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(硫)噁唑啉杀虫剂

文献发布时间：2024-04-18 19:59:31

技术领域

本发明涉及药物化学、药理学以及兽医和人类医学。

背景技术

杂芳基异噁唑啉用于农业、林业、草皮、家用、木制品、苗圃作物保护和兽医领域。兽医领域包含伴侣动物和家畜，包含鱼类。例如，在WO 2005/085216、WO 2007/079162、US2007/066617、US20130131017、WO 2009/002809、WO 2009/112275、WO 2010/003923、WO2010/070068、WO 2012/120399、WO 2013/079407和WO 2021/127188中公开了此类抑制剂。

在许多应用中，期望针对害虫的长效作用。对于伴侣动物，如狗和猫，以及还有小鼠、豚鼠、雪貂和兔；以及牧场动物，如牛、绵羊、猪和鱼，尤其是鲑鱼和海鲈鱼，长效保护尤为重要。

发明内容

本发明涉及在伴侣动物和家畜，具体地温血动物，特别是狗、猫和牛中具有延长半衰期的式(I)化合物，以及其在控制体外寄生虫中的用途。在许多情况下，所述式(I)化合物在单次口服施用或注射后提供长达数月的长期作用。

本发明还提供了有效治疗和/或控制伴侣动物和家畜的体外寄生虫的式(I)化合物。

在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物：

其中

Z是N或CR

Q选自由以下组成的组：

其中

p是0、1或2；

q是0、1、2或3；

r是0或1；

s是0、1或2；

t是0或1；

条件是：

当W

其中位于W

条件是：

(i)W

(ii)W

(iii)如果W

(iv)当W

X是具有1个或2个选自O、S和N的组的杂原子的5元至10元杂芳基，

其中所述5元至10元杂芳基的碳任选地被1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素；氰基；硝基；羟基；C

其中所述杂芳基中的任何N在化合价允许的情况下任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：氢；C

或者

X选自由以下组成的组：

其中

W选自由以下组成的组：

(i)氢；

(ii)C

(iii)C

(iv)6元芳基或5元至10元杂芳基，其具有1个、2个或3个选自O、S和N的组的杂原子，其中所述6元芳基和所述5元至10元杂芳基的碳任选地被1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素；氰基；硝基；羟基；C

(v)4元至7元杂环烷基，其具有1个或2个选自O、S和N的组的杂原子，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，其中所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素；氰基；硝基；羟基；氧代；C

(vi)-NR

其中

或者

Y是任选地被1个至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C

或其盐。

在一个实施例中，Z是CR

在另一个实施例中，Z是N。

在一个实施例中，本发明还提供了组合物，所述组合物包括式(I)化合物或其盐和至少一种可接受的赋形剂，所述组合物任选地进一步包括至少一种另外的活性化合物。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于治疗害虫的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于控制害虫的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

在一个实施例中，本发明还提供了一种用于治疗或控制害虫的方法，所述方法包括：使受试者环境接触有效量的式(I)化合物或其盐，所述方法任选地进一步包括有效量的至少一种另外的活性化合物。

因此，本发明提供了本发明化合物的用途，其用作药物，包含用于制备药物。在一个实施例中，本发明提供了用于治疗寄生虫的包括式(I)化合物或其盐的药物的制备。在一个实施例中，本发明提供了包括式(I)化合物或其盐的用于控制害虫，优选地跳蚤或蜱虫的药物的制备。在另一个实施例中，本发明提供了式(I)化合物或其盐在制备用于处理或控制害虫，优选地跳蚤或蜱虫的药物中的用途。

本发明还提供了制备本发明化合物和其中间体的方法。

附图说明

图1描绘了用于制备本文所描述的实例1.1和1.2的化合物的替代合成方案。

图2描绘了用于制备本文所描述的实例3.1和3.2的化合物的替代合成方案。

具体实施方式

术语“C

同样，术语“C

术语“C

术语“卤代(halo)”、“卤素(halogen)”和“卤代(halo)”是指氯、氟、溴或碘原子。

术语“具有1个或2个选自O、S、N的组的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的”和“具有1个或2个选自O、S、B、N的组的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的”是指4元至7元饱和或部分(但不完全)不饱和环，其具有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，或具有一个或两个选自由氮、氧、硼和硫组成的组的杂原子，并且所述环任选地包含羰基以形成内酰胺或内酯。可以理解，在包含硫的情况下，所述硫可以是-S-、-SO-或-SO

术语“5元或6元杂芳基”是指具有一个至五个碳原子和一个或多个，通常为一个至四个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的六元单环完全不饱和环。例如但不限于，术语包含吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基等。应当理解，6元杂芳基可以通过环碳或环氮原子作为取代基连接，其中此类连接模式是可用的。

在R

术语“具有1个或2个选自O、S和N的组的杂原子的5元至10元杂芳基”是指具有一个至九个碳原子和一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的五元至十元单环或多环完全不饱和的环或环体系。例如，但不限于，术语包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吖庚因基、二吖庚因基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、喹唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基等。应当理解，具有1个或2个选自O、S和N的组的杂原子的5元至10元杂芳基可以通过环碳或环氮原子作为取代基连接，其中此类连接模式是可用的。

术语“氧代”是指与碳双键合以形成酰胺、酮或醛的羰基的氧原子。例如，吡啶酮基团被设想是氧代取代的6元杂芳基。

术语“羧基”是指以下基团：

术语“N,N-二-C

其中氮上的氢被两个独立地选择的C

同样，术语“N-C

其中氮上的氢之一被C

术语“C

其中R是C

术语“C

其中R是C

同样，术语“C

术语“C

其中R是氢或C

如本文提及基团、取代基、部分等所使用的术语“不存在”指示所述基团、取代基或部分不存在。其中基团、取代基或部分通常与两个或更多个其它基团、取代基或部分键合，其它基团、取代基或部分键合在一起以代替不存在的基团、取代基或部分。例如，对于具有结构A-B-C的化合物；其中B为不存在，则A直接与C键合并且所述化合物为A-C。作为另一个实例，对于具有结构A-B-C的化合物；其中C为不存在，则所述化合物为A-B。

