-1933(2000))，S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T和/或T256E。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc可以另外包含根据EU编号惯例的L235A、G237A和E318A。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc可以另外包含根据EU编号惯例的S228P和L235E。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc可以另外包含根据EU编号惯例的S267E和L328F。

在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc包含可以与根据EU编号惯例的S228P突变(Angal等人,Mol Immunol.30:105-108(1993))和/或与(Peters等人J Biol Chem.287(29):24525-33(2012))所述的一个或多个突变组合，以增强抗体稳定性。

在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，IgG4修饰的Fc可以另外包含一个或多个突变，以增强在人类血清中的抗体半衰期(例如，根据EU编号惯例的M252Y、S254T和T256E突变中的一者或多者(包括全部突变))。

在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的L235E。在IgG4修饰的Fc中的任一者的某些实施方案中，Fc包含选自根据EU编号的C127S、F234A、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、E345R、E430G、S440Y以及它们的任何组合的残基位置处的一个或多个氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G和P331S处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E430处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc区包含根据EU编号的位置E430G和K322A处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置S267E和L328F处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置C127S处的氨基酸置换。在IgG4修饰的Fc中的任一者的一些实施方案中，Fc包含根据EU编号的位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸置换。

(8)其他抗体修饰

在抗体中的任一者的一些实施方案中，抗体是衍生物。术语“衍生物”是指包含除氨基酸(或核酸)的插入、缺失或置换之外的化学修饰的分子。在某些实施方案中，衍生物包含共价修饰，包括但不限于与聚合物、脂质或者其他有机或无机部分的化学键合。在某些实施方案中，经化学修饰的抗原结合蛋白可以具有比未经化学修饰的抗原结合蛋白更长的循环半衰期。在某些实施方案中，经化学修饰的抗原结合蛋白可以具有针对所期望的细胞、组织和/或器官的改善的靶向能力。在一些实施方案中，衍生物抗原结合蛋白被共价修饰为包含一个或多个水溶性聚合物附接物，包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。参见例如，美国专利号4640835、4496689、4301144、4670417、4791192和4179337。在某些实施方案中，衍生物抗原结合蛋白包含一种或多种聚合物，包括但不限于单甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纤维素、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三氧己环、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如，甘油)和聚乙烯醇，以及此类聚合物的混合物。

在某些实施方案中，衍生物被聚乙二醇(PEG)亚基共价修饰。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物在衍生物的一个或多个特定位置处(例如在氨基末端)键合。在某些实施方案中，一种或多种水溶性聚合物无规附接至衍生物的一个或多个侧链。在某些实施方案中，PEG被用于改善抗原结合蛋白的治疗能力。在某些实施方案中，PEG被用于改善人源化抗体的治疗能力。某些此类方法例如在美国专利号6133426中有所讨论，该专利据此以引用的方式并入用于任何目的。

肽类似物通常在制药行业中用作非肽药物，其性质类似于模板肽的那些药物。这些类型的非肽化合物称为“肽模拟物(peptide mimetics或peptidomimetics)”。Fauchere，J.Adv.Drug Res.，15:29(1986)；和Evans等人J.Med.Chem.，30:1229(1987)，这些文献以引用的方式并入本文用于任何目的。此类化合物通常借助于计算机化分子建模来开发。结构上类似于治疗使用的肽的肽模拟物可以用于产生类似的治疗或预防效果。通常，模拟物在结构上类似于范例多肽(即，具有生物化学性质或药理学活性的多肽)，诸如人类抗体，但是具有一个或多个肽键，所述肽键任选地通过本领域熟知的方法被选自以下各项的键替换：-CH

药物缀合涉及将生物学活性细胞毒性(抗癌)有效负载或药物偶联至特异性靶向某种肿瘤标志物(例如，理想地仅存在于肿瘤细胞内或肿瘤细胞上的多肽)的抗体。抗体在体内追踪这些蛋白质并且使它们自身附接至癌细胞的表面。抗体和靶蛋白(抗原)之间的生物化学反应会触发肿瘤细胞中的信号，然后所述信号与细胞毒素一起吸收或内化抗体。在ADC内化后，细胞毒性药物被释放并且杀死癌症。由于这种靶向，理想地，药物与其他化学治疗剂相比，具有更低的副作用并且提供更广泛的治疗窗口。缀合抗体的技术已有所公开，是本领域已知的(参见例如，Jane de Lartigue QncLive 2012年7月5日；ADC Review onantibody-drug conjugates；和Ducry等人Bioconjugate Chemistry 21(1):5-13(2010)。

核酸、载体和宿主细胞

本公开的抗TMEM106B抗体可以使用重组方法和组合物来产生，例如如美国专利号4816567所述。在一些实施方案中，提供了具有编码本公开的抗TMEM106B抗体中的任一者的核苷酸序列的分离的核酸。此类核酸可以编码抗TMEM106B抗体的包含V

提供了制备本公开的抗TMEM106B抗体的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在适用于抗体表达的条件下培养包含编码抗TMEM106B抗体的核酸的本公开的宿主细胞。在一些实施方案中，随后从宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收抗体。

对于本公开的抗TMEM106B抗体的重组产生，将编码抗TMEM106B抗体的核酸分离并且插入一种或多种载体中，以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。这种核酸可以使用常规程序容易地分离和测序(例如，通过使用能够特异性结合至编码抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。

包含编码本公开的抗TMEM106B抗体中的任一者的核酸序列，或本文所述的细胞表面表达的片段或它们的多肽(包括抗体)的合适载体包括但不限于克隆载体和表达载体。合适的克隆载体可以根据标准技术来构建，或者可以选自本领域可用的大量克隆载体。虽然所选的克隆载体可以根据希望使用的宿主细胞而变化，但是有用的克隆载体通常具有自我复制能力，可以具有特定限制性核酸内切酶的单个靶标，和/或可以携带标志物的基因，所述标记物可以用于选择包含载体的克隆。合适的实例包括质粒和细菌病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript(例如，pBS SK+)及其衍生物、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌体DNA和穿梭载体(诸如pSA3和pAT28)。这些和很多其他克隆载体可以从商业供应商(诸如BioRad、Strategene和Invitrogen)获得。

用于克隆或表达抗体编码载体的合适的宿主细胞包括细胞原核或真核细胞。例如，本公开的抗TMEM106B抗体可以在细菌中产生，尤其是在不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达(例如，美国专利号5648237、5789199和5840523)。在表达后，抗体可以从细菌细胞浆以可溶性级分分离，并且可以进一步纯化。

除原核生物之外，真核微生物(诸如丝状真菌或酵母)也是抗体编码载体的合适的克隆或表达宿主，包括真菌和酵母菌株，这些菌株的糖基化通路已被“人源化”，从而产生具有部分或全部人类糖基化模式的抗体(例如，Gerngross Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)所述；和Li等人Nat.Biotech.24:210-215(2006))。

用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞也可以来源于多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株，其可以与昆虫细胞联合使用，尤其是用于草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的转染。植物细胞培养物也可以用作宿主(例如，美国专利号5959177、6040498、6420548、7125978和6417429，它们描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIES

脊椎动物细胞也可以用作宿主。例如，适用于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可以是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人类胚肾细胞系(293或293细胞，如例如Graham等人J.Gen Virol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞，如例如Mather，Biol.Reprod.23:243-251(1980)所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；布法罗(Buffalo)大鼠肝细胞(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(HepG2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如Mather等人Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)所述；MRC 5细胞；以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.编，Humana Press，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。

