一种碳-芳基葡萄糖类化合物的电化学制备方法

技术领域

本发明涉及电化学有机合成领域，具体涉及一种碳-芳基葡萄糖类化合物的电化学制备方法，可用于降糖药物恩/达格列净的合成。

背景技术

碳-芳基葡萄糖类化合物是一类SGLT-2抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使得过量的葡萄糖从尿液中排除，直接降血糖，是一类新型的抗糖尿病药物。目前国内上市的SGLT-2抑制剂有恩格列净(欧唐静)，达格列净(安达唐)，卡格列净(怡可安)。这类药物不仅能够起到控制血糖水平的作用，也能降低重大不良心血管事件风险。恩/达格列净均已经获得美国FDA的批准降低成人HFrEF/HFpEF患者的心血管死亡和心衰住院风险，无论患者伴或不伴糖尿病；卡格列净已经获得美国FDA的批准新的适应症，用于糖尿病肾病的治疗。

当前碳-芳基葡萄糖类化合物合成比较成熟的路线为：以溴/碘代芳烃为原料，制备相应的有机金属试剂(芳基锂/镁试剂)，进一步的和葡萄糖酸内酯衍生物反应，构架药物分子骨架，随后通过脱保护基，甲基化，还原得到目标产物(US20060258749A1、WO2011039107A1)。起始物料有机金属试剂活性高，且反应需要低温无水无氧的条件，路线步骤繁琐，收率较低，整体效率较低。

在最近的研究中，科研人员提出了新的碳芳基葡萄