术语“盐(salt和salts)”是指兽医或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。此类盐在本领域是众所周知的，并且包含《药物科学杂志(Journal ofPharmaceuticalScience)》,66,2-19(1977)中描述的盐。一个实例是盐酸盐。

包含当在“任选地经取代的”中使用时术语“经取代的”是指被非氢自由基(取代基)替代的基团中的一个或多个氢自由基。可以理解的是，取代基在每个经取代的位置处可以相同或不同。本发明设想的基团和取代基的组合是稳定的或化学上可行的。对于本文所描述的化合物，其基团和取代基可以根据所允许的原子和取代基的化合价来选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地经历如重排、环化、消除等转化。

术语“稳定”是指在允许其产生的情况下不会发生实质性改变的化合物。在非限制性实例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指在不存在水分或其它化学反应条件的情况下，在40℃或更低的温度下保持约一周不会发生实质性改变的化合物。

应当理解，在本文定义的术语提及多个碳原子的情况下，所提及的数字是指所提及的基团，并且不包含可以存在于其上的任何任选的取代基中的任何碳，或者可以作为稠合环(包含苯并稠合环)的一部分存在的任何碳。

技术人员将理解，本发明的某些化合物作为异构体存在。本发明的化合物的所有立体异构体，包含呈任何比率的几何异构体、对映异构体和非对映异构体，被设想为在本发明的范围内。

如本文所使用的，化学命名法中的术语“(RS)”是指在所指示的立体中心处的外消旋混合物。

如本文所使用的，在化学命名法中，术语“(R或S)”或“(S或R)”是指所指示的立体中心处的两种可能的构型之一。

技术人员还将理解，本发明的某些化合物作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构形式被设想为在本发明的范围内。

本发明的化合物还包含所有同位素变体，在所述同位素变体中，主要原子质量的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于主要原子质量的原子替代。使用同位素变体(例如，氘、

术语“本发明的化合物(compounds of the invention)”和“本发明的化合物(acompound of the invention)”和“本发明的化合物(compounds of the presentinvention)”等包含本文所描述的式(I)的实施例和由式(I)所涵盖的其它更具体的实施例，以及本文所描述的示例性化合物和这些实施例中的每个实施例的盐。

在式(I)化合物的实施例中，

仅当R

在式(I)化合物的实施例中，其中Z是CR

仅当R

在式(I)化合物的实施例中，

仅当R

在式(I)化合物的实施例中，其中Z是CR

仅当R

具有如下各个实施例的式(I)化合物：

式(I)：

应当理解，对于A

应进一步理解，对于式(Ig)化合物，当存在时，X基团通过替代-CH

下文提供了本发明的化合物的另外的实施例：

(1)一个实施例涉及式(I)化合物或其盐。

(1.1)一个实施例涉及式(I)化合物或其盐，其中Z是CR

(1.2)一个实施例涉及式(I)化合物或其盐，其中Z是N。

(a)一个实施例涉及式(Ia)化合物或其盐。

(a1)一个实施例涉及式(Ia)化合物或其盐，其中Z是CR

(a2)一个实施例涉及式(Ia)化合物或其盐，其中Z是N。

(b)一个实施例涉及式(Ib)化合物或其盐。

(b1)一个实施例涉及式(Ib)化合物或其盐，其中Z是CR

(b2)一个实施例涉及式(Ib)化合物或其盐，其中Z是N。

(c)一个实施例涉及式(Ic)化合物或其盐。

(c1)一个实施例涉及式(Ic)化合物或其盐，其中Z是CR

(c2)一个实施例涉及式(Ic)化合物或其盐，其中Z是N。

(d)一个实施例涉及式(Id)化合物或其盐。

(d1)一个实施例涉及式(Id)化合物或其盐，其中Z是CR

(d2)一个实施例涉及式(Id)化合物或其盐，其中Z是N。

(e)一个实施例涉及式(Ie)化合物或其盐。

(e1)一个实施例涉及式(Ie)化合物或其盐，其中Z是CR

(e2)一个实施例涉及式(Ie)化合物或其盐，其中Z是N。

(f)一个实施例涉及式(If)化合物或其盐。

(f1)一个实施例涉及式(If)化合物或其盐，其中Z是CR

(f2)一个实施例涉及式(If)化合物或其盐，其中Z是N。

(g)一个实施例涉及式(Ig)化合物或其盐。

(g1)一个实施例涉及式(Ig)化合物或其盐，其中Z是CR

(g2)一个实施例涉及式(Ig)化合物或其盐，其中Z是N。

(h)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(i)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(j)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(k)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(l)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(m)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(n)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(o)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(p)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(q)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(r)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(s)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(t)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(u)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(v)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(w)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(x)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(y)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(z)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(aa)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(ab)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(ac)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(ad)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(ae)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(af)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)和(g2)，其中R

(ag)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)、(g2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)和(af)，其中A

(ah)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)、(g2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)和(ag)，其中A

(ai)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(g)、(g1)、(g2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)和(ag)，其中A

(aj)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)、(ag)、(ah)和(ai)，其中A

(ak)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(b)、(b1)、(b2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)(ag)、(ah)和(ai)，其中A

(al)一个实施例涉及实施例(ak)，其中p是1并且R

(am)一个实施例涉及实施例(al)，其中R

(an)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(c)、(c1)、(c2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)(ag)、(ah)和(ai)，其中A

(ao)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(d)、(d1)、(d2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)(ag)、(ah)和(ai)，其中A

(ap)一个实施例涉及实施例(ao)，其中W

(aq)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)、(c)、(c1)、(c2)、(g)、(g1)、(g2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)和(ao)，其中X是

其中R

(ar)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是任选地被1个至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C

卤素；

氰基；

羟基；

氧代；

乙炔基；

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

卤素；

羟基；

氰基；以及

卤素、

氰基、

羟基、

-NH

-C(O)NH-C

卤素、

氰基、

羟基、

-NH

-C(O)NH-C

-C(O)-4元至7元杂环烷基，其通过氮连接并且任选地具有1个或2个选自O、S、N的组的其它杂原子，其中所述4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