药物组合物/制剂

本文提供了包含本公开的抗TMEM106B抗体和药学上可接受的载剂的药物组合物和/或药物制剂，该药物组合物和/或药物制剂可用于，例如，治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险。

在一些方面，具有所期望的纯度的抗体或其抗原结合片段存在于包含例如生理上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂的制剂中(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.，Easton，PA)。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂优选地在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可以包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。

在一些方面，药物组合物包含如本文所述的抗TMEM106B抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载剂(参见，例如，Gennaro，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus，第20版(2003)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，LippencottWilliams and Wilkins(2004)；Kibbe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Pharmaceutical Press(2000))。在一些方面，本文所述的药物组合物用作药物。将用于体内施用的组合物可以是无菌的。这很容易通过过滤(通过例如无菌过滤膜)来实现。

本文所述的药物组合物可以用于发挥体内生物效应，例如，治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险。

治疗用途

在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的方法，该方法通过向有需要的个体施用治疗有效量的结合至TMEM106B蛋白的抗体来进行。在一些实施方案中，冠状病毒感染是SARS-CoV-2冠状病毒感染，并且本文提供的方法可有效治疗、预防SARS-CoV-2冠状病毒感染或减少SARS-CoV-2冠状病毒感染的风险。

在一些实施方案中，本公开提供了用于预防或减少冠状病毒传播的方法，其中该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的结合至TMEM106B蛋白的抗体，从而预防或减少冠状病毒传播。在一些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-2冠状病毒，并且本文提供的方法可有效预防或减少SARS-CoV-2冠状病毒传播。

本公开的抗TMEM106B抗体可有效在冠状病毒感染的一系列临床表现范围内治疗冠状病毒感染，这些临床表现包括无症状或症状前感染、轻度疾病、中度疾病、重度疾病和危重疾病。

在一些实施方案中，受试者或个体是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家畜(例如，奶牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人类和非人类灵长类动物(诸如猴))、兔和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，受试者或个体是人类。

本文提供的抗体(和任何其他治疗剂)可以通过任何合适的手段施用，包括肠胃外、肺内、鼻内、病灶内施用、脑脊柱内、颅内、脊柱内、滑膜内、鞘内、口服、局部或吸入途径。肠胃外输注包括肌肉内、以大丸剂静脉内施用或连续输注一段时间、动脉内、关节内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，施用是静脉内施用。在一些实施方案中，施用是皮下施用。给药可以通过任何合适的途径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行，这部分地取决于施用是短暂的还是长期的。本文设想了各种给药时间表，包括但不限于单次施用或在各个时间点的多次施用、推注施用和脉冲输注。

本文提供的抗体将以与良好医学实践一致的方式配制、给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的致因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及从业医生已知的其他因素。抗体无需但任选地与当前用于预防或治疗所讨论的病症的一种或多种药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于制剂中存在的抗体的量、病症或治疗的类型以及上文讨论的其他因素。这些药剂通常以如本文所述的相同剂量以及通过如本文所述的施用途径，或以本文所述的剂量的约1％至99％、或以凭经验/临床上确定为适当的任何剂量以及通过凭经验/临床上确定为适当的任何途径使用。

本公开还设想了抗TMEM106B抗体与其他疗法组合用于治疗、预防冠状病毒感染或减少冠状病毒感染的风险的用途，所述其他疗法包括，例如，地塞米松(dexamethasone)、瑞德西韦(remdesivir)、巴瑞替尼(baricitinib)、卡西瑞单抗(casirivimab)、伊德维单抗(imdevimab)、巴尼韦单抗(bamlanivimab)或它们的任何组合。

在一些实施方案中，本公开的抗体减少SARS-CoV-2感染的细胞中的细胞病变效应，任选地其中细胞是VeroE6细胞或NCI-H1975细胞。

对于疾病的预防或治疗，本发明的抗体的适当剂量(当单独使用或与一种或多种其他其他治疗剂组合使用时)将取决于待治疗的疾病的类型、抗体的类型、疾病的严重度和病程、是否出于预防性或治疗性目的而施用抗体、既往疗法、患者的病史和对抗体的反应以及主治医生的判断。抗体一次或通过一系列治疗合适地施用于患者。

制品

本文提供了包含本文所述的抗TMEM106B抗体的制品(例如，试剂盒)。制品可以包括一个或多个包含本文所述的抗体的容器。容器可以具有任何合适的包装，包括但不限于小瓶、瓶、广口瓶、软包装(例如，密封Mylar或塑料袋)等等。容器可以是单位剂量，散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。

在一些实施方案中，试剂盒可以另外包括第二试剂。在一些实施方案中，第二试剂是药学上可接受的缓冲剂或稀释剂，包括但不限于诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。在一些实施方案中，第二试剂是药物活性剂。

在制品中的任一者的一些实施方案中，制品还包括根据本公开的方法的使用说明。说明通常包括关于预期治疗的剂量、给药时间表和给药途径的信息。在一些实施方案中，这些说明包括根据本公开的任何方法，施用本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TMEM106B抗体)以预防疾病、病症或损伤，降低疾病、病症或损伤的风险，或者治疗患有疾病、病症或损伤的个体的描述，所述疾病、病症或损伤选自额颞叶退化、额颞叶痴呆、具有前颗粒蛋白突变的额颞叶痴呆、具有C9orf72突变的额颞叶痴呆、具有TDP-43包涵体的额颞叶退化、TDP-43蛋白质病、海马硬化(HpScl)、衰老的海马硬化(HS-衰老)、各种病症相关的认知缺损(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化中的认知缺损)和低髓鞘化病症(包括但不限于低髓鞘化脑白质营养不良)。在一些实施方案中，说明包括抗TMEM106B抗体和第二试剂(例如，第二药物活性剂)的使用说明。

参考以下实施例将更充分地理解本公开。然而，其不应被解释为限制本公开的范围。整个本公开的所有引用据此明确地以引用的方式并入。

实施例

实施例1：抗TMEM106B抗体鉴定

靶向人类TMEM106B的单克隆抗体如上文所述产生(参见国际专利申请公布WO2019/133512，该专利申请公布的内容以引用的方式整体并入本文)。

简而言之，每周在存在或不存在稀释于乳酸林格氏溶液中的mFlt3配体(DNA)和mGM-CSF(DNA)(Invitrogen，San Diego，CA)的情况下，用50μg编码全长人类、食蟹猴(cyno)或小鼠TMEM106B的质粒DNA中的每者来共免疫NZB/W小鼠(JAX100008，JacksonLaboratory，Bar Harbor，ME)、SJL小鼠(JAX000686，Jackson Laboratory)或TMEM106B敲除小鼠(Taconic，Rensselaer，NY)。每只小鼠进行总共5-7次TMEM106B表达质粒注射以进行DNA免疫。在最终DNA免疫后三天，从小鼠收获脾脏。使用过表达人类、食蟹猴和/或小鼠TMEM106B的HEK293细胞通过FACS分析来分析来自小鼠的血清与TMEM106B的反应性。将血清显示出与过表达人类、食蟹猴和/或小鼠TMEM106B的HEK293细胞的强结合的小鼠的脾细胞与P3X63Ag8.653小鼠骨髓瘤细胞(CRL-1580，美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)，Rockville，MD)经由电融合法(ECM 2001，BTX，Holliston，MA)来融合，并且在37℃/5％ CO2下在Clonacell-HY培养基C(StemCell Technologies，Vancouver，BC，Canada)中孵育过夜。进行三轮融合：融合A，使用从免疫的TMEM106B.敲除小鼠获得的脾细胞；融合B，使用从免疫的SJL小鼠获得的脾细胞；以及融合C，使用从免疫的NZB/W小鼠获得的脾细胞。

