用于角膜交联治疗的光活化系统及方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月9日提交的美国临时专利申请号62/743,338和2019年2月26日提交的美国临时专利申请号62/810,497的权益和优先权，这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

背景

领域

本公开涉及用于眼部治疗的系统及方法，且更具体地涉及用于在角膜交联治疗中光活化交联剂的系统及方法。

相关技术的描述

角膜扩张型疾病或角膜扩张是一群不常见的、非炎性的眼部疾病，其症征在于中央、旁中央或周边角膜双侧变薄。

例如，圆锥角膜是一种眼部退变性疾病，在该疾病中，角膜内的结构性改变导致角膜变弱并变成不正常的圆锥形。交联治疗可以加强并稳定因圆锥角膜变弱的区域，并防止非期望的形状改变。

例如，由于由激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)手术导致的角膜变薄和变弱，会发生被称为LASIK术后扩张(post-LASIK ectasia)的并发症。在LASIK术后扩张中，角膜经历进行性变陡(凸起)。相应地，交联治疗可以加强并稳定在LASIK手术之后的角膜的结构并防止LASIK术后扩张。

发明内容

实施例包括用于在角膜交联治疗中光活化交联剂的系统和方法。

根据示例实施例，一种用于治疗眼部的系统包括光源，所述光源配置为提供使施加到角膜的交联剂光活化的光活化光。系统包括一个或多个光学元件，所述一个或多个光学元件配置为接收光活化光并产生限定所述光活化光的斑点的射束。系统包括扫描系统，所述扫描系统配置为接收光活化光的射束并使光活化光的斑点沿着第一轴线和第二轴线扫描以在角膜上形成扫描图案来生成交联活性。

根据另一示例实施例，一种用于治疗眼部的系统包括光源，所述光源配置为提供使施加到角膜的交联剂光活化的光活化光。系统包括一个或多个光学元件，所述一个或多个光学元件配置为接收光活化光并产生光活化光图案。系统包括纤维光学(fiber-optic)元件，所述纤维光学元件配置为从一个或多个光学元件接收所述光活化光图案并将光活化光图案传送到角膜以生成交联活性。

附图说明

图1图示根据本公开的方面的示例系统，所述系统递送交联剂和光活化光到眼部的角膜以便生成角膜胶原的交联。

图2A图示示例治疗系统，其中紫外(UV)光借助发光二极管(LED)生成、利用第一组自由空间光学器件照射到数字微镜装置(DMD)上并利用第二组自由空间光学器件投射到目标组织上。

图2B图示图2A中所示的治疗系统的示例实施方式。

图3A图示根据本公开的方面的示例治疗系统，其中UV光借助LED生成、利用一组自由空间光学器件照射到DMD上并利用柔性相干纤维束投射到目标组织上。

图3B图示根据本公开的方面的、图3A中所示的治疗系统的示例实施方式。

图4A图示根据本公开的方面的另一示例治疗系统，其中UV光借助与单根光纤纤维耦接(fiber-couple)的LED生成并通过透镜照射到DMD上，且所得的UV光图案利用柔性相干纤维束投射到目标组织上。

图4B图示根据本公开的方面的、图4A中所示的治疗系统的示例实施方式。

图5A图示根据本公开的方面的再一示例治疗系统，其中UV光借助与单根光纤纤维耦接的激光源生成并照射到XY扫描系统上，并且所得的UV光扫描图案利用柔性相干纤维束投射到目标组织上。

图5B图示根据本公开的方面的示例图案，图5A的XY扫描系统可在相干纤维束的近侧面上扫描所述图案以在目标组织上产生圆形治疗图案。

图5C图示根据本公开的方面的示例图案，图5A的XY扫描系统可在相干纤维束的近侧面上扫描所述图案以在目标组织上产生环形治疗图案。

图6图示根据本公开的方面的、用于优化将UV光图案投射到目标组织上的相干纤维束中的纤维数目的示例方法。

图7图示根据本公开的方面的未带有任何纤维光学元件的替代的治疗系统，其中UV光借助激光源生成并照射到XY扫描系统上，并且所得的UV光扫描图案被投射到目标组织上。

图8图示根据本公开的方面的、用于从时间上调变UV激光的斑点来在空间上调节对目标组织施加的UV光剂量的示例方法。

图9图示根据本公开的方面的另一示例治疗系统，其中UV光借助激光源生成并照射到XY扫描系统上，并且所得的UV光扫描图案被投射到目标组织上。

图10图示根据本公开的方面的另外的示例治疗系统，所述系统修改图9的治疗系统而并入诊断特征。

图11图示根据本公开的方面的、采用诊断特征的再一治疗系统。

图12A图示根据本公开的方面的、在交联治疗中给予核黄素之前检测到的荧光信号的示例曲线图。

图12B图示根据本公开的方面的、在交联治疗中给予核黄素之后检测到的荧光信号的示例曲线图。

图12C图示根据本公开的方面的、在交联治疗中施加UV光期间检测到的荧光信号的示例曲线图。

图13图示根据本公开的方面的、与交联治疗中不同时段期间的自发荧光和外源荧光相关的信号水平的示例曲线图。

图14A图示根据本公开的方面的、可由XY扫描系统实现的示例扫描图案。

图14B图示根据本公开的方面的、与图14A的示例扫描图案相关的示例合成荧光图像。

尽管本公开易于有各种修改和替代形式，本公开的特定实施例已以示例的方式示出在附图中并将在本文中进行详细描述。然而，应理解的是，并不意图将本公开限于所公开的特定形式，而是相反，意图是涵盖落在本公开的精神内的所有的修改、等同物和替代物。

描述

图1图示出用于在眼部1的角膜2中生成胶原交联的示例治疗系统100。治疗系统100包括用于将交联剂130施加到角膜2的施加器132。在示例实施例中，施加器132可以是将光敏剂130作为滴剂施加到角膜2的滴眼器、注射器等等。在2017年4月13日提交且题为“Systems and Methods for Delivering Drugs to an Eye”的美国专利申请序列号10,342,697中描述了用于施加交联剂的示例系统和方法，所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