氧代；

-NH

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

并且所述4元至7元杂环烷基中的任何其它N在化合价允许的情况下被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

-NH

-SO

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

5元至10元杂芳基，其具有1个或2个选自O、S和N的组的杂原子，并且其中所述5元至10元杂芳基的碳任选地被1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

卤素、

氰基、

羟基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

-NH

-NH(C

-N(C

-C(O)NH-C

并且所述杂芳基中的任何N在化合价允许的情况下任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

并且所述杂芳基中的任何S被1个或2个氧原子取代；

苯基，其任选地被1个至3个选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素、

氰基或

羟基；

卤素；

氰基；

羟基；

氧代；

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

4元至7元杂环烷基，其具有1个或2个选自O、S、B、N的组的杂原子，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，并且其中所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

氧代；

卤素、

氰基、羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

和-C(O)NH-C

并且所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基中的任何B在化合价允许的情况下被羟基取代，

并且所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

-NH

-SO

-C(O)-NH

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

5元至6元杂芳基；以及

苯基，其任选地被1个至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素、

氰基和

羟基；并且

所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基中的任何S被1个或2个氧原子取代；

或其盐。

(as)一个实施例涉及实施例(ar)，其中W是被选自由以下组成的组的取代基取代的C

-C(O)NH-C

卤素、

氰基、

羟基、

-NH

-C(O)NH-C

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

氧代；

-NH

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

并且所述4元至7元杂环烷基中的任何其它N在化合价允许的情况下被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

-NH

-SO

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

或其盐。

(at)一个实施例涉及实施例(as)，其中W是

或其盐。

(au)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是以下取代的C

(av)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是以下取代的C

卤素、

氰基、

羟基、

-NH

或其盐。

(av1)一个实施例涉及实施例(av)，其中W是

或其盐。

(av2)一个实施例涉及实施例(av)，其中W是

或其盐。

(aw)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是被5元至10元杂芳基取代的C

-S(O)C

(aw1)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是被吡啶取代的C

(aw2)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是被噻唑取代的C

(ax)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是4元至7元杂环烷基，其具有1个或2个选自O、S、N的组的杂原子，其中所述杂环烷基任选地是苯并稠合的，并且其中所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

氧代；

卤素、

氰基、羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

和

-C(O)NH-C

并且所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

-NH

-SO

-C(O)-NH

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

5元至6元杂芳基；以及

苯基，其任选地被1个至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素、

氰基和

羟基；并且

所述4元至7元杂环烷基或任选地苯并稠合的4元至7元杂环烷基中的任何S被1个或2个氧原子取代；

或其盐。

(ax1)一个实施例涉及实施例(ax)，其中W是4元至7元杂环烷基，其具有1个或2个选自O、S、N的组的杂原子，所述O、S、N选自由以下组成的组：吡咯基、氮杂环丁烷基、2-氧代氮杂环丁烷基、异噁唑烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基和1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，其中所述4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：

卤素；

氰基；

硝基；

羟基；

氧代；

卤素、

氰基、羟基、

乙炔基、

氧代、

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

和

-C(O)NH-C

并且所述4元至7元杂环烷基4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被选自由以下组成的组的取代基取代：

氢；

-SO

-C(O)-NH

卤素、

氰基、

羟基、

乙炔基、

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

或其盐。

(ay)一个实施例涉及实施例(ax)和(ax1)，其中所述4元至7元杂环烷基的碳任选地被1个至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氧代和C

并且所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被以下取代：氢；以及C

(az)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基的碳被1个氧代取代，并且所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个氰基取代的C

(ba)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基的碳被1个氧代取代，并且所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个至3个卤素取代的C

(bb)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基的碳被1个氧代取代，并且所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个C

(bc)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个氰基取代的C

(bd)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个至3个卤素取代的C

(be)一个实施例涉及实施例(ax)、(ax1)和(ay)，其中所述4元至7元杂环烷基中的任何N在化合价允许的情况下被由1个C

(be1)一个实施例涉及实施例(aq)，其中W是任选地被1个至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C

卤素；

氰基；

羟基；

氧代；

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

或其盐。

(bf)一个实施例涉及实施例(1)、(1.1)、(1.2)、(d)、(d1)、(d2)、(e)、(e1)、(e2)、(f)、(f1)、(f2)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)，(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)、(ad)、(ae)、(af)(ag)、(ah)、(aj)、(ak)、(ao)和(ap)，其中Y是任选地被1个至5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C

卤素；

氰基；

羟基；

氧代；

乙炔基；

-NH

-NH(C

-N(C

-SC

-S(O)C

-SO

-C(O)NH-C

卤素；

羟基；

氰基；以及

卤素、

氰基、

羟基、

-NH

-C(O)NH-C

或其盐。

(bg)一个实施例涉及实施例(bf)，其中Y是被1个-SO

(bh)一个实施例涉及实施例(bf)，其中Y是被1个SO

(bi)一个实施例涉及实施例(w)，其中W是

(xa)另一个实施例涉及示例性化合物中的每种示例性化合物或其盐。

(xb)另一个实施例涉及每种示例性、描绘的或命名的化合物中的每种立体异构体；或其盐。

(xc)另一个实施例涉及示例性化合物中的每种示例性化合物的盐。

本发明的化合物可以通过多种程序制备，其中许多方法已经在本领域中进行了描述。例如，参见WO 2005/085216、WO 2007/079162、US2007/066617、US20130131017、WO2009/002809、WO 2009/112275、WO 2010/003923、WO 2010/070068、WO 2012/120399、WO2013/079407和WO 2021/127188。

以下实例旨在是说明性的和非限制性的，并且代表本发明的具体实施例。

以及上述化合物的每种立体异构体。另一方面，公开了式(II)化合物或其盐，

其中

并且

在一实施例中，公开了式(IIa)化合物或其盐，

其中A

在另一个实施例中，公开了式(IIb)化合物或其盐，

其中A

下文提供了本发明的另外的实施例：

(2)一个实施例涉及式(II)化合物或其盐。

(2a)一个实施例涉及式(IIa)化合物或其盐。

(2b)一个实施例涉及式(IIb)化合物或其盐。

(2c)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)和(2b)，其中A

(2d)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)和(2b)，其中A

(2e)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)和(2b)，其中A

(2f)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)和(2b)，其中A

(2g)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，其中Cy

(2h)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，其中Cy

(2i)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，其中Cy

(2j)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，其中Cy

(2k)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，其中Cy

(2l)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2g)、(2h)、(2i)、(2j)和(2k)，其中Cy