第二天，将融合的细胞离心并且重悬于10ml具有抗小鼠IgG Fc-FITC的ClonaCell-HY培养基C(Jackson Immunoresearch，West Grove，PA)中，然后与90ml含有HAT组分的基于甲基纤维素的ClonaCell-HY培养基D(Stemcell Technologies)轻轻混合。将细胞涂铺至Nunc OmniTrays(Thermo Fisher Scientific，Rochester，NY)中，并且使细胞在37℃/5％ CO2下生长七天。选择荧光群落，并且使用Clonepix 2(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)将荧光群落转移至含有Clonacell-HY培养基E(StemCell Technologies)的96孔板中，并且在5天后筛选TMEM106B反应性。

抗TMEM106B杂交瘤的初步筛选如下所述进行。通过与转染细胞进行亲本(未转染)HEK293细胞的结合程度比较，初步筛选从杂交瘤获得的组织培养上清液的差异结合人类TMEM106B瞬时转染的HEK293细胞的能力。过表达TMEM106B细胞通过使用lipofectamine系统瞬时转染HEK293细胞来产生。为了确保整个筛选实验的再现性，在单轮瞬时转染中制备大转染细胞库(约1×10

为了筛选杂交瘤细胞培养上清液，将人类TMEM106B转染的HEK293细胞在96孔圆底板中等分(每孔2x10

实施例2：抗体重链和轻链可变结构域序列

确定如上文所述的鉴定的抗TMEM106B抗体的氨基酸序列。使用标准技术，测定编码所产生的抗体的轻链可变区和重链可变区的氨基酸序列。抗体的Kabat重链CDR(HVR)氨基酸序列和Kabat轻链CDR(HVR)氨基序列在下表1、表2、表3和表4中示出。抗TMEM106B抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列在下表5和表6中示出。在表5和表6两者中，由Kabat定义的CDR(HVR)区域以下划线表示。

表1

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表2

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表3

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表4

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表5

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表6

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实施例3：抗TMEM106B抗体的抗病毒活性

TMEM106B已经被确定为SARS-CoV-2冠状病毒感染的宿主因子。抗TMEM106B抗体对SARS-CoV-2冠状病毒感染性和/或复制的抗病毒活性通过本领域的技术人员已知并且可用于评估抗体的抗病毒活性的多种体外和体内方法来确定。

例如，将VeroE6细胞(非洲绿猴肾上皮细胞)与抗TMEM106B抗体一起培养一段时间，诸如一小时。然后，用覆盖一系列感染复数(MOI)的SARS-CoV-2病毒(诸如例如，SARS-CoV-2冠状病毒Washington 2019病毒株)的系列稀释液来感染细胞，并孵育一段时间(例如，1-3天)。然后，将细胞固定并用中性红对细胞进行染色。使用标准方法来评价细胞毒性。使用本领域的技术人员已知的方法来测量细胞存活力，诸如例如，用结晶紫对存活细胞进行固定和染色。

另外测定病毒细胞病变效应(CPE)。使用RT-qPCR定量来测定非固定细胞中的胞内SARS-CoV-2病毒水平，这进一步提供了抗TMEM106B抗体对SARS-CoV-2病毒复制的作用的度量。

可替代地，在这些研究中使用其他细胞类型，诸如来源于人类肝脏的细胞系(例如，Huh7细胞、Hep3B细胞)或来源于人肺部的细胞系(例如，A549细胞、NCI-H1975细胞、NCI-H2110细胞)。

来自这些体外实验的结果提供了抗TMEM106B抗体对SARS-CoV-2病毒感染和/或SARS-CoV-2病毒复制的抗病毒作用，包括抗TMEM106B抗体对SAR-CoV-2诱导的细胞病变效应(CPE)的作用的评估。

将VeroE6细胞与本公开的抗TMEM106B抗体(约100μg/ml)一起孵育1小时。然后将细胞与如上文所述的SARS-CoV-2冠状病毒(Washington 2019病毒株)的系列稀释液一起孵育。如上文所述评估病毒细胞病变效应(CPE)，病毒细胞病变效应通过细胞存活力/存活来测量。这些研究的结果显示于图1中。

图1中的数据以与在对照中的观察结果相比的细胞存活的倍数变化提供。如图1所示，本公开的抗TMEM106B抗体可有效维持SARS-CoV-2病毒感染后的细胞存活力，这表明本公开的抗TMEM106B抗体可有效减少病毒细胞病变效应。具体而言，与在病毒感染的对照细胞中的观察结果相比，抗TMEM106B抗体TM3、TM11、TM24、TM32、TM34、TM39、TM42、TM51、TM63、TM65、TM71和TM84显示出大约1.5倍或更高的细胞存活。另外，与在病毒感染的对照细胞中的观察结果相比，抗TMEM106B抗体TM11、TM24、TM32和TM51显示出大约2倍或更高的细胞存活。这些结果表明，本公开的抗TMEM106B抗体可有效减少SARS-CoV-2冠状病毒感染的细胞中的病毒细胞病变效应。

实施例4：抗TMEM106b抗体的表位框并

本公开的某些抗TMEM106B抗体的表位框并由Carterra(Salt Lake City，Nevada，USA)使用预混合表位框并方法来进行。将单克隆抗TMEM106B抗体固定至CMD 50M芯片(Xantec#SPMXCMD50M批号SCCMD50M0416)。运行缓冲液是具有1mg/mL BSA的HBS-EP+。GST-TMEM106B(截短的，包含SEQ ID NO:1的氨基酸122-210)抗原以55nM(相当于2μg/ml)的终浓度制备，并且以333nM(相当于50μg/ml)的终浓度与竞争性分析物抗TMEM106B抗体混合，或者与缓冲液对照进行比较。将样品注射至阵列上5分钟，并且在每个循环后用1分钟的两份Pierce IgG-洗脱缓冲液(ThermoFisher目录号21004)和1份10mM甘氨酸pH2.0(Carterra)进行再生。

抗TMEM106B抗体被分选到不同的竞争框并且产生框并谱。某些抗TMEM106B抗体未显示出阻断与其他抗TMEM106B抗体中的任一个的结合的能力，因为它们不能结合这些框并实验中所用的截短的GST-TMEM106B融合蛋白，这表明这些抗TMEM106B抗体与TMEM106B的C-末端结构域结合；这些抗TMEM106B抗体被分配到框5(参见下表7)。其他抗TMEM106B抗体显示出被标识为框1和框2的框并谱。框2显示出两个密切相关的子框(框3和框4)。框3或框4内的抗体部分阻断框2抗体。