交联剂130可提供在允许交联剂130传递通过角膜上皮2a并到达角膜基质2b中的下层区域的制剂中。替代地，角膜上皮2a可被去除或以其它方式被切开，以允许交联剂130被更加直接地施加到所述下层组织。

治疗系统100包括照射系统，所述照射系统具有光源110和用于将光引导到角膜2的光学元件112。光导致交联剂130光活化而在角膜2中生成交联活性。例如，交联剂可包括核黄素，并且光活化光可包括紫外线A(UVA)(例如，大约365nm)光。替代地，光活化光也可包括另外的波长，比如可见光波长(例如，大约452nm)。如以下进一步描述的，角膜交联通过按照光化学动力反应体系在角膜组织内创建化学键来改善角膜的强度。例如，核黄素和光活化光可被施加来稳定和/或加强角膜组织，以解决诸如圆锥角膜或LASIK术后扩张之类的角膜扩张型疾病。另外，核黄素和光活化光的施加会允许用于各种程度(amount)的屈光矫正，所述各种程度的屈光矫正例如可涉及由角膜扩张型疾病所致的以及由角膜生物力学改变/变性的其它症征等所致的近视矫正、远视矫正、散光矫正、不规则散光矫正、远视眼矫正和复杂角膜屈光表面矫正的组合。

治疗系统100包括一个或多个控制器120，所述一个或多个控制器控制系统100的包括光源110和/或光学元件112的方面。在实施方式中，角膜2可被更加宽泛地处理为带有交联剂130(例如，利用滴眼器、注射器等)，并且来自光源110的光活化光可被选择性地引导到经处理的角膜2的遵照特定图案的区域。

光学元件112可包括一个或多个反射镜或透镜，所述一个或多个反射镜或透镜用于将光源110发射的光活化光引导和聚焦到角膜2上的特定图案。光学元件112可还包括滤光器，所述滤光器用于部分地阻挡由光源110所发射的光的波长，并用于选择待被引导到角膜2以便使交联剂130光活化的光的特定波长。此外，光学元件112可包括用于使光源110所发射的光束分离的一个或多个射束分离器，并且光学元件可包括用于吸收光源110所发射的光的一个或多个散热器。光学元件112还可将光活化光准确且精确地聚焦到角膜2内的特定焦平面、例如下层区域2b中期望有交联活性的特定深度处。

此外，光活化光的具体状况(regime)可被调变，以在角膜2的所选区域中实现期望的交联程度。一个或多个控制器120可用于控制光源110和/或光学元件112的操作，以按照以下的任何组合精确地递送光活化光：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(曝光周期的持续时间、暗周期以及曝光周期与暗周期持续时间的比)。

可调节用于交联剂130的光活化的参数，例如以缩减实现期望的交联所需的时间量。在示例实施方式中，时间可以从数分钟被缩减到数秒钟。尽管一些配置会以5mW/cm

治疗系统100的光学元件112可包括用以使光活化光的施加在空间和时间上调变的微机电系统(MEMS)器件，比如数字微镜装置(DMD)。利用DMD技术，来自光源110的光活化光以精确的空间图案被投射，所述空间图案通过以阵列方式布设在半导体芯片上的显微小反射镜进行创建。每个反射镜代表所投射的光图案中的一个或多个像素。利用DMD，可以实施地形图(topography)导向交联。对DMD的按照地形图的控制可以采用若干种不同的空间与时间辐照度和剂量分布。这些空间和时间剂量分布可利用连续波照射来创建，但也可经由脉冲照射来调变，所述脉冲照射通过使照射源在变化的频率和占空比状况下作脉冲调制来实现。替代地，DMD可使不同的频率和占空比以逐个像素为基础进行调变，从而提供使用连续波照射的终极灵活性。或者替代地，脉冲照射与调变式DMD频率和占空比组合两者也可结合。这允许用于针对量的空间确定的角膜交联。该空间确定的交联可以与剂量测定法、干涉量度法、光学相干断层扫描法(OCT)、角膜地形图等相结合用于治疗前的计划和/或用于治疗期间对角膜交联的实时监测和调变。剂量测定系统的方面在以下进一步详细描述。此外，临床前的患者信息可以与有限元生物力学计算机建模相结合来创建患者针对性治疗前计划。采用DMD的治疗系统的方面在以下参考图2A-B进一步描述。

为了控制递送光活化光的方面，实施例还可采用多光子激发显微镜学的方面。尤其，不同于递送特定波长的单个光子到角膜2，治疗系统100递送较长波长(即较低能量)的多个光子，所述多个光子相结合来引发交联。有利的是，较长的波长在角膜2内的散射程度低于较短的波长，这允许较长波长的光比较短波长的光更高效地透入角膜2。由于在较长波长下光敏剂对光的吸收少很多，因此在角膜内的较深深度处的对入射辐照的屏蔽作用比常规短波长照射也有所减少。这允许增强对深度针对性交联的控制。例如，在一些实施例中，可采用两个光子，其中每个光子携带对于激发交联剂130中的分子来生成以下进一步描述的光化学动力反应所需的大约一半能量。当交联剂分子同时吸收两个光子时，它吸收足够的能量而在角膜组织中释放活性自由基。实施例也可采用较低能量的光子，使得交联剂分子必须同时吸收例如三个、四个或五个光子才能释放活性自由基。近乎同时地吸收多个光子的可能性不大，因此会需要高通量的激发光子，并且所述高通量可通过飞秒激光器递送。

大量的条件和参数影响角膜胶原与交联剂130的交联。例如，光活化光的辐照度和剂量影响交联的数量和速率。

当交联剂130是尤其核黄素时，UVA光可连续(连续波(CW))施加或作为脉冲光施加，并且这种选择对交联的数量、速率和程度有影响。如果UVA光作为脉冲光施加，则曝光周期的持续时间、暗周期以及曝光周期与暗周期持续时间之比对所得的角膜劲化(cornealstiffening)有影响。在所递送的能量的数量或剂量相同的情况下，脉冲光照射可用来产生与借助连续波照射可实现的相比更大或更小的角膜组织劲化。可以使用适当长度和频率的光脉冲来实现更加优化的化学放大。对于脉冲光治疗，开/关占空比可以在约1000/1至约1/1000之间；辐照度可以在约1mW/cm