(2m)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2g)、(2h)、(2i)、(2j)和(2k)，其中Cy

(2n)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2g)、(2h)、(2i)、(2j)和(2k)，其中Cy

(2o)一个实施例涉及实施例(2)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2g)、(2h)、(2i)、(2j)、(2k)、(2l)、(2m)和(2n)，其中T

在另一方面，公开了式(III)化合物或其盐，

其中

并且

在一实施例中，公开了式(IIIa)化合物或其盐，

其中A

在另一个实施例中，公开了式(IIIb)化合物或其盐，

其中A

下文提供了本发明的另外的实施例：

(3)一个实施例涉及式(III)化合物或其盐。

(3a)一个实施例涉及式(IIa)化合物或其盐。

(3b)一个实施例涉及式(IIb)化合物或其盐。

(3c)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)和(3b)，其中A

(3e)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)和(3b)，其中A

(3f)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)和(3b)，其中A

(3g)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)和(3f)，其中Cy

(3h)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)和(3f)，其中Cy

(3i)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)和(3f)，其中Cy

(3j)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)和(3f)，其中Cy

(3k)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)和(3f)，其中Cy

(3l)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)和(3k)，其中Cy

(3m)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)和(3l)，其中T

(3n)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)和(3l)，其中T

(3o)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)和(3l)，其中T

(3p)一个实施例涉及实施例(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)和(3l)，其中T

以下实例旨在是说明性的和非限制性的，并且代表本发明的具体实施例。

使用液相色谱法(LC)系统进行分析，所述液相色谱法(LC)系统与四极质谱法(MS)检测器结合。在200-400nm的扫描范围内进行UV(DAD)采集。

LC-MS，分析方法A：

仪器：Waters Acquity UPLC LC系统-Waters SQ检测器2；柱：Acquity UPLC BEHC18柱，长50mm，内径2.1mm和粒径1.7μm；洗脱液A：含有0.1％甲酸的水，洗脱液B：CH

LC-MS，分析方法B：

仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：KinetexEVO C182.6μm，50x3.0mm；洗脱液A：水/6.5mMNH

LC-MS，分析方法C：

仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：CORTECS C182.7μm，50x 2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸，洗脱液B：CH

LC-MS，分析方法D：

仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：KinetexEVO C182.6μm，50x3.0mm；洗脱液A：水+0.05vol％NH

如本文所使用的：aq.是指水性的，br是指宽的，CH

rel-(R)-4-(5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺(实例1.1)

和

rel-(S)-4-(5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺(实例

1.2)

在氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl

向4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(11.0g，53.6mmol)于CHCl

将2-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(8.00g，36.2mmol)于POCl

在0℃下，向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(5.90g，24.6mmol)于MeOH(8mL)中的搅拌溶液中添加NaOMe(64.0mg，1.23mmol)。然后，添加NaBH

在0℃下，在冰浴中，将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(22.5g，53.1mmol)添加到(6-氯-4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)甲醇(5.6g，26.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌2小时，使其升温至rt。在减压下蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法(10％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲醛。LC-MS:m/z＝209.9[M+H]

在0℃下，向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲醛(2.80g，13.4mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DAST(7.8g，20.0mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2小时。此后，通过添加冰水来淬灭反应并且将所得的水层用DCM(2x)萃取。将溶剂在真空中蒸发以得到期望产物。2-氯-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶无需进一步纯化即可用于下一合成步骤。

在氮气气氛下，将Cs

向4-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(334mg，1.73mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(275mg，2.06mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌10分钟。此后，将混合物在冰浴中冷却至0℃。然后，添加于DMF(3.0mL)中的2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-6-(3,3,3-三氟丙基-1-烯-2-基)吡啶(600mg，2.06mmol)和NEt

将4-(5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(200mg，0.414mmol)和LiOH·H

向化合物4-(5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(130mg，277μmol)、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(80.1mg，416μmol)和HATU(158mg，416μmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(107mL，832μmol)，并将所得反应混合物在rt下搅拌2小时。将反应混合物通过添加水淬灭，并且用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

通过SFC分离两个对映异构体。分离在CHIRALPAK-AD-H上进行，其中柱尺寸为250mm×30mm(5μm)，流速为100g/分钟，并且基于CO

在图1中发现了用于制备实例1.1和1.2的替代合成方案。

以下化合物类似地通过实例1.1和1.2的方法制备：

4-((R*)-5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)苯甲酰胺(实例2.1)

和

4-((S*)-5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)苯甲酰胺(实例2.2)

将2,4-双(氯醛基)-6-[三(芴基)甲基]吡啶(2.00g，9.26mmol)、三氟(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-l4-硼烷、钾盐(3.74g，18.5mmol)、Cs

在rt下向(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.10g，10.9mmol)于DMF中的溶液中添加NCS(1.45g，10.9mmol)，并在rt下搅拌所得混合物30分钟。然后添加4-氯-2-(三氟甲基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶于石油醚中的溶液(10.9mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且然后添加NEt

将4-(5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯甲酯(1.00g，2.14mmol)和LiOH(256.54mg，10.71mmol)于THF(15mL)和水(15mL)中的溶液在rt下搅拌16小时。将混合物用HCl(6M)酸化直至pH值达到3。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

将rac-4-(5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(214mg，472μmol)、反式-3-(三氟甲基)环丁烷-1-胺HCl(83.0mg，473μmol)、HATU(217mg，570μmol)和二异丙基乙胺(367mg，2.84mmol，494μL)的反应混合物在rt下搅拌1.5小时。将所得混合物倒入到水中，并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na

通过制备型手性HPLC分离两个对映异构体(柱：CHIRALPAKIE，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.5％2M NH

