铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱催化不对称氢化制备手性α-羟基酸酯的方法。

背景技术

在过去的几十年里，过渡金属催化的不对称合成得到了极大发展。其中，不饱和烯烃、酮和亚胺的不对称催化氢化，是最为直接、最为有效的制备手性化合物的方法。通过酮的不对称氢化，可以获得手性药物和天然产物的重要骨架—手性醇[a)R.Noyori andT.Ohkuma,Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40,40-73；(b)R.Noyori,Adv.Synth.Catal.,2003,345,15-32.)。和简单酮的氢化相比，由于手性扁桃酸酯类化物是许多药物分子的中间体，不对称氢化合成其相关化合物近些年也出现了许多报道。2006年，Albert S.C.Chan等和Xumu Zhang分别合成一类新的C3-TunePhos在α-羰基酸酯的不对称氢化中取得了突破性的进展。[a)L.Qiu,F.Y.Kwong,J.Wu,W.H.Lam,S.Chan,W.-Y.Yu,Y.-M..Li,R.Guo,Z.Zhou,Albert S.C.Chan.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,5955；b)C.-J.Wang,X.Sun,X.Zhang,Synlett,2006,8,1169]。2019年，周其林等发展了铱-P,N,N配体(SpiroOAP)催化剂，该催化剂在α-羰基酰胺的不对称氢化中获得了优秀的对映选择性和高达10000的转化数(F.-H.Zhang,C.Wang,J.-H.Xie,Q.-L.Zhou,Adv.Synth.Catal.2019,361,2832)。近来，我们发展的二茂铁P,N,N配体在铱催化β-酮酸酯不对称氢化中有着优异的表现[a)C.-J.Hou andX.-P.Hu,Org.Lett.,2016,18,5592-5595；b)X.-S.Chen,C.-J.Hou,C.Qin,H.Liu,Y.-J.Liu,D.-Z.Huang and X.-P.Hu,RSC.Adv.,2017,7,12871-12875]。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制备手性α-羟基酸酯的方法。

一种铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制备手性α-羟基酸酯的方法；该方法以α-羰基酸酯化合物为原料，环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]

所述的反应方程式如下：

所述的酮化合物I，醇化合物II，结构如下式：

其中，R

所述环上碳数为C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40链烷基烷基、C1-C40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；取代基个数为1-2个。

R

所述的手性P,N,N配体，其结构如下式：

式中：

R

R

R

该方法的具体步骤为：在氮气环境中，将[Ir(COD)Cl]

所述碱添加剂为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K

所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上；所述的溶剂优选为乙醇。

所述氢化反应压力为10-80大气压，氢化反应时间为12-36小时。

所述柱层析洗脱剂参数为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1～50:1。

本发明的有益效果和优势：

本发明所述的铱催化α-羰基酸酯的不对称氢化反应制备手性α-羟基酸酯化合物具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。

附图说明

图1是化合物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。

实施例1

在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]

该类化合物是许多药物分子重要的中间体如Cylandelate、Homatropine,参考文献(R.G.Glushkov,N.I.Koretskaya,K.I.Dombrovskaya,G.Y.Shvarts andM.D.Mashkovskii,Pharm.Chem.J.1977,11,905-909)。

化合物L1、I-a和II-a的结构分别如下：

实施例2

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L2，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。

配体L2的结构如下：

实施例3

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L3，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，86％ee。

配体L3的结构如下：

实施例4

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L4，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，84％ee。

配体L4的结构如下：

实施例5

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L5，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，75％ee。

配体L5的结构如下：

实施例6

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L6，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，82％ee。

配体L6的结构如下：

实施例7

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L7，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，83％ee。

配体L7的结构如下：

实施例8

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L8，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，70％ee。

配体L8的结构如下：

实施例9

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L9，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，82％ee。

配体L9的结构如下：

实施例10

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L10，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，90％ee。

配体L10的结构如下：

实施例11

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L11，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，83％ee。

配体L11的结构如下：

实施例12

与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L12，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，81％ee。

配体L12的结构如下：

实施例13

与实施例2不同之处在于，将氢气压力改为50大气压，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。

实施例14

与实施例2不同之处在于，将氢气压力改为80大气压，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。

实施例15

与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为t-BuONa，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，92％ee。

实施例16

与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为KOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，84％ee。

实施例17

与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为NaOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，85％ee。

实施例18

与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为K

实施例19

与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为MeOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸甲酯II-a，95％收率，82％ee。

实施例20

与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为i-PrOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，75％ee。

实施例21

与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为Toluene，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，35％收率，38％ee。

实施例22

与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为CH

实施例23-43

反应底物适用性

在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]

本发明具有广泛的底物适用性，按照上述反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率和高对映选择性的获得手性中心的醇产物II，其反应式为：

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