本公开的某些其他抗TMEM106B抗体的表位框并由Lake Pharma(Salt Lake City，Nevada，USA)使用预混合表位框并方法来进行。将单克隆抗TMEM106B抗体固定至CMD 50M芯片(Xantec#SPMXCMD50M批号SCCMD50M0416)。运行缓冲液是具有1mg/ml BSA的HBS-EP+。GST-TMEM106B(截短的)抗原以55nM(相当于2μg/ml)的终浓度制备，并且以333nM(相当于50μg/ml)的终浓度与竞争性分析物抗TMEM106B抗体混合，或者与缓冲液对照进行比较。将样品注射至阵列上5分钟，并且在每个循环后用1分钟的两份Pierce IgG-洗脱缓冲液(ThermoFisher目录号21004)和1份10mM甘氨酸pH2.0(Carterra)进行再生。参见下表7。

这些结果显示，基于如上文所述使用的测定法，本公开的抗TMEM106B抗体框并至不同的群体(例如，框并至特定群体的抗TMEM106B抗体结合至相同或重叠的表位)。

实施例5：抗TMEM106B抗体对体外SARS-CoV-2感染后的细胞病变效应(CPE)的作用

如下所述测试本公开的抗TMEM106B抗体影响体外细胞存活力和CPE的能力。将NCI-H1975细胞(人类肺上皮细胞)以4×10

第二天，将SARS-CoV-2病毒(SARS-CoV-2Belgium p6 25-1)添加至细胞中；在病毒添加至孔中后，最终连续稀释的抗体浓度为20,000ng/ml、2,000ng/ml、200ng/ml和20ng/ml。然后将细胞在存在抗TMEM106B抗体和SARS-CoV-2病毒的情况下孵育三天。目视观察细胞的由病毒诱导的细胞病变效应(CPE)以及抗TMEM106B抗体对其的作用。通过MTS测定法(一种用于确定细胞存活力的比色法)来评估细胞存活力。在这些研究中，抗病毒化合物瑞德西韦(1μM)被用作已知可抑制NCI-H1975细胞中的SARS-CoV-2诱导的CPE的阳性对照。仓鼠抗SARS-CoV-2抗血清也被用作这些实验中的阳性对照。这些实验独立地进行两次。

如图2A、2B、2C、2D、2E和2F所示，与在不添加病毒的情况下的细胞存活力百分比相比，向病毒感染的细胞中添加阳性对照瑞德西韦(Rem)产生大约75％-80％的细胞存活力。另外，与在不添加病毒的情况下的细胞存活力百分比相比，向病毒感染的细胞中添加仓鼠抗SARS-CoV-2抗血清(HP)产生大约75％-80％的细胞存活力，这与瑞德西韦处理后的观察结果类似。注意，在存在病毒的情况下添加PBS产生显著的病毒细胞病变效应，如小于20％的细胞存活力所证明。

图2A-2C显示，本公开的抗TMEM106B抗体在减少SARS-CoV-2感染的NCI-H1975人类肺上皮细胞中的病毒细胞病变效应(如通过细胞存活力所测量)方面至少与瑞德西韦一样有效。具体而言，与在不添加病毒的情况下的细胞存活力百分比相比，抗TMEM106B抗体TM3、TM9、TM10、TM11、TM18、TM19、TM21、TM24、TM25、TM28、TM29、TM30、TM32、TM35、TM37、TM48、TM56、TM59、TM60、TM61、TM63、TM64、TM72、TM76、TM78、TM80、TM86和TM88的添加产生大约80％或更高的细胞存活力。

实施例6：抗TMEM106B抗体表位框与SARS-CoV-2冠状病毒细胞病变效应预防之间的相关性

如上文实施例4中所述，对于与TMEM106B多肽的结合，表位框并分析显示出本公开的抗TMEM106B抗体的不同的框并谱。抗体框并谱中的每个的抗TMEM106B抗体的有效性与冠状病毒感染后的细胞死亡(如通过CPE所确定)的预防的相关性得以确定，其结果如下表7所示。如下文所示，非结合物表示不能与这些框并实验(指定框5)中所用的GST-TMEM106B多肽融合结合的抗TMEM106B抗体，该抗体缺乏TMEM106B的C-末端部分。

表7

/>

如表7所示，属于框2(以及相关子框3和4)的抗TMEM106B抗体可有效预防病毒细胞病变效应(如通过细胞死亡所测量)，而属于框1或框5的抗TMEM106B抗体则不能有效预防病毒细胞病变效应。具体而言，属于框2、3和4的抗TMEM106B抗体提供了大于50％的针对冠状病毒感染相关的细胞病变效应预防。具体而言，属于框2、3和4的大多数抗TMEM106B抗体显示出大于80％的针对冠状病毒感染后的细胞病变效应预防(TM-25、TM-32、TM30、TM18、TM19、TM3、TM9、TM12、TM60、TM61、TM11、TM21、TM10、TM72、TM29、TM59、TM78、TM86、TM35、TM37、TM56、TM24、TM48、TM63、TM64、TM76、TM28、TM72和TM13)。总之，这些结果表明，显示出与框2、3和4重叠的框并谱(如上文所示)的抗TMEM106B抗体可能与预防或减少冠状病毒感染的TMEM106B多肽的表位结合。

实施例7：针对SARS-CoV-2感染的抗TMEM106B抗体的剂量滴定

用四种不同浓度(20μg/mL、2μg/mL、0.2μg/mL和0.02μg/mL)的本公开的抗TMEM106B抗体或瑞德西韦来处理NCI-H1975细胞过夜，然后用SARS-CoV-2病毒感染3天。在实验结束时，目视评估细胞病变效应，并且通过MTS测定法来测量细胞存活力。细胞存活力被归一化为在未经处理/未感染的细胞中所观察的细胞存活力，如图3A-D所示。如图3A-D所示，本公开的某些抗TMEM106B抗体在低至200ng/mL的浓度下在体外可有效减少与SARS-CoV-2感染相关的细胞病变效应。

序列表

<110>阿莱克托有限责任公司(ALECTOR LLC)