以下化合物类似地通过实例2.1和2.2的方法制备：

rel-(S)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-5-

(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酰胺

(实例3.1)

和

rel-(R)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-4-(5-(三氟甲基)-5-

(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酰胺

(实例3.2)

向2-氯醛基-6-[三(芴基)甲基]吡嗪(1.90g，10.4mmol)于THF(30mL)和水(7.5mL)中的溶液中添加三氟(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-l4硼烷、钾盐(3.15g，15.61mmol)、Cs

向2-甲基-4-[(E)-氧烷基亚氨基甲基]苯甲酸甲酯(1.76g，9.09mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NCS(1.10g，8.26mmol，668μL)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。在0℃下向上述溶液中添加2-[三(芴基)甲基]-6-[1-[三(芴基)甲基]乙烯基]吡嗪(8.26mmol，20mL的石油醚溶液)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后添加NEt

向2-甲基-4-[(5-(三氟甲基)-5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-4H-异噁唑-3-基]苯甲酸甲酯(400mg，923μmol)于THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH(111mg，4.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用HCl(2M)酸化至pH值达到4。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na

向2-甲基-4-(5-(三氟甲基)-5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酸(280mg，668μmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(330mg，868μmol)、N,N-二异丙基乙胺(345mg，2.67mmol，465μL)和2-氮酰基-N-[2,2,2-三(芴基)乙基]乙酰胺(156mg，1.00mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

通过制备型手性HPLC分离两个对映异构体(柱：CHIRALPAKIF，2*25cm，5μm；流动相A：己烷(0.5％2M NH

在图2中发现了用于制备实例3.1和3.2的替代合成方案。

表中化合物的实验细节：

本发明的化合物是用于害虫控制的有价值的活性成分。术语“害虫”包含动物身上和动物体内以及卫生领域的外寄生虫和内寄生虫。具体的害虫有跳蚤、蜱虫、螨虫、苍蝇、蠕虫和虱子。更具体的害虫是跳蚤和蜱虫。

在本发明的上下文中，动物被理解为包含脊椎动物。在此上下文中，术语脊椎动物被理解为包括例如鱼类、两栖动物、爬行动物、鸟类和包含人类的哺乳动物。根据本发明的一个优选的脊椎动物组包括温血动物，包含农场动物，如牛、马、猪、绵羊和山羊；家禽，如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅；毛皮动物，如水貂、狐狸、龙猫、兔子等；以及伴侣动物，如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，以及还有人类。根据本发明的另外组的优选的脊椎动物包括包含鲑鱼的鱼类。

在本发明的上下文中，外寄生虫被理解为具体是昆虫、蜱螨目(螨虫和蜱虫)和甲壳类动物(海虱)。这些包含以下昆虫目：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅亚目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。然而，可能具体提及的外寄生虫是那些困扰人类或动物并携带病原体的外寄生虫，例如苍蝇，如家蝇(Musca domestica)、澳洲灌木蝇(Muscavetustissima)、秋家蝇(Muscaautumnalis)、黄腹厕蝇(Fannia canicularis)、麻蝇(Sarcophagacarnaria)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)、丝光绿蝇(Luciliasericata)、牛皮蝇(Hypodermabovis)、纹皮蝇(Hypoderma lineatum)、绿尾金蝇(Chrysomyia chloropyga)、人皮蝇(Dermatobia hominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)、叮咬苍蝇，如扰血蝇(Haematobia irritansirritans)、西方角蝇(Haematobia irritansexigua)、厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)、马蝇(马虻(Tabanids))与斑虻(Tabanidae)的亚科，如麻虻(Haematopota spp.)(例如，高额麻虻(Haematopotapluvialis))和牛虻(Tabanus spp)(例如，绿头虻(Tabanus nigrovittatus))和斑虻亚科(Chrysopsinae)，如斑虻(Chrysopsspp.)(例如，黑尾斑虻(Chrysops caecutiens)；虱蝇(Hippoboscids)，如绵羊虱蝇(Melophagusovinus)(绵羊虱)；舌蝇，如采采蝇(Glossinia spp)；其它叮咬昆虫，如蠓，如蠓科(Ceratopogonidae)(咬蠓)、蚋科(Simuliidae)(黑蝇)、毛蠓科(Psychodidae)(沙蝇)；同样还有吸血昆虫，例如蚊子，如疟蚊(Anophelesspp)、伊蚊(Aedes spp)和库蚊(Culexspp)，跳蚤，如猫栉头蚤和犬栉头蚤(Ctenocephalidescanis)(猫和狗跳蚤)、印鼠客蚤(Xenopsyllacheopis)、人蚤(Pulexirritans)、鸟蚤(Ceratophyllus gallinae)、沙蚤(Dermatophilus penetrans)、吸血虱(虱目(Anoplura))，如毛虱(Linognathus spp)、兽虱(Haematopinus spp)、管虱(Solenopotes spp)、人虱(Pediculushumanis)；同样还有羽虱(食毛目(Mallophaga))，如绵羊虱(畜虱(Bovicola(Damalinia)ovis)、牛毛虱(Bovicola(Damalinia)bovis)和其它牛虱(Bovicola spp.)。外寄生虫还包含螨目(Acarina)目的成员，如螨(例如，共生足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨(Cheyletiella spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、禽刺螨属(Ortnithonyssus spp)、犬蠕形螨(Demodexcanis)、疥螨(Sarcoptesscabiei)、牛痒螨(Psoroptesovis)和疮螨(Psorergates spp.)和蜱虫。代表性蜱虫是例如牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇革蜱属(Rhipicentor)、巨肢蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)和钝缘蜱属(Ornithodoros)等，其优选地寄生于脊椎动物，例如温血动物，包含农场动物，如牛、马、猪、绵羊和山羊；家禽，如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅；毛皮动物，如水貂、狐狸、龙猫、兔子等；以及伴侣动物，如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，还有人和鱼。