治疗系统100可以通过以下方式生成脉冲光，即采用DMD、以电子方式接通和断开光源110、和/或使用机械快门或光电子(例如，Pockels盒)快门或机械斩波器或者旋转光圈。由于DMD的像素针对性调变能力和基于递送到角膜的调变频率、占空比、辐照度和剂量的随后的刚度赋予，复杂的生物力学劲度图案可被赋予角膜。DMD系统及方法的特殊优点在于其允许有随机异步脉冲地形图式的图案、创建非周期性且均匀显现的照射，这样的照射消除了2Hz与84Hz之间的脉冲频率触发光敏性癫痫发作或闪烁眩晕的可能性。

尽管示例实施例可采用阶梯式开/关脉冲光功能，然而理解的是，也可采用其它用于将光施加到角膜的功能来实现类似的效果。例如，光可按照正弦函数、锯齿函数或其它复杂的函数或曲线、或者函数或曲线的任何组合被施加到角膜。事实上，理解的是，函数可以是大体阶梯式的、其中在开/关值之间可存在更平缓的过渡。此外，理解的是，在关闭周期期间，辐照度不一定要降低到零值，而且可在关闭周期期间高于零。可通过按照在两个或更多个值之间变化辐照度的曲线将光施加到角膜，来实现期望的效果。

例如在2011年3月18日提交且题为“Systems and Methods for Applying andMonitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开号2011/0237999、2012年4月3日提交且题为“Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开号2012/0215155、以及2013年3月15日提交且题为“Systems and Methods forCorneal Cross-Linking with Pulsed Light”的美国专利申请公开号2013/0245536中描述了用于递送光活化光的系统及方法的示例，这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。实施例可按照由光活化光的递送(例如，经由以上描述的DMD)限定的圆形和/或环形图案来使角膜中生成交联活性。另外或替代地，实施例可按照由光活化光的递送(例如，经由DMD)限定的非圆形和/或非环形的图案来使角膜中生成交联活性。

光活化光的图案可以以分开的治疗区带而不同的剂量被顺序或连续地施加的方式施加(例如，经由DMD)到眼部。例如，一个治疗区带可被“关停”(即，停止对应的光活化光的递送)，而另一个“保持开启”(即，继续进行对应的光活化光的递送)。治疗区带可例如围绕眼部的中心点成环形。也可存在不施加光活化光的间断区带(例如，中央治疗区带被没有光的环包围，而所述没有光的环被有光的环形治疗区带包围等等)。环形区带的宽度可具有不同的尺寸，例如，一个环形区带具有1mm的宽度并且另一个(环形区带)具有2mm的宽度。将光活化光施加在眼部周边上的未带有中央治疗区带的环形治疗区带中会例如由于在增强周边时使眼部的中央区域具有增加的曲率而带来远视矫正。在某些情况下，中央治疗区带和周围治疗区带的形状可以是椭圆形的，例如以通过优选地在角膜的用于矫正散光的区域中生成交联活性来解决散光。这种椭圆形状的环形治疗区带优选地取向成环形治疗区带的轴线被按照散光的角位(orientation)对正。所述椭圆形状的治疗区带也可能是非规则不对称的(即具有长轴线和短轴线，所述长轴线和短轴线不垂直并可置位成具有相异的中心点(质心))。

交联治疗可按照眼部的一项或多项生物力学性质比如角膜地形图(即形状)、角膜强度(即劲度)和/或角膜厚度进行调适。可通过以一次或多次迭接反复(iteration)、每次迭接反复伴有可调节特性的方式施加交联剂和/或光活化光，来实现角膜的光学矫正和/或加强。通常，制定的治疗计划可包括交联剂施加的次数、对于每次施加的交联剂的数量和浓度、光活化光施加的次数、以及对于每次施加的光活化光的定时、持续时间、功率、能量剂量和图案。此外，可基于在治疗期间或治疗间歇期间实时收集的与生物力学性质相关的反馈信息来调整交联治疗。

氧的添加也影响角膜交联的数量。在人体组织中，O

当核黄素吸收辐射能量、尤其是光时，核黄素经历光活化。核黄素光活化有两种光化学动力路径，即I型和II型。在2016年4月27日提交且题为“Systems and Methods forCross-Linking Treatments of an Eye”的美国专利号10,350,111中描述了在I型和II型机理两者中所涉及的反应以及生成交联活性的光化学动力反应的其它方面，所述美国专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

如上所述，治疗系统100包括光学元件112，所述光学元件引导来自光源110的光(例如，UV光)以使施加到角膜2的交联剂130(例如，核黄素)光活化且从而生成交联活性。尤其，光活化光可按照特定的空间治疗图案被选择性地引导到角膜2的区域。在一些实施例中，治疗系统可以提供可调节的治疗图案，以便不同的眼科症征都可利用同一治疗系统治疗。

图2A图示出示例治疗系统200，所述治疗系统通过提供不同的治疗图案而可治疗不同的眼科症征。治疗系统200包括生成UV光的发光二极管(LED)210a和均化棒210b。治疗系统200还包括将UV光照射到DMD 212b上的第一组自由空间光学元件212a。DMD 212b可通过基于逐个像素选择性地将UV光引导到第二组自由空间光学元件212c，来使UV光在空间上调变为遵照期望的治疗图案。第二组自由空间光学元件212c然后将来自DMD 212b的UV光图案作为输出投射(即聚焦)到角膜2上。

如附图中大体标记的，“UV发生器”指代生成UV光的一个或多个元件；“UV空间调变器”指代为限定UV光图案而对UV光作空间调变的一个或多个元件；“UV照射器”指代以来自UV发生器的UV光照射UV空间调变器的一个或多个元件；以及“UV投射器”指代将来自UV空间调变器的UV光图案投射到目标组织上的一个或多个元件。另外，如附图中所示，角膜的深度沿着z轴线测量，并且光活化光的图案可被投射在横向的x-y平面上。

在治疗系统200中，利用自由空间(即散装(bulk))光学元件比如第一组自由空间光学元件212a和第二组自由空间光学元件212c来操纵和传送UV光。不利的是，在每个自由空间光学元件之间必须维持严格的三维对准，以防止期望的治疗图案变形和针对UV光的功率损失。随着时间的流逝必须抵抗振动和/或温度变动和/或湿度变动来维持这种对准。这种对准还必须考虑自由空间光学元件之间部件到部件的变动。维持对准的需求会导致更高的系统复杂性和/或成本，并会对可靠性产生负面影响。