<120>用于治疗和预防冠状病毒感染的抗TMEM106B抗体

<130>4503.015PC03

<150>US 63/318,068

<151>2022-03-09

<150>US 63/239,498

<151>2021-09-01

<150>US 63/164,873

<151>2021-03-23

<160>534

<170>PatentIn version 3.5

<210>1

<211>274

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>人类TMEM106B

<400>1

Met Gly Lys Ser Leu Ser His Leu Pro Leu His Ser Ser Lys Glu Asp

1 5 1015

Ala Tyr Asp Gly Val Thr Ser Glu Asn Met Arg Asn Gly Leu Val Asn

202530

Ser Glu Val His Asn Glu Asp Gly Arg Asn Gly Asp Val Ser Gln Phe

354045

Pro Tyr Val Glu Phe Thr Gly Arg Asp Ser Val Thr Cys Pro Thr Cys

505560

Gln Gly Thr Gly Arg Ile Pro Arg Gly Gln Glu Asn Gln Leu Val Ala

65707580

Leu Ile Pro Tyr Ser Asp Gln Arg Leu Arg Pro Arg Arg Thr Lys Leu

859095

Tyr Val Met Ala Ser Val Phe Val Cys Leu Leu Leu Ser Gly Leu Ala

100 105 110

Val Phe Phe Leu Phe Pro Arg Ser Ile Asp Val Lys Tyr Ile Gly Val

115 120 125

Lys Ser Ala Tyr Val Ser Tyr Asp Val Gln Lys Arg Thr Ile Tyr Leu

130 135 140

Asn Ile Thr Asn Thr Leu Asn Ile Thr Asn Asn Asn Tyr Tyr Ser Val

145 150 155 160

Glu Val Glu Asn Ile Thr Ala Gln Val Gln Phe Ser Lys Thr Val Ile

165 170 175

Gly Lys Ala Arg Leu Asn Asn Ile Thr Ile Ile Gly Pro Leu Asp Met

180 185 190

Lys Gln Ile Asp Tyr Thr Val Pro Thr Val Ile Ala Glu Glu Met Ser

195 200 205

Tyr Met Tyr Asp Phe Cys Thr Leu Ile Ser Ile Lys Val His Asn Ile

210 215 220

Val Leu Met Met Gln Val Thr Val Thr Thr Thr Tyr Phe Gly His Ser

225 230 235 240

Glu Gln Ile Ser Gln Glu Arg Tyr Gln Tyr Val Asp Cys Gly Arg Asn

245 250 255

Thr Thr Tyr Gln Leu Gly Gln Ser Glu Tyr Leu Asn Val Leu Gln Pro

260 265 270

Gln Gln

<210>2

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-1、TM-14、TM-23、TM-26、TM-27、TM-82、TM-89

<400>2

Asn Tyr Leu Ile Glu

1 5

<210>3

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CRD-H1 -- TM-2

<400>3

Glu Tyr Pro Met His

1 5

<210>4

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-3

<400>4

Thr Leu Gly Arg Gly Val Gly

1 5

<210>5

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-4、TM-18、TM-87

<400>5

Asp Tyr Tyr Met Asn

1 5

<210>6

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-5

<400>6

Thr Tyr Gly Ile Thr

1 5

<210>7

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-6

<400>7

Glu Tyr Thr Ile His

1 5

<210>8

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-7、TM-28、TM-86

<400>8

Asp Tyr Tyr Ile His

1 5

<210>9

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-8

<400>9

Asp Tyr Pro Met His

1 5

<210>10

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-9、TM-25

<400>10

Gly Tyr Gly Met Ser

1 5

<210>11

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-10、TM-31

<400>11

Ser Tyr Trp Met Asn

1 5

<210>12

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-11、TM-24

<400>12

Asp Tyr Gly Val His

1 5

<210>13

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-12、TM-19、TM-32

<400>13

Asp Tyr Tyr Met Tyr

1 5

<210>14

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-13、TM-84

<400>14

Thr Phe Pro Ile Glu

1 5

<210>15

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-15

<400>15

Asn Tyr Trp Ile Thr

1 5

<210>16

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-16、TM-20

<400>16

Asp Tyr Tyr Met His

1 5

<210>17

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-17

<400>17

Asp Tyr Leu Ile Glu

1 5

<210>18

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-21、TM-66、TM-70、TM-71

<400>18

Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

<210>19

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-22

<400>19

Ser Tyr Tyr Ile His

1 5

<210>20

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-29、TM-88

<400>20

Asp Tyr Tyr Ile Asn

1 5

<210>21

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-30

<400>21

Asn Tyr Asp Val Asn

1 5

<210>22

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-33

<400>22

Asp Tyr Asn Met Asn

1 5

<210>23

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-34

<400>23

Asp Ser Gly Met Asp

1 5

<210>24

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-35

<400>24

Arg His Trp Met Gln

1 5

<210>25

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>25

Ser Tyr Trp Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-39

<400>26

Asp Tyr Trp Met His

1 5

<210>27

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-41

<400>27

Asp Cys Tyr Met His

1 5

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<211>5

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>28

Asn Tyr Trp Met His

1 5

<210>29

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-44

<400>29

Asp Tyr Gly Met His

1 5

<210>30

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-46

<400>30

Ser Phe Trp Met Asn

1 5

<210>31

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>31

Asn Tyr Gly Val His

1 5

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<211>5

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>32

Ser Tyr Asp Ile Asn

1 5

<210>33

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-49

<400>33

Arg Phe Trp Met His

1 5

<210>34

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-51

<400>34

Thr Tyr Trp Ile Asp

1 5

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-1

<400>35

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Leu Lys

1 5 1015

Gly

<210>36

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-2

<400>36

Met Ile Tyr Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Glu Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>37

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-3

<400>37

Lys Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Phe Tyr Tyr Pro Ala Leu Lys Ser

1 5 1015

<210>38

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-4

<400>38

Val Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr His Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>39

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-5

<400>39

Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>40

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-6

<400>40

Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Thr Tyr Ile Asp Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>41

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-7

<400>41

Leu Val Tyr Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>42

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-8

<400>42

Val Ile Tyr Thr Asp Thr Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Glu Val Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>43

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-9

<400>43

Thr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>44

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-10

<400>44

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>45

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-11、TM-24

<400>45

Val Ile Trp Asn Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser

1 5 1015

<210>46

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-12

<400>46

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Ala Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln

1 5 1015

Gly

<210>47

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-13、TM-84

<400>47

Asn Phe His Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>48

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-14

<400>48

Val Ile Asn Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Ser Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>49

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-15

<400>49

Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Ser Phe Lys

1 5 1015

Arg

<210>50

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-16、TM-20

<400>50

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Glu Phe Gln

1 5 1015

Gly

<210>51

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-17

<400>51

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>52

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-18

<400>52

Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asp Ala Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>53

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-19

<400>53

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Asn Ala Pro Lys Phe Arg

1 5 1015

Gly

<210>54

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-21

<400>54

Phe Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Asn Val Lys

1 5 1015

Asp

<210>55

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-22

<400>55

Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>56

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-23、TM-26

<400>56

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>57

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-25

<400>57

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Val Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>58

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-27

<400>58

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>59

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-28

<400>59

Leu Val Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>60

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-29

<400>60

Arg Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>61

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-30

<400>61

Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Thr Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>62

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-31

<400>62

Tyr Ile Asn Pro Thr Ser Gly Tyr Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>63

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-32

<400>63

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Val Pro Lys Phe Gln

1 5 1015

Gly

<210>64

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-33

<400>64

Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>65

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-34

<400>65

Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>66

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-35

<400>66

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asn Asn Ile Tyr Tyr Asn Glu Lys Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>67

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-37、TM-59

<400>67

Tyr Val Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Asn Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>68

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-39

<400>68

Phe Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>69

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-41

<400>69

Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Thr Thr Asn Phe Ala Pro Lys Phe Gln

1 5 1015

Asp

<210>70

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-42、TM-45

<400>70

Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>71

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-44

<400>71

Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>72

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-46

<400>72

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>73

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-47、TM-50

<400>73

Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser

1 5 1015

<210>74

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-48、TM-60

<400>74

Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Asn Thr Gln Tyr Ile Glu Lys Leu Lys

1 5 1015

Gly

<210>75

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-49

<400>75

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Gln Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>76

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-51

<400>76

Asn Met Phe Pro Gly Ser Ser Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Ser

<210>77

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-52

<400>77

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>78

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-1

<400>78

Arg Gly Tyr Thr Ile Tyr Asp Phe Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210>79