根据本发明的本发明化合物还对表现出正常敏感性的动物害虫的所有或单个发育阶段以及对广泛使用的杀寄生虫剂表现出抗性的那些害虫具有活性。对于抗性昆虫和螨目(Acarina)的成员来说尤其如此。本发明的活性物质的杀虫、杀卵和/或杀螨作用可以自身直接表现出来，即立即或经过一段时间后杀死害虫，例如当换羽发生时，或通过破坏其卵，或间接地例如减少产卵数量和/或孵化率，与至少50％至60％的杀虫率(死亡率)相对应的良好功效。

本发明的化合物也可以用于防治卫生害虫，特别是属于双翅目(Diptera)的家蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、按蚊科(Anophilidae)和蚊科(Culicidae)；直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)(例如，蜚蠊科(Blattidae))(蟑螂)，如德国小蠊(Blatellagermanica)、东方蜚蠊(Blattaorientalis)、美洲大蠊(Periplanetaamericana))和膜翅目(Hymenoptera)(例如，蚁科(Formicidae)(蚂蚁)和胡蜂科(Vespidae)(胡蜂)。

式(I)化合物针对鱼类的外寄生虫也有效，特别是桡足类(Copepoda)(例如，管口目(Siphonostomatoida)(海虱))的亚类，同时对鱼类具有良好的耐受性。

式(I)化合物也可以用于对抗绦虫纲(Cestoda)类的蠕虫，包含真绦虫类(Eucestoda)和单节绦虫亚纲(Cestodaria)的亚类。

本发明的化合物对植物的寄生螨和昆虫也具有可持续的功效。在螨目(Acarina)的蜘蛛螨的情况下，所述化合物对叶螨科(Tetranychidae)(叶螨(Tetranychus spp)和全爪螨(Panonychus spp)的卵、若虫和成虫有效。

所述化合物对同翅目的吸血昆虫具有很高的活性，特别针对蚜科(Aphididae)、飞虱科(Delphacidae)、叶蝉科(Cicadellidae)、木虱科(Psyllidae)、蝗虫科(Loccidae)、盾蚧科(Diaspidae)和瘿螨科(Eriophydidae)的害虫(例如，柑橘果实上的锈螨)；半翅目、异翅亚目和缨翅目的吸血昆虫，以及鳞翅目、鞘翅目、双翅目和直翅目上的食草昆虫。

其类似地适合作为土壤杀虫剂来防治土壤中的害虫。

因此，式(I)化合物对作物，如谷物、棉花、水稻、玉米、大豆、土豆、蔬菜、水果、烟草、啤酒花、柑橘、鳄梨和其它作物上的吸血昆虫和食虫昆虫的所有发育阶段都有效。

式I化合物也对根结线虫属(Meloidogyne)、棘皮线虫属(Heterodera)、短体线虫属(Pratylenchus)、茎线虫属(Ditylenchus)、穿孔线虫属(Radopholus)、盘旋线虫属(Rizoglyphus)等物种的植物线虫有效。

本发明的化合物对蠕虫有效。蠕虫在商业上很重要，因为其会引起哺乳动物和家禽的严重疾病，例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔子、豚鼠、仓鼠、鸡、火鸡、珍珠鸡和其它养殖鸟类，以及外来鸟类。典型的线虫有：血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、食道口线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛样线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、禽蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩虫属(Ancylostoma)、钩线虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫具体地包含片形吸虫科(Fasciolideae)，尤其是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。

根据本发明的式(I)化合物的杀虫活性对应于提及的害虫的约50-60％的死亡率，更优选地超过90％的死亡率，最优选地95-100％的死亡率。式(I)化合物优选地以未改性的形式在内部和外部使用，或者优选地与调配物领域中常规使用的佐剂一起使用，并且因此可以以已知的方式进行处理以得到例如液体调配物(例如，点涂、倾倒、喷雾、乳液、悬浮液、溶液、可乳化浓缩物、溶液浓缩物)、半固体调配物(例如，乳膏、软膏、糊剂、凝胶、脂质体制剂)和固体制剂(例如，食物添加剂片剂，包含例如胶囊，粉末，包含可溶性粉末、颗粒或活性成分于聚合物物质中的嵌入物，如植入物和微粒)。与组合物一样，应用方法是根据预期目的和主要情况选择的。

本发明的化合物可以单独施用或以组合物的形式施用。在实践中，本发明的化合物通常以组合物的形式施用，即与至少一种可接受的赋形剂混合。任何可接受的赋形剂的比例和性质由所选的本发明化合物的性质、所选的施用途径以及兽医和制药领域的标准实践来确定。

在一个实施例中，本发明提供了包括以下的组合物：本发明的化合物和至少一种可接受的赋形剂。

在进行此类处理和/或控制时，本发明的化合物可以以使化合物具有生物可利用性的任何形式和途径施用。本发明的化合物可以通过多种途径施用，包含口服，特别是通过片剂和胶囊。本发明的化合物可以通过肠胃外途径施用，更具体地是通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、直肠、阴道、经眼、局部、舌下和经颊、腹膜内、脂肪内、鞘内以及经由例如导管或支架的局部递送。

本领域技术人员可以根据所选化合物的特定特征、待治疗的病症或病状、病症或病状的阶段以及其它相关情况，容易地选择合适的施用形式和途径。本发明的药物组合物可以以片剂的形式施用于受试者，例如，包含咀嚼片、胶囊、扁囊剂、纸剂、锭剂、薄片、酏剂、球剂、软膏、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、浸液、溶液、注射剂和悬浮液。

术语“可接受的赋形剂”是指通常用于制备兽用组合物和药物组合物的那些赋形剂，并且在用量方面应是纯的和无毒的。所述赋形剂通常是固体、半固体或液体材料，其总体上可以用作活性成分的媒剂或介质。可接受的赋形剂的一些实例可见于《雷明顿氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences)》和《药物赋形剂手册(the Handbook ofPharmaceutical Excipients)》，并且包含稀释剂、媒剂、载剂、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂等。

在一个实施例中，所述组合物适于口服施用，如片剂或胶囊或液体调配物，例如适于口服施用的溶液或悬浮液。在一个实施例中，所述组合物适于口服施用，如适于口服施用的可咀嚼调配物。在仍另一个实施例中，所述组合物是液体或半固体调配物，例如，适于肠胃外施用的溶液或悬浮液或糊剂。