另外，为了使UV光图案与角膜2的期望区域对准，治疗系统200须允许对输出的UV光进行三维调节。例如，图2B图示出治疗系统200的示例实施方式，在该示例实施方式中，元件210a-b、212a-c与推车250相结合地组装，并且具有角膜2的对象被置位在床260上。元件210a-b、212a-c之间的所有光学接口都是自由空间(在图2B中示出为虚线)。第二组自由空间光学元件212c所投射的UV光图案可相对于床260和角膜2在x、y和z方向上平移。为了允许输出的UV光平移，在维持元件210a-b、212a-c之间必要的对准的同时，元件210a-b、212a-c的组件对应地沿着x、y和z方向平移。尤其，元件210a-b、212a-c可组装在XYZ运动台252上，XYZ运动台252可移动地耦接到推车250并可使整个组件相对于床260平移。然而，XYZ运动台252的使用会需要针对治疗系统200的与以下描述的其它治疗系统相比的更大的占地面积并会牵涉更大的复杂性。

根据本公开的方面，治疗系统的光学元件可采用纤维光学元件来避免治疗系统200的一些缺点。纤维光学元件的使用可消除治疗系统中对自由空间光学元件及光机支架的需求。有利地，纤维光学的利用可缩减治疗系统的尺寸和占地面积、降低设计和制造的复杂性及成本并增强可靠性。

图3A图示出采用纤维光学元件的示例治疗系统300。与以上描述的治疗系统200类似的，治疗系统300包括用以生成UV光的LED 310a和均化棒310b。治疗系统300还包括将UV光照射到DMD 312b上的第一组自由空间光学元件312a，DMD 312b产生期望的UV光图案。然而，与治疗系统200形成对比，来自DMD 312b的UV光图案未被引导到第二组自由空间光学部件。相反，UV光图案被引导到柔性相干纤维束312c。相干纤维束312c然后可灵活地导路(route)为延伸到其可以将UV光图案投射到角膜2上的位置。相干纤维束312c由数千根单独的光纤组装而成，其中相干纤维束312c的近端和远端之间维持1：1的相对空间定向。(如本文中所使用的，“近”大体指的是更靠近于光源的上游位置，而“远”大体指的是更靠近于目标组织的下游位置。)相干纤维束312c例如可具有在10,000根与100,000根之间的或更多根的单独的纤维，该纤维往往也被称为像素。

相干纤维束312c可与诸如透镜之类的光学元件一起使用，所述光学元件耦接到相干纤维束312c的近端和/或远端以协助接收和传送UV光图案。如图3A中所示，第一透镜312d可耦接到相干纤维束312c的近端，以接收来自DMD 312b的UV光图案。同时，第二透镜312e可耦接到相干纤维束312c的远端，以在角膜2所定位于的距离治疗系统300的期望工作距离处提供针对UV光图案的期望尺寸。

图3B图示出治疗系统300的示例实施方式，在该示例实施方式中，元件310a-b、312a-c与推车350相结合地组装，并且具有角膜2的对象被置位在床360上。图3B当被与图2B进行比较时显示出相干纤维束312c的使用可如何改进治疗系统的实施方式。元件310a-b、312a-c之间的光学接口是自由空间(在图3B中示出为虚线)。XYZ运动台352可移动地耦接到推车350并允许从治疗系统300投射的UV光图案相对于床360和角膜2沿着x、y和z方向平移。由于相干纤维束312c是柔性的，因此在近端相对于DMD 312b保持在固定位置中时，远端可耦接到XYZ运动台352并沿着x、y和z方向移动。XYZ运动台352可操作为使相干纤维束312c的远端与角膜2对准并将UV光图案递送到角膜2的期望区域。同时，元件310a-b、312a-b以及相干纤维束312c的近端可设置在推车350上。与XYZ运动台352不同，推车350不提供沿着x、y和z方向的平移。相应地，与图2B中所示的XYZ运动台252形成对比，柔性相干纤维束312c的使用允许缩减XYZ运动台352的尺寸、重量和复杂性。而且，还可显著地降低与安装和对准元件310a-b、312a-c相关的光机挑战。

图4A图示出采用纤维光学元件的另一示例治疗系统400。与以上描述的治疗系统300类似，治疗系统400包括产生期望的UV光图案的DMD 412b。另外，柔性相干纤维束412c接收来自DMD 412b的UV光图案并将UV光图案投射到角膜2上。透镜412d、412e可分别耦接到相干纤维束412c的近端和远端，以协助接收和传送UV光图案。然而，与治疗系统300形成对比，治疗系统400未采用与光源一起的用以生成UV光的均化棒。治疗系统400也未采用用以将UV光照射到DMD 412b上的第一组自由空间光学元件。相反，治疗系统400采用与单根柔性光纤412a的近端纤维耦接的光源410。光源可以是UV LED或UV激光源(例如，单模或多模)。光纤412a可被灵活导路到靠近DMD 412b的位置。透镜412f(比如，准直透镜、聚焦透镜或类似的光学元件)可安设成与光纤412a的远端光学连通以将UV光照射到DMD 412b上。透镜412f可相对于纤维端接部的陶瓷插芯(ferrule)被保持就位，利用简单而可靠的支架来提供内在定中。替代地，透镜412f可远离光纤412a的远端一固定的距离被保持就位，允许UV光在进入透镜412f之前有受控量的射束扩展。这允许UV光作为尺寸可通过选择适当的透镜412f和距离来控制的斑点被照射到DMD 412b上。

光纤412a可以是多模光纤，以提供对行进通过光纤412a的UV光的空间均化，特别是在光源410是LED或多模激光源的情况下。大约100μm、1000μm或2000μm的更大的芯部尺寸可提供更大程度的均化、同时降低光纤412a内的UV强度，从而降低光降解的风险。如果需要额外的均化，则可将部分透射的掩模施加到光纤412a的输出部。替代地，DMD 412b可用于部分地衰减所述UV光的部分，以便实现均匀的UV光图案。光源410还可具有集成的光功率控制以简化系统集成。如果光源410是单模激光源而不是UV LED或多模激光源，则可能不需要空间均化，并且光纤412a可以是单模光纤。也可以使用各种备选的策略来将光源410耦接到光纤412a，比如提供带有透镜的纤维或将光纤412a的对接耦接部引导到激光发射器。