<211>3

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-2

<400>79

Ala Gly Tyr

1

<210>80

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-3

<400>80

Ile Ala Gly Gly Thr Gly Ala Ala Tyr

1 5

<210>81

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-4

<400>81

Ala Ala Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Tyr

1 5 10

<210>82

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-5

<400>82

Ser Lys Gly Ser Gly Thr Gly Asp Tyr

1 5

<210>83

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-6

<400>83

His Glu Glu Asp Tyr Ser Asn Trp Phe Pro Phe

1 5 10

<210>84

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-7

<400>84

Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Pro Asp Tyr

1 5

<210>85

<211>4

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-8

<400>85

Arg Leu Ala Tyr

1

<210>86

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-9

<400>86

Gln Asn Phe Tyr Tyr Gly Cys Glu Asp Tyr

1 5 10

<210>87

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-10

<400>87

Trp Gly His Tyr Asp Glu Ala Met Asp Asp

1 5 10

<210>88

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-11、TM-24

<400>88

Ser Leu Arg Pro Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210>89

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-12

<400>89

Arg Val Ile Tyr Asp Gly Tyr Tyr Arg Thr Met Asp Cys

1 5 10

<210>90

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-13、TM-84

<400>90

Tyr Phe Tyr Gly Gly Met Asp Tyr

1 5

<210>91

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-14

<400>91

Ser Pro Tyr Ser Ser Tyr Val Gly Tyr Ala Val Asp Tyr

1 5 10

<210>92

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-15

<400>92

Lys Ala Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr

1 5

<210>93

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-16、TM-20

<400>93

Ser Gln Pro Phe Thr Tyr

1 5

<210>94

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-17

<400>94

Ser Ser Tyr Gly Val Tyr Val Ala Tyr Pro Met Asp Tyr

1 5 10

<210>95

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-18

<400>95

Glu Gly Gln Leu Arg Leu Arg Arg Val Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210>96

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-19

<400>96

Arg Ile Gly Asn Leu Tyr His Val Met Asp Tyr

1 5 10

<210>97

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-21

<400>97

Asp Gly Gly Thr Gly Phe Thr Tyr

1 5

<210>98

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-22

<400>98

Pro Tyr Tyr Gly Ile Arg Asn Cys Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210>99

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-23、TM-26

<400>99

Ser Asp Phe Ile Thr Thr Val Val Ala Asp Tyr

1 5 10

<210>100

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-25

<400>100

Asp Asn Phe Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210>101

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-27

<400>101

Ile Ile Tyr Asp His Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210>102

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-28

<400>102

Ser Tyr Phe Ser Asn Pro Ile Gly Tyr

1 5

<210>103

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-29

<400>103

His Tyr Thr Asn Pro Phe Ala Tyr

1 5

<210>104

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-30

<400>104

Thr Leu Pro Gln Ala Met Asp Tyr

1 5

<210>105

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-31

<400>105

Ser Pro Pro Thr Val Val Leu Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210>106

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-32

<400>106

Arg Thr Trp Asp Leu Tyr Tyr Ala Val Asp Asn

1 5 10

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<211>2

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-33

<400>107

Ser Tyr

1

<210>108

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>108

Arg Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210>109

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-35

<400>109

Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Gly Val Phe Ala Tyr

1 5 10

<210>110

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Glu Gly Gly Ser Ile Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210>111

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-39

<400>111

Glu Ala Gly Ser Ile Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210>112

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>112

Glu Trp Asp Ser Gly Ala Tyr

1 5

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<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-44

<400>113

Asn Tyr Gly Ser Pro Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210>114

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-46

<400>114

Gly Asp Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210>115

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Glu Ala Lys Leu Leu Arg Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

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<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Trp Ile Phe Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

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<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-49

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Leu Ile Thr Val Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210>118

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-51

<400>118

Lys Glu Gly Leu Trp Thr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Trp Phe Ala

1 5 1015

Tyr

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<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-52

<400>119

Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Ala Tyr

1 5 10

<210>120

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>120

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

<210>121

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His

1 5 10

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>122

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 1015

<210>123

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>123

Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn

1 5 10

<210>124

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-5

<400>124

Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ile Tyr Leu Ala

1 5 10

<210>125

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp Leu Ala

1 5 10

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-7

<400>126

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

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<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210>128

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-10

<400>128

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Lys Thr Tyr Leu His

1 5 1015

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-11

<400>129

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Leu Gln Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

<210>130

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-12

<400>130

Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

<210>131

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Ser Leu Gly

1 5 10

<210>132

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn Leu Asn

1 5 10

<210>133

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-15

<400>133

Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Asn Leu Ala

1 5 10

<210>134

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>134

Ser Ala Ser Ser Ser Leu Asn Tyr Met Tyr

1 5 10

<210>135

<211>15

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-18

<400>135

Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Ile Ser Val Tyr Thr Tyr Val His

1 5 1015

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-19

<400>136

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

<210>137

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-21、TM-25

<400>137

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Phe

1 5 1015

<210>138

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-22

<400>138

Arg Ser Gly Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

<210>139

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-23、TM-26

<400>139

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Thr Asn Tyr Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser

1 5 1015

<210>140

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-24

<400>140

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Asn Gln Gln Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-27

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Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met Tyr

1 5 10

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>142

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-29

<400>143

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Tyr Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 1015

<210>144

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-30

<400>144

Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

<210>145

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-32

<400>145

Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 1015

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<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-33

<400>146

Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala

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<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-34

<400>147

Arg Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His

1 5 10

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-35

<400>148

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

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<210>149

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Ser Tyr

1 5 1015

<210>150

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-39

<400>150

Arg Ser Ser Lys Thr Leu Leu Asn Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 1015

<210>151

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>152

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 1015

<210>153

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Cys Ala Ser Ser Arg Val Asn Tyr Met His

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-47

<400>154

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 1015

Thr

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

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<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-49、TM-62

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Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr

1 5 10

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<211>11

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-50

<400>157

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Tyr

1 5 10

<210>158

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-51

<400>158

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Arg Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu

1 5 1015

Ala

<210>159

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L1 -- TM-52

<400>159

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His

1 5 10

<210>160

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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TM-69、TM-83、TM-94

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Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210>161

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-2、TM-34

<400>161

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210>162

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-3

<400>162

Gln Met Ser Ser Leu Ala Ser

1 5

<210>163

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-4

<400>163

Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro

1 5

<210>164

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-5

<400>164

Asn Gly Lys Met Leu Ala Glu

1 5

<210>165

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-6

<400>165

Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr

1 5

<210>166

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-7、TM-28、TM-61、TM-86

<400>166

Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210>167

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-8

<400>167

Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp

1 5

<210>168

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-9、TM-21、TM-25、TM-29

<400>168

Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210>169

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-10、TM-12

<400>169

Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210>170

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-11、TM-24

<400>170

Phe Ala Ser Ile Arg Glu Ser

1 5

<210>171

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-13、TM-15、TM-84

<400>171

Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp

1 5

<210>172

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-14、TM-17、TM-89

<400>172

Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser

1 5

<210>173

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-16、TM-20、TM-73

<400>173

Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210>174

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-18

<400>174

Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210>175

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-19

<400>175

Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser

1 5

<210>176

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-23、TM-26、TM-66、TM-82

<400>176

Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210>177

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-27

<400>177

Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210>178

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-31

<400>178

Arg Gly Asn Gly Leu Val Asp

1 5

<210>179

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-33

<400>179

Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr

1 5

<210>180

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-37、TM-39、TM-42、TM-45、TM-56、TM-59、TM-63、TM-64、