在一个实施例中，所述组合物适于注射施用，如适于注射施用的溶液或悬浮液。

用于处理和/或控制受试者的线虫/蠕虫的具体组合物包括溶液；注射剂；乳液，包含经典乳液、微乳液和自乳化组合物，其是无水有机的，优选地油性的，在添加到受试者的身体时与体液一起形成乳液的组合物；悬浮液(浸液)；倾倒调配物；食物添加剂；粉末；片剂，包含泡腾片；球剂；胶囊，包含微胶囊；以及可咀嚼的食品。具体地，组合物形式是片剂、胶囊、食品添加剂或可咀嚼食品。

本发明的组合物以兽医和药物领域中熟知的方式制备，并且包含至少一种本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物的量可以根据其具体形式而变化，并且可以方便地介于单位剂型的1重量％与约50重量％之间。本发明药物组合物优选地以单位剂型调配，每个剂量通常含有约0.5mg至约100mg的本发明化合物。可以采取一种或多种单位剂型来影响治疗剂量。

因此，本发明提供了本发明化合物的用途，其用作药物，包含用于制备药物。在一个实施例中，本发明提供了用于治疗害虫的包括式(I)化合物或其盐的药物的制备。在一个实施例中，本发明提供了用于控制害虫的包括本发明的化合物或其盐的药物的制造。

术语“治疗中(treating)”、“待治疗(totreat)”、“已治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包含但不限于抑制、减缓、停止减少、改善、逆转现有症状的进展或严重程度，或预防病症、病状或疾病。例如，成人心丝虫感染可通过施用本发明的化合物来治疗。治疗可以是治疗性的应用或施用。

术语“控制(control)”、“控制(controlling)”或“受控(controlled)”是指包含但不限于降低、减少或改善症状、病症、病状或疾病的风险，以及保护动物免受症状、病症、病状或疾病的影响。控制可以指治疗性、预防性或防止性施用。例如，幼虫或未成熟害虫可能没有症状，但可以通过作用于幼虫或未成熟害虫来控制，防止感染发展为成熟害虫的症状性或衰弱性感染。

因此，本发明的化合物在处理和/或控制害虫，具体地蠕虫中的用途，其中内寄生虫线虫和吸虫是指本发明的化合物用于在害虫的整个生命周期中作用于各种形式的害虫的用途，而与受试者是否表现出症状无关，包含发病率或死亡率，并且独立于挑战的阶段。

如本文所使用的，术语“向受试者施用”包含但不限于皮肤、皮下、肌内、粘膜、粘膜下、经皮、口服或鼻内施用。施用可以包含注射或局部施用，例如，倾倒或点涂施用。倾倒或点涂方法特别有利于用于群动物，如牛、马、绵羊或猪，其中口服或注射以治疗所有动物是困难或耗时的。由于其简单性，此方法当然也可以用于所有其它动物，包含个体家畜或宠物，并且深受动物饲养员的青睐，因为所述方法通常可以在没有兽医专业人员在场的情况下进行。

术语“受试者”和“患者”是指包含人和非人哺乳动物和鱼类，本文所描述的脊椎动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、白鼬、牛、马、绵羊、山羊和猪。具体的受试者是哺乳动物宠物或伴侣，如狗和猫，还有小鼠、豚鼠、雪貂和兔。

术语“有效量”是指给予受试者期望益处的量并且包含用于治疗或控制两者的施用。所述量将因个体受试者而异，并且将取决于许多因素，包含受试者的总体身体状况和待治疗病状的潜在原因的严重程度、伴随治疗以及用于将期望响应维持在有益水平的本发明的化合物的量。

作为本领域技术人员，主治诊断医师可以通过使用已知技术以及通过观察在类似情况下获得的结果而容易地确定有效量。在确定有效量、剂量时，主治诊断医师要考虑许多因素，包含但不限于：患者的种类；患者的体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病状、病症、感染或疾病；病状、病症或疾病的程度或者涉及程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；伴随药物的使用；以及其它相关情况。本发明的有效量，即治疗剂量，预计在0.5mg至100mg的范围。具体的量可以由技术人员来确定。尽管这些剂量是基于体重约1kg至约20kg的受试者，但诊断医师将能够为体重超出该体重范围的受试者确定适当的剂量。本发明的有效量，即治疗剂量，预计在0.1mg至10mg/kg的受试者的范围。给药方案预计为每月、每季度、每半年或每年施用。

本发明的化合物可以与一种或多种其它活性化合物或疗法组合，用于治疗一种或多种病症、疾病或病状，包含其所指示的处理害虫。本发明的化合物可以与一种或多种化合物或疗法组合，同时、按顺序或单独施用，以治疗害虫和其它病症。

因此，应当理解，本发明的组合物和方法任选地包含包括有效量的至少一种另外的活性化合物。可用于本发明的另外的活性化合物包含用于处理跳蚤、蜱虫、苍蝇和蚊子的活性化合物，并且包含大环内酯，如米尔贝肟(milbemycin oxime)、吡虫啉(imidacloprid)、多杀菌素(spinosad)、吡丙醚(pyriproxyfen)、氯菊酯(premethrin)、S-甲氧普林(S-methoprene)、吡喹酮(praziquantel)和莫西菌素(moxidectin)。另外的示例性加成活性化合物包含但不限于阿福拉纳(afoxolaner)、溴虫氟苯双酰胺(broflanilide)、氟拉拉纳(fluralaner)、氟噁唑酰胺(fluxametamide)、异噁唑虫酰胺(isocycloseram)、洛替拉纳(lotilaner)、modoflaner、nicofluprole、沙罗拉纳(sarolaner)、tigolaner、阿苯达唑(albendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、奥芬达唑(oxfendazole)、帕苯达唑(parabendazole)、噻苯达唑(tiabendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、双甲脒(amitraz)、得米地曲(demiditraz)、氯舒隆(clorsulon)、克罗散泰(closantel)、氧氯叠氮(oxyclonazide)、碘醚柳胺(rafoxanide)、苯氰菊酯(cyphenothrin)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、苄氯菊酯(permethrin)、环丙氨嗉(cyromazine)、得曲恩特(derquantel)、双苯酰草胺(diamphenetide)、地昔尼尔(dicyclanil)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫嗪(thiamethoxam)、阿维菌素(abamectin)、多拉菌素(doramectin)、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊佛霉素(ivermectin)、莫西菌素、塞拉菌素、米尔贝肟化物(milbemycinoxime)、艾默德斯(emodepside)、依西太尔(epsiprantel)、氟虫腈(fipronil)、氟佐隆(fluazuron)、氟六氟酮(fluhexafon)、茚虫威(indoxacarb)、左旋咪唑(levamisol)、氯芬奴隆(lufenuron)、氰氟虫腙(metaflumizone)、甲氧普林(methoprene)、莫奈太尔(monepantel)、莫仑太尔(morantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynil)、双苯氟脲(novaluron)、奥克太尔(oxantel)、吡喹酮、噻嘧啶(pyrantel)、吡丙腈(pyriprole)、吡丙醚(pyriproxyfen)、西萨普尼(sisapronil)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)和三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)或上述任何一种的盐。