图4B图示出治疗系统400的示例实施方式，在该示例实施方式中，元件410、412a-d与推车450相结合地组装，并且具有角膜2的对象被置位在床460上。图4B示出了纤维耦接式光源410可如何改进治疗系统的实施方式。元件410、412a-c之间的光学接口是自由空间(在图4B中示出为虚线)。XYZ运动台452可移动地耦接到推车450，并允许从治疗系统400投射的UV光图案相对于床460和角膜2在x、y和z方向上平移。移动台452可操作为使相干纤维束412c的远端与角膜2对准并将UV光图案递送到角膜2的期望区域。由于光纤412a是柔性的，因此在近端相对于光源410保持在固定位置中时，光纤412a的远端可耦接到XYZ运动台452。对应地，DMD 412b和相干纤维束412c被设置在XYZ运动台452上，而光源410设置在推车450上。

替代地，由于相干纤维束412c是柔性的，因此相干纤维束412c的远端可耦接到XYZ运动台452，而元件410、412a-b以及相干纤维束412c的近端可设置在推车450上。该替代实施方式类似于图3B中所示的实施方式。

由于治疗系统400包括柔性光纤412a和柔性相干纤维束412c两者，因此治疗系统400提供更大的设计自由度。光纤412a和相干纤维束412c允许元件410、412a-d按照不同的配置来定位在推车250和XYZ运动台452上。这些配置可缩减XYZ运动台452的尺寸、重量和复杂性。另外，可显著降低与安装和对准元件410、412a-c相关的光机挑战。

根据本公开的另外的方面，光学元件可包括用以形成UV光图案的XY扫描反射镜对。XY扫描反射镜的使用可消除对DMD或类似的空间滤光器的需求。有利地，通过采用XY扫描反射镜，实施例可进一步减小治疗系统的尺寸、降低设计和制造的复杂性及成本并增强可靠性。

例如，图5A图示出示例治疗系统500，该治疗系统采用XY扫描系统代替DMD。治疗系统500包括与单根光纤512a(例如，多模或单模)纤维耦接的UV激光源510。治疗系统500还包括设置在光纤512a的远端处或附近的透镜512f(比如，准直透镜、聚焦透镜或类似的光学元件)。另外，治疗系统500包括充当XY扫描系统的振镜对512b。UV激光行进通过光纤512a，并且透镜512f产生UV光束，所述UV光束在振镜对512b上具有小的、高品质的斑点。振镜对512b包括第一反射镜和第二反射镜，第一反射镜可使UV光束沿着x方向扫描，并且第二反射镜可使UV光束沿着y方向扫描。治疗系统500还包括相干纤维束512c。振镜对512b使UV光束在相干纤维束512c的近端处的面上按照期望的图案进行扫描。相干纤维束512c然后使UV光扫描图案按照期望的治疗图案投射到角膜2。透镜512d、512e可分别耦接到相干纤维束512c的近端和远端，以协助接收和传送UV光扫描图案。

从业人员可确定期望的治疗图案，所述期望的治疗图案被转换成促使第一和第二反射镜分别将UV光束沿着x方向和y方向扫描的独立的反射镜驱动波形。图5B图示出示例图案514a，振镜对512b可在相干纤维束512c的近侧面上扫描图案514a以在角膜2上产生圆形治疗图案。图5C图示出示例图案514b，振镜对512b可在相干纤维束512c的近侧面上扫描图案514b以在角膜2上产生环形治疗图案。其它扫描图案也是可行的。可以在扫描段落期间调节振镜对512b的第一和/或第二反射镜的速度，以便增加或减少在扫描图案的一部分上的停留时间，由此调节在扫描图案的各部分中施加的对应UV光剂量。另外，可响应于眼运动而使整个扫描图案在纤维束的远侧末端上沿着x方向和y方向连续移位。以这种方式，在治疗期间，即使眼部正发生移动，UV光图案也可保持定中于角膜2的期望部分上。(该连续移位也可由上述治疗系统中的DMD提供)。

当采用相干纤维束来投射由DMD或XY扫描系统形成的UV光图案时，UV光图案通过限定相干纤维束的离散纤维进行有效采样。如果用来制作相干纤维束的纤维数目不足，则投射到角膜上的UV光图案将欠采样且显现为不合宜地量化。如果用来制作相干纤维束的光纤过多，则相干纤维束的成本将不必要地更高。因此，期望的是，优化相干纤维束中纤维的数目，以实现对于投射到角膜上的UV光图案的期望尺寸和分辨率。

图6图示出用于优化相干纤维束612c中的纤维数目的示例方法600。如图6中所示，用于角膜的示例治疗图案被生成在圆形区域616a及调节区域616b中，圆形区域616a具有直径D

使用两个具有17,700或87,000个主动像素的示例纤维束，当D

图7图示出替代的治疗系统700，该治疗系统采用UV激光器和XY扫描系统而没有任何纤维光学元件。治疗系统700包括UV激光源710和透镜712a，透镜712a将UV激光准直成具有期望宽度的射束。治疗系统700还包括XY扫描系统712b。来自透镜712a的射束照射XY扫描系统712b，该XY扫描系统直接使射束在角膜2上按照期望的治疗图案进行扫描。

在某些情况下，射束的Rayleigh范围足够长，以致于仅需要透镜712a。例如，在365nm波长和150um束腰的条件下，Rayleigh范围为19.4cm，这提供用于治疗系统700与角膜2之间充足的工作距离。