TM-68、TM-78、TM-80

<400>180

Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210>181

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-41、TM-44、TM-47、TM-51

<400>181

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210>182

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-46、TM-49、TM-52、TM-62

<400>182

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210>183

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-50

<400>183

Tyr Thr Ser Met Leu His Ser

1 5

<210>184

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-1

<400>184

Phe Gln Val Ser His Val Pro Phe Thr

1 5

<210>185

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-2

<400>185

Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Ser Thr

1 5

<210>186

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-3、TM-9

<400>186

Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Trp Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-4

<400>187

Val Leu Trp Tyr Ser Asn His Leu Val

1 5

<210>188

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-5

<400>188

Gln His His Tyr Gly Ser Pro Pro Ala

1 5

<210>189

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-6

<400>189

Gln Gln Tyr Trp Ser Ser Pro Tyr Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-7、TM-28、TM-86

<400>190

Gln Asn Asp His Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210>191

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-8

<400>191

Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr

1 5

<210>192

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-10

<400>192

Ser Gln Ile Thr His Val Pro Trp Thr

1 5

<210>193

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-11

<400>193

Gln Gln His Tyr Asn Thr Pro Phe Thr

1 5

<210>194

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-12、TM-35

<400>194

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr

1 5

<210>195

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-13

<400>195

Gln His Leu Trp Ser Ile Pro Trp Thr

1 5

<210>196

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>196

Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Arg Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-15

<400>197

Gln His Phe Trp Asp Thr Pro Phe Thr

1 5

<210>198

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>198

Gln Gln Trp Thr Ser Phe Pro Pro Thr

1 5

<210>199

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-18

<400>199

Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210>200

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>200

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr

1 5

<210>201

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-21

<400>201

Val Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210>202

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>202

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-23、TM-26

<400>203

Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Arg Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-24、TM-81

<400>204

Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr

1 5

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<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-25

<400>205

Ala Gln Asn Leu Glu Leu Trp Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-27

<400>206

Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Arg Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-29

<400>207

Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210>208

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-30

<400>208

Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Trp Thr

1 5

<210>209

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-31

<400>209

Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe Thr

1 5

<210>210

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-33

<400>210

Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210>211

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-34

<400>211

Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-39

<400>213

Met Gln His Leu Asp Tyr Pro Tyr Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-41

<400>214

Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

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<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-44

<400>215

Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>216

Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr

1 5

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>CDR-L3 -- TM-47

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Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Tyr Thr

1 5

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210>220

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-50

<400>220

Gln Gln Gly Ser Thr Leu Met Tyr Thr

1 5

<210>221

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-51

<400>221

Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Leu Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-52

<400>222

Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Leu Thr

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>223

Thr Tyr Asp Leu Asn

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>224

Asn Tyr Trp Met Asn

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-62

<400>225

Arg Tyr Trp Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-63

<400>226

Ser Phe Trp Met His

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-65

<400>227

Ser Ser Trp Met His

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-68

<400>228

Asp Asp Tyr Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-69

<400>229

Ser Tyr Gly Val His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-73

<400>230

Ser His Trp Met His

1 5

<210>231

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-74

<400>231

Ser Tyr Val Ile His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-75

<400>232

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210>233

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-76

<400>233

Thr Ser Gly Met Gly Val Ser

1 5

<210>234

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-77

<400>234

Asp Tyr Glu Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-78

<400>235

Asn His Trp Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-79

<400>236

Asn Tyr Val Met His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-80

<400>237

Thr Phe Trp Met His

1 5

<210>238

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-83

<400>238

Thr Tyr Trp Ile His

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-85

<400>239

Gly Tyr Trp Met His

1 5

<210>240

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-91

<400>240

Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp

1 5

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<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-92

<400>241

Asp Tyr Thr Met Asp

1 5

<210>242

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-93

<400>242

Ser Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210>243

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H1 -- TM-94

<400>243

Asp Tyr Asn Met Asp

1 5

<210>244

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-54

<400>244

Trp Ile Tyr Pro Arg Gly Gly Ser Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>245

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-56

<400>245

Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Ser Lys Tyr Asn Gln Arg Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>246

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-61

<400>246

Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Asn Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>247

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-62

<400>247

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr Gln Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>248

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-63

<400>248

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>249

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-64

<400>249

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Asn Phe Arg

1 5 1015

Gly

<210>250

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-65

<400>250

Glu Ile Asn Pro Lys Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Thr

<210>251

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-66

<400>251

Thr Ile Gly Ser Val Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>252

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-68

<400>252

Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe Gln

1 5 1015

Gly

<210>253

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-69

<400>253

Ile Met Gly Trp Asp Asp Lys Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1 5 1015

<210>254

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-70、TM-71

<400>254

Thr Ile Gly Tyr Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 1015

Gly

<210>255

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-72

<400>255

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>256

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-73

<400>256

Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>257

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-74

<400>257

Phe Ile Asn Pro Asn Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg

1 5 1015

Gly

<210>258

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-75

<400>258

Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>259

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-76

<400>259

His Ile Phe Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Leu Phe Leu Lys Ser

1 5 1015

<210>260

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-77

<400>260

Val Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Met Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>261

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-78

<400>261

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr His Tyr Asn His Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>262

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-79

<400>262

His Ile Thr Pro His Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>263

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-80

<400>263

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Glu Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>264

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-81

<400>264

Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ile His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Asp

<210>265

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-82

<400>265

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ile Thr Asp Tyr Ser Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>266

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-83

<400>266

Asn Ile Asn Pro Ser Asn Gly Asn Thr Lys Asn Asn Glu Arg Phe Lys

1 5 1015

Thr

<210>267

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-85

<400>267

Arg Ile Asp Pro Tyr Ser Gly Asp Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Asn

<210>268

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-86

<400>268

Val Ile Ser Pro Tyr Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>269

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-87

<400>269

Val Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gln

1 5 1015

Asp

<210>270

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-88

<400>270

Val Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Thr Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>271

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-89

<400>271

Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

<210>272

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-90

<400>272

Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Asn Ala Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-91

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Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn

1 5 1015

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-92

<400>274

His Ile Asn Pro Asn Asp Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-93

<400>275

Val Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Glu Ser

1 5 1015

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<211>17

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H2 -- TM-94

<400>276

Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Leu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 1015

Gly

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<211>8

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Tyr Ser Ile Tyr Ala Met Asp Tyr

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<211>12

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Trp Gly Gly Ser Arg Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

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<211>10

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Leu Thr Thr Leu Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

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Ser Ser Asn Trp Asp Asn Phe Asp Tyr

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Ser Arg Gly Gly Thr Tyr Asp Tyr Gly Glu Ala Met Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Pro Thr Trp Phe Thr Tyr

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<211>9

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Gln Glu Gly Ser Ser His Phe Asp Tyr

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Glu Ala Gly Pro Tyr Gly Met Asp Tyr

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Gln Asp Ser Asn Tyr Glu Gly Val Trp Phe Ala Tyr

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Ser Arg Gly Gly Tyr Tyr Asp Tyr Gly Glu Ala Met Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Asn Tyr His Gly Ser Gly Pro Pro Phe Ala His

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Pro Tyr Tyr Asp Tyr Glu Gly Tyr Thr Met Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Gly Gly Trp Phe Pro Tyr Ala Met Asp Tyr

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Met Gly Arg Gln Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Ser Gly Gln Phe Gly Arg Gly Asp Tyr Phe His Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Ser Pro Ala Gly Gln Ile Leu Asp Tyr

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Ser Pro Phe Ile Thr Thr Val Val Ala Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-83