本发明的化合物的活性可以通过多种方法确定，包含体外和体内方法。

实例A

针对成年猫跳蚤的摄入活性的体外评估

为了制备用于饲喂跳蚤的测试血液混合物，将测试物质溶解于二甲基亚砜中，并用柠檬酸牛血稀释至期望浓度。为了组装测试装置，将约20只未经饲喂的成年雄性和雌性猫跳蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))放入顶部和底部用纱布封闭的腔室中。金属圆筒的一端用石蜡膜密封，与密封的底座一起放置在腔室上，并用测试血液混合物填充，跳蚤可以通过石蜡膜吸收所述测试血液混合物。经组装的测试装置的血圆筒部分在约37℃的温度下被容纳在隔离的空气加热容器中，所述容器位于容纳跳蚤腔室的隔离载剂板上方。跳蚤腔室部分保持在rt下。48小时后，确定针对跳蚤的杀虫活性。100％意味着所有跳蚤都已被杀死或濒死；0％意味着在所施用的剂量下没有跳蚤受到影响。根据剂量应答曲线计算相应EC50(4-参数逻辑曲线拟合)。如果EC

例如，在这项测试中，来自制备实例的下列化合物显示出EC

对于上文的数据，在不知道异构体的绝对构型的情况下测试单个异构体，数据指示测试物品是一种异构体或另一种异构体，例如，实例1.1或其对映异构体。

实例B

针对成年棕色狗蜱的接触活性的体外评估

与蜱虫的体外接触测试是用成年雄性和雌性血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus)进行的。对于测试小瓶的涂层，将测试物质溶解并在丙酮p.a.中稀释至期望的浓度。然后，通过在轨道振荡器上转动和摇动，将溶液均匀地施涂到玻璃瓶的内壁和底座，直至溶剂完全蒸发。例如，使用900ppm的测试物质溶液，可获得5μg/cm

例如，在这项测试中，来自制备实例的下列化合物显示出EC

实例C

针对成年猫跳蚤的接触活性的体外评估

与蜱虫的体外接触测试是用成年雄性猫栉头蚤进行的。对于测试小瓶的涂层，将测试物质溶解并在丙酮p.a.中稀释至期望的浓度。然后，通过在轨道振荡器上转动和摇动，将溶液均匀地施涂到玻璃瓶的内壁和底座，直至溶剂完全蒸发。例如，使用900ppm的测试物质溶液，可获得5μg/cm

溶剂完全蒸发后，将大约10只成年跳蚤应用在每个涂覆的测试小瓶，然后用穿孔塑料盖密封，并在黑暗中在rt和环境湿度下以水平位置温育。48小时后确定杀虫活性。在没有偶尔跳跃或笔直行走的情况下，跳蚤在测试小瓶底座上保持静止或移动不协调，分别被认为是死亡或濒死。100％的杀虫活性意味着所有跳蚤都已死亡或濒死。0％的杀虫活性意味着没有跳蚤受到影响。根据剂量应答曲线计算相应EC50(4-参数逻辑曲线拟合)。如果EC50低于5μg/cm

例如，在这项测试中，来自制备实例的下列化合物显示出EC

实例D

针对雌性充血牛蜱的全身活性的体外评估

为了制备用于注射蜱虫的测试化合物混合物，将测试物质溶解于二甲基亚砜中，并用相同的溶剂稀释至期望浓度。将1μl的测试混合物注射到5只充血的成年雌性牛蜱(微小扇头蜱(微小牛蜱)(Rhipipipcephalus(Boophilus)microplus)的每个腹部。蜱虫被单独转移到5x 5复制板的单个隔室中，并保存在气候控制室(28℃，85％相对湿度)中。7天后通过评估产下的受精的蛋来评估针对牛蜱的杀螨活性。看起来不正常的鸡蛋可以储存在气候控制的橱柜中[28℃，85％相对湿度]，直至42天后幼虫孵化。100％的杀螨活性意味着没有蜱虫产卵或产卵不可育；0％意味着所有的蛋都是可育的。根据剂量应答曲线计算相应EC50(4-参数逻辑曲线拟合)。如果EC50低于10μg/蜱虫的应用率，则物质对微小扇头蜱表现出良好的全身杀螨活性。

例如，在这项测试中，来自制备实例的下列化合物显示出EC

实例E

针对牛蜱幼虫的接触活性的体外评估

这项体外接触测试是用微小扇头蜱的幼虫进行的。对于测试小瓶的涂层，将测试物质溶解并在丙酮p.a.中稀释至期望的浓度。然后，通过在轨道振荡器上转动和摇动，将溶液均匀地施涂到玻璃瓶的内壁和底座，直至溶剂完全蒸发。例如，使用900ppm的测试物质溶液，可获得5μg/cm

例如，在这项测试中，来自制备实例的下列化合物显示出EC

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：
专利申请人：礼蓝动物保健有限公司;拜耳动物保健有限责任公司;