在其它情况中，可能期望较小的治疗图案。例如，25μm或100μm的斑点尺寸对于治疗图案可能是期望的。在这种情况下，Rayleigh范围分别仅为0.5cm或8.61cm，这将无法提供与仪器的充足工作距离。这样，取代透镜712a的替代的透镜可被配置来使来自激光源710的射束聚焦以在角膜2上产生期望的斑点尺寸，使得射束从激光源710到XY扫描系统712b以及到角膜2不断会聚。如果激光源710由于其设计特性而使激光束预准直，则可采用一对透镜来取代透镜712a，以首先扩张射束且然后在期望的工作距离处聚焦射束。另外或替代地，可在XY扫描系统712b和角膜2之间采用扫描透镜。这种扫描透镜的使用允许将扫描图案的角度扩展(angular spread)转换成平坦的扫描图案，如在高数值孔径激光显微镜应用中常做的那样。

图8图示出用于从时间上调变UV激光斑点来在空间上调节对角膜施加的UV光剂量的示例方法800。UV激光斑点可利用如上所述采用激光源和XY扫描系统的实施例(例如，治疗系统500或700)生成和投射到角膜上。激光输出功率可以与UV激光斑点在角膜上的x位置和y位置同步地进行调节。例如，当XY扫描系统配置为将激光斑点投射在角膜上的第一位置上时，给激光器的驱动电流可配置为处在第一电平以产生第一输出功率。然后，当XY扫描系统将激光斑点移动到角膜上的第二位置时，给激光器的驱动电流可被调节到第二电平以产生第二输出功率。施加经调变的、与XY扫描波形(例如，用于振镜对的反射镜驱动波形)同步的激光驱动电流因此允许逐个像素地调节向角膜递送的UV剂量。如图8中所示，在每个斑点位置(1-9)处施加的UV激光功率的量递增地高于在先前斑点位置处施加的UV激光功率量。x位置和y位置通过向XY扫描系统施加对应的驱动波形来调节，如以上描述的。激光功率通过向UV激光源施加对应的电流驱动波形来调节。

使UV激光斑点按例如图8中图示地进行扫描还可由于改善的氧动态而提供光化学动力优势。如上所述，氧的存在还影响角膜交联的量。由于UV激光斑点会在角膜上的给定位置(x,y)静驻或几乎静驻仅10μs到100μs或几毫秒，并且在几毫秒或几百毫秒或几秒钟内不会返回到同一位置(x,y)，因此位置(x,y)处的组织柱中的氧有补给的时间。这会提升交联治疗期间组织中氧的平均利用率，它可提升交联形成的总体速率和密度。

会有利的是，配置斑点尺寸、激光功率和扫描速度的组合使得被UV激光斑点照射的组织体积内在任何时间点都总存在有氧条件。例如，可选择扫描速度使得激光在时间T内通过(transit)角膜上与UV激光斑点具有相同尺寸的区域。然后，激光功率可配置成使得基于根据入射激光功率已知的在角膜交联期间的耗氧速率、被照射的组织体积中不会在时间T内完全耗尽氧。最后，总体扫描频率F可配置成使得在足够量的氧已重新扩散回到对应的组织体积中之前角膜上的同一区域不会被UV激光斑点再次照射。以这样的方式，有氧交联反应将主导整个过程，提升交联形成的效率和密度。有利地，这允许以高速进行有氧交联，而无需将增补的氧经由气态或液态形式递送到角膜。实际上，发明人已开展过最近的实验，这些实验表明该基于激光的交联方法可产生与现有基于LED的方法差不多的或更多的劲化。

与按照高强度脉冲式方案、采用193nm波长的准分子激光来在角膜组织上产生光消融作用的方法形成对比，以上实施例中采用的UV激光斑点配置为避免光消融作用。例如，激光可具有约365nm的波长并会以连续波或调幅模式而不是脉冲模式提供，并且入射功率会显著低于光消融阈值。

图9图示出采用UV激光和XY扫描系统的另一示例治疗系统900。治疗系统900包括UV激光源910a和透镜912a。与以上描述的治疗系统700形成对比，该治疗系统包括将由UV激光源910a生成的UV光导路到透镜912a的单模或多模光纤910b。光纤910b提供附加的优点、即允许UV激光源910a定位在系统中的任何地方，这例如进一步缩减XYZ运动台的复杂性、尺寸、重量和成本，如以上所描述的。自光纤910b的远端发散的光借助透镜912a聚焦。尤其，透镜912a配置为提供这样的射束：所述射束在与透镜912a相距期望距离的角膜2上产生期望的焦点尺寸。如图9中所示，仅单个透镜912a被采用，但其它实施例也可采用另外的透镜。来自透镜912a的射束会随着它从透镜912a行进到角膜2而不断会聚。治疗系统900还包括在透镜912a与角膜2之间定位的XY扫描系统912b。来自透镜的射束912a照射XY扫描系统912b，该XY扫描系统如以上所描述地直接使射束在角膜2上按照期望的治疗图案进行扫描。

图10图示出另一示例治疗系统1000，该治疗系统修改以上描述的治疗系统900而并入诊断特征。与治疗系统900类似的，治疗系统1000包括UV激光源1010a和第一透镜1012a。治疗系统1000还包括将由UV激光源1010a生成的UV光导路到第一透镜1012a的单模或多模光纤1010b。如图10示出的，治疗系统1000还包括分束器1014a，所述分束器可以是二向色分束器。分束器1014a定位成接收由第一透镜1012a传送的UV光束。分束器1014a配置为使低于选定波长(选定波长与UV激光波长相近)(例如，小于390nm)的大部分(例如，大于90％)光透射并使高于选定波长的大部分光反射。治疗系统1000包括第一光电二极管1014b，该第一光电二极管可定位成接收来自分束器1014a的第一输出(即，被反射的UV光)。尤其，第一光电二极管1014b可用来监测被递送到组织2的UV功率中的一部分(例如，大约10％)。治疗系统1000还包括在分束器1014a与角膜2之间定位的XY扫描系统1012b。由分束器1014a传送的光照射XY扫描系统1012b，该XY扫描系统直接使射束在角膜2上按照期望的治疗图案进行扫描。

如以下进一步描述的，在交联治疗的不同时刻，角膜2会发射荧光信号。可评估荧光信号来评价交联治疗的方面。荧光传播到XY扫描系统1012b和分束器1014a(在图10中示出为虚线)。由于荧光具有大于选定波长的波长，因此分束器1014a也反射荧光(而不是透射荧光)。这样，治疗系统1000包括第二光电二极管1014c(或者替代地，分光计或摄像机)，所述第二光电二极管可定位成接收来自分束器1014a的第二输出(即荧光)。第二光电二极管1014c可用于监测由角膜2在角膜2中生成交联活性之前、之中和/或之后所发射的荧光。治疗系统1000可包括第二透镜1014d，以提高荧光耦接到第二光电二极管1014c中的效率。