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Gly Asp Tyr Tyr Gly Thr Ser Tyr Pro Phe

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Thr Tyr Tyr Ser Asn Tyr Phe Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>CDR-H3 -- TM-87

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Gly Asn Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-88

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Gly Gly Tyr Asp Tyr Gly His Trp Tyr Phe Asp Val

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<211>13

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-89

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Asp Pro Tyr Ser Lys Tyr Val His Tyr Pro Met Asp Tyr

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<211>12

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-90

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Val Ser Asp Tyr His Gly Gly Tyr Gly Met Asp Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-92

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Trp Val Tyr Tyr Tyr Gly Ile Ser Tyr Glu Gly Gly Ala Met Asp Tyr

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-93

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Asn Pro Pro Lys Ile Phe Tyr Asp Tyr Leu Met Tyr Phe Asp Tyr

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-H3 -- TM-94

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Gln Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Thr Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Phe

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser Tyr Gly Lys Thr Phe Leu Ser

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<211>16

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Ser Ala Ser Ser Gly Ile Ser Tyr Ile Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Ser Ala Val Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>CDR-L1 -- TM-75

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Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn Gly Ile Ser Tyr Met His

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Tyr Val His

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Phe

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Ser Ile Tyr Ile His

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Val Asn Gly His Thr Tyr Leu Tyr

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>CDR-L1 -- TM-81

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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Lys Asn Gln Lys Asn Tyr Leu

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Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Asn Thr Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu His

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ala Ser Arg Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>CDR-L1 -- TM-88

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Ile Thr Ser Ser Asp Ile Asp Asp His Met Asn

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu Asn

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ser Ser Gln Ser Phe Val His Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Lys Ala Ser Gln Asn Val Tyr Thr Asn Val Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ser Ala Val Ala

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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Arg Lys Ser Asn Leu Ala Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-75

<400>339

Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<400>340

Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-77

<400>341

Met Val Ser Lys Leu Glu Ser

1 5

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-79

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Leu Thr Ser Asn Leu Glu Ser

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-81

<400>343

Phe Ala Phe Phe Arg Glu Ser

1 5

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<400>344

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser

1 5

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-88

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Glu Gly Asn Ala Leu Arg Pro

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-90

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Lys Val Ser His Arg Phe Ser

1 5

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<211>7

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L2 -- TM-93

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Trp Ser Ser Thr Arg Leu Pro

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<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-61

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Gln Asn Asp Ser Asn Tyr Pro Phe Thr

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-63

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Met Gln His Leu Gln Tyr Pro Phe Ser

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-64、TM-71、TM-72、TM-78

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Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-65

<400>352

Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-66

<400>353

Leu Gln Gly Thr His Pro Pro Leu Thr

1 5

<210>354

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-68

<400>354

Ala Gln Met Leu Glu Arg Pro Trp Thr

1 5

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<211>9

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>CDR-L3 -- TM-69

<400>355

Ser Gln Asn Thr His Val Pro Leu Thr

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His Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

202530

Pro Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Arg Trp Met

354045

Gly Met Ile Tyr Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Glu Phe

505560

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Gly Tyr

65707580

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys

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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Val Gln Pro Ser Gln

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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Leu

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Gly Arg Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

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Trp Leu Ala Lys Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Phe Tyr Tyr Pro Ala

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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile

65707580

Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr

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Cys Ala Arg Ile Ala Gly Gly Thr Gly Ala Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

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Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

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Glu Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile

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Gly Val Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr His Gln Lys Phe

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

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Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Thr Tyr

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Gly Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Gly Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Ser Asp Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe

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Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

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Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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Thr Val Thr Val Ser Ser

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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

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Thr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Thr Tyr Ile Asp Tyr Asn Glu Lys Phe

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Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr

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Leu Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Pro

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Pro Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr

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Tyr Ile His Trp Val Lys Leu Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

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Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Thr Val Thr Val Ser Ser

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Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

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Pro Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Met

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Gly Val Ile Tyr Thr Asp Thr Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Glu Val Phe

505560

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

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Val Arg Arg Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ala

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly

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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr

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Ala Thr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

505560

Lys Gly Arg Leu Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

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Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Gln Asn Phe Tyr Tyr Gly Cys Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

202530

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

354045

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

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Ile His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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Ala Arg Trp Gly His Tyr Asp Glu Ala Met Asp Asp Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

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<400>384

Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Gln Val Gln Pro Ser Gln

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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr

202530

Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

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Gly Val Ile Trp Asn Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile

505560

Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe

65707580

Lys Met Thr Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val

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Arg Ser Leu Arg Pro Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-12

<400>385

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Arg Pro Gly Ala

1 5 1015

Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gln Asp Tyr

202530

Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Ala Glu Tyr Ala Pro Lys Phe

505560

Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65707580

Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ser Thr Arg Val Ile Tyr Asp Gly Tyr Tyr Arg Thr Met Asp Cys Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-13

<400>386

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe

202530

Pro Ile Glu Trp Met Lys Gln Ser His Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Asn Phe His Pro Tyr Asn Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr

65707580

Leu Asp Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Tyr Phe Tyr Gly Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-14

<400>387

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr

1 5 1015

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr

202530

Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Val Ile Asn Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Ser Glu Lys Phe

505560

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

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100 105 110

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-15

<400>388

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Phe Val Arg Pro Gly Ala

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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

202530

Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Ser Phe

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Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

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Met His Leu Ser Ser Gln Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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100 105 110

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-16、TM-20

<400>389

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 1015

Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr

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Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Glu Phe

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Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Phe

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Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Ser Ser Gln Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ala

115

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

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<223>可变重链 -- TM-17

<400>390

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ile Arg Pro Gly Thr

1 5 1015

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asp Tyr

202530

Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

354045

Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65707580

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

859095

Val Arg Ser Ser Tyr Gly Val Tyr Val Ala Tyr Pro Met Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210>391

<211>123

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<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-18

<400>391

Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 1015

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

202530

Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

354045

Val Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asp Ala Phe Tyr Asn Gln Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65707580

Leu Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Glu Gly Gln Leu Arg Leu Arg Arg Val Tyr Ala Met Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210>392

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-19

<400>392

Asp Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 1015

Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr

202530

Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

354045

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Asn Ala Pro Lys Phe

505560

Arg Gly Met Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65707580

Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

859095

Thr Thr Arg Ile Gly Asn Leu Tyr His Val Met Asp Tyr Trp Gly His

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210>393

<211>117

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-21

<400>393

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 1015

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

202530

Ala Met Ser Trp Val Arg Glu Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

354045

Ala Phe Ile Ser Asp Gly Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Asn Val

505560

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr

65707580

Leu Gln Met Arg His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

859095

Ala Arg Asp Gly Gly Thr Gly Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Val

115

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<211>121

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-22

<400>394

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 1015

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr

202530

Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

354045

Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65707580

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

859095

Ala Ser Pro Tyr Tyr Gly Ile Arg Asn Cys Tyr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

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<211>120

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-23、TM-26

<400>395

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ile Arg Pro Gly Thr

1 5 1015

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr

202530

Leu Ile Glu Trp Val Lys Lys Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

354045

Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

505560

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65707580

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

859095

Ala Arg Ser Asp Phe Ile Thr Thr Val Val Ala Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

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<211>119

<212>PRT

<213>人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223>可变重链 -- TM-25

<400>396

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 1015

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr

202530

Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val

354045

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Val Tyr Pro Asp Ser Val

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Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Leu Tyr

65707580

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