图11图示出也并入诊断特征的又一治疗系统1100。与治疗系统1000类似的，治疗系统1100包括UV激光源1110a和第一透镜1112a。治疗系统1100还包括将由UV激光源1110a生成的UV光导路到第一透镜1112a的单模或多模光纤1110b。治疗系统1100包括第一分束器1114a(例如，二向色分束器)和第一光电二极管1114b。第一分束器1114a定位成接收由第一透镜1112a传送的UV光束。第一分束器1114a配置为使低于选定波长(选定波长与UV激光波长相近)的大部分光透射并使高于选定波长的大部分光反射。第一光电二极管1114b接收从第一分束器1114a被反射的UV光，并可用来监测被递送到组织2的UV功率中的一部分。治疗系统1100还包括XY扫描系统1112b。由第一分束器1114a传送的光照射XY扫描系统1112b，该XY扫描系统直接使射束在角膜2上按照期望的治疗图案进行扫描。

与治疗系统1000形成对比，治疗系统1100还包括第二分束器1116a，该第二分束器可以是二向色分束器。第二分束器1116a定位在XY扫描系统1112b与角膜2之间。第二分束器1116a配置为将来自XY扫描系统1112b的射束传送到角膜2并允许射束如所期望的那样在角膜2上进行扫描。角膜2可发射荧光，可评估所述荧光来评价交联治疗的方面。该荧光传播到第二分束器1116a(在图11中示出为虚线)。第二分束器1116a配置为反射荧光(而不是将荧光传送到XY扫描系统1112b)。治疗系统1100包括第二光电二极管1116b(或替代地，分光计或摄像机)，该第二光电二极管可定位成接收来自第二分束器1116a的荧光。第二光电二极管1116b可用于监测由角膜2在角膜2中生成交联活性之前、之中和/或之后所发射的荧光。治疗系统1100可包括第二透镜1116c，以提高荧光耦接到第二光电二极管1116b中的效率。

有利地，第二分束器1116a的更靠近于组织2(即，在XY扫描系统1112b与组织2之间)的位置使通过第二光电二极管1116b实现的荧光收集的效率提升。这种布置结构还允许使用更大的光学孔径来收集荧光，因为荧光不会首先传播通过XY扫描系统1112b。在以上描述的治疗系统1000中，XY扫描系统1012b的反射镜的尺寸就直径而言可能仅为几mm，且因此可能限制随后在分束器1014a处的荧光收集。

以上实施例可还包括能够辅助眼部可视化以便于对准和跟踪目的的另外的元件，比如摄像机和定影(fixation)光源。通过采用另外的分束器，这样的元件可以与治疗射束同轴布置。替代地，通过将这些元件安装在UV激光射束的路径之外，这些元件也可以以偏轴方式布置。替代地，二向色分束器也可由其它的光学元件比如三向色分束器、棱镜或衍射光栅代替，这些光学元件使来自组织的荧光的多个波段能够空间分离并被多个光电二极管捕获。这具有另外的优点，即允许在交联之前、之中或之后同时评估多个荧光信号，比如除来自交联剂的荧光信号之外还有来自胶原蛋白、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或其它生物材料的荧光信号。

作为示例，图12A-C的曲线图图示出所检测的荧光信号可在交联治疗期间随着时间的推移发生变化。在给予核黄素之前，如由图12A中的曲线图1200a示出的，角膜组织的自发荧光(例如，来自NADH或胶原蛋白)在第一波段λ1–λ2中会以低的水平存在。在给予核黄素之后，如由图12B中的曲线图1200b示出的，外源荧光在第二波段λ2–λ3中会以高水平显现，同时第一波段λ1–λ2中的自发荧光保持稳定。在施加UV光期间，如由图12C中的曲线图1200c示出的，第一波段λ1–λ2中的自发荧光会增加，同时来自核黄素的在第二波段λ2–λ3中的外源荧光会减少。同时，来自由核黄素降解产生的产物(比如，光色素和光黄素)的外源荧光会增加。通过收集荧光，实施例(比如，治疗系统1000、1100)可监测交联之前核黄素的组织摄取以及交联在暴露于UV光期间的进展。可通过使用分光计，来对荧光信号进行频谱解析，或者可通过使用适宜的光学滤光器和光电二极管，来使荧光信号在离散的波段上进行积分(在图12A-C中示出为信号电平P1和P2)。

图13图示出与第一波段λ1–λ2中的自发荧光关联的信号电平(标识为P1)和与第二波段λ2–λ3中的外源荧光关联的信号电平(标识为P2)在交联治疗中的不同时段期间的示例曲线图1300。对信号电平P1和P2的实时监测可用于指导交联治疗。在核黄素浸泡时段(图13中示出为T1–T2)期间，可监测信号电平P2，以确保在利用UV光进行光活化之前存在足够的核黄素。例如，如果信号电平P2尚未达到预定阈值，则可提示从业人员延长核黄素浸泡时间。在第一光活化时段(图13中示出为T2–T3)期间，核黄素的光活化会导致信号电平P2降低，同时交联形成导致信号电平P1升高。通过在此时间段内对信号电平P1和信号水平P2的直接测量或比率计测量，可以评估核黄素的消耗速率和交联部位的产生速率。对核黄素消耗速率、交联部位产生速率和/或这两个速率的相对比率的这种评估可被用来评价交联治疗的效率。如果需要，可以实时调节光活化参数(即，UV光施加的方面)来确保在治疗结束之前形成充足密度的交联。例如，可降低辐照度来提高效率，或者可实时增加总剂量。在第二光活化时段(在图13中示出为T3–T4)期间，可进一步监测信号电平P1和P2，以确保达到期望的荧光信号端点。

在一些实施例中，XY扫描系统的使用允许对核黄素消耗与交联产生的相对速率的任何空间变动的测量。此外，XY扫描系统还可允许对光活化参数作实时空间调节来实现更加优化的治疗。在某些情况下，可能需要校正信号电平P1和P2的相对比率，以计及胶原蛋白中的核黄素会吸收一部分与信号电平P1相关的自发荧光的事实。这样的校正可涉及定标(scale)信号电平P1的被测幅度。该定标可取决于信号电平P1的幅度并可实时发生。

通过在交联治疗开始之前测量自发荧光作为基线(在施加核黄素和光活化之前)和在交联治疗期间实时监测信号电平P1和P2，从业人员可确定何时已消耗大体全部的核黄素和/或何时已达到更加优化的交联密度。实时监测因此可用于确定何时应该停止交联治疗(例如，何时已达到期望的治疗结果)或者何时应该暂停交联治疗(例如，何时核黄素已在达到预期的治疗效果之前用尽)。在后一种情况中，交联治疗可在给予更多核黄素之后恢复。

另外，也可以评估自发荧光的峰值强度(信号电平P1)/交联产生速率的变化，来评价角膜劲度的局部变化。对角膜劲度变化的这类评估可与用于评价角膜形状变化的角膜生物力学模型和/或用于评价患者视力变化的视力模型相结合地进行考虑。

相应地，对信号电平P1和P2的监测可用于确定核黄素消耗与交联形成的局部变化速率。这些速率可能因眼部而异，或者这些速率可能在整个角膜上局部地变化。在治疗期间对这些速率的实时监测允许调节治疗参数以优化治疗结果。实时监测使从业人员得以确定核黄素的浓度是否已用尽或者确定何时应该停止交联治疗。大体上，可调节治疗参数来控制：(i)交联产生的速率遵照规定的水平；(ii)角膜劲度的变化遵照规定的水平(这可能涉及交联形成速率与角膜劲度增加之间的相互关系)；(iii)角膜形状的变化遵照规定的治疗结果(这可能涉及使用角膜生物力学模型来计算由交联密度的体积变化引起的角膜形状变化)；或者(iv)视力的变化遵照规定的治疗结果(这可能涉及使用角膜生物力学模型和视力模型来计算由交联密度的体积变化引起的患者视力变化)。

此外，治疗前的信号电平P1(自发荧光)可与交联产生的速率(交联效率)相关。这样，可在交联治疗开始之前基于治疗前对胶原自发荧光的测定来滴定治疗参数。

图14A图示出可通过如上所述的XY扫描系统实现的示例扫描图案1400a。由于UV光在角膜上的斑点的(x,y)坐标在每个时间点都是已知的，因此如图14B中所示的合成荧光图像1400b可被生成并被呈送给从业人员。合成图像1400b中的每个(x,y)坐标处的灰度或色值可对应于信号电平P1和P2或者信号电平P1与信号电平P2的比。例如，坐标(x1,y1)处的信号电平P1会高于坐标(x2,y2)处的信号电平P2。通过在核黄素浸泡时段期间呈现合成荧光图像1400b，从业人员可以了解在UV光活化之前的药物空间分布。通过在UV光活化期间呈现合成荧光图像1400b，从业人员可以了解交联形成的空间分布，以便作出有关患者治疗的后续决定、比如确认附加治疗的必要性。

如上所述，根据本公开的一些方面，上述和图示的过程中的一些或全部步骤可在控制器(例如，控制器120)的控制下自动进行或指导进行。一般地，控制器可实现为硬件元件和软件元件的组合。硬件方面可包括操作耦接的硬件部件的组合，包括微处理器、逻辑电路、通信/网络端口、数字滤波器、存储器或逻辑电路。控制器可被调适来实施由计算机可执行代码指定的操作，所述计算机可执行代码可被存储在计算机可读介质上。

如上所述，控制器可以是执行软件或所存储指令的可编程处理装置，比如外部常规计算机或板载现场可编程门阵列(FPGA)或数字信号处理器(DSP)。一般来说，本公开的各实施例用来进行任何处理或评估的物理处理器和/或机器可包括按照本公开示例实施例的教导进行编程的一个或多个联网的或非联网的通用计算机系统、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、微控制器等，如计算机和软件技术领域的技术人员所理解的。物理处理器和/或机器可以与图像捕获装置作外部联网，或者也可以集成为驻设在图像捕获装置内。适宜的软件可由具有普通技能的程序员基于示例实施例的教导容易地制备，正如软件技术领域的技术人员所理解的。此外，示例实施例的装置和子系统可通过制备应用专用集成电路或通过使常规部件电路的适宜网络互连来实现，如电气技术领域的技术人员所理解的。因此，示例实施例不限于硬件电路和/或软件的任何特定组合。

被存储在任何一种计算机可读介质上或计算机可读介质的组合上，本公开的实施例可包括用于控制示例实施例的装置和子系统、用于驱动示例实施例的装置和子系统、用于使示例实施例的装置和子系统能够与人类用户交互的软件等等。这样的软件可以包括但不限于装置驱动器、固件、操作系统、开发工具、应用软件等等。这样的计算机可读介质另外可包括本公开实施例的计算机程序产品，所述计算机程序产品用于实施各实施方式中所实施的处理的全部或一部分(如果处理是分布式的)。本公开的示例实施例的计算机代码装置可包括任何适合的可解译或可执行的代码机制，包括但不限于脚本、可解译的程序、动态链接库(DLL)、Java类和小程序、完整可执行的程序等等。此外，本公开的示例实施例的部分处理可以是分布式的，以便有更好的性能、可靠性、成本等。

计算机可读介质的常见形式可包括例如软磁盘、软盘、硬盘、磁带、任何其它适合的磁性介质、CD-ROM、CDRW、DVD、任何其它适合的光学介质、打孔卡、纸带、光学标记片、任何其它适合的带有孔图案或其它光学可识别标志的物理介质、RAM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM、任何其它适合的存储器芯片或盒、载波或者计算机可从中进行读取的任何其它适合的介质。

尽管已经参照一个或多个特定的实施例描述了本公开，然而本领域技术人员将理解的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可对这些实施例作出许多变化。这些实施例中的每个以及其明显的变型都被认为落在本公开的精神和范围内。还设想的是，根据本公开的方面的另外的实施例可以与来自本文中所描述的任何实施例的任何数目个特征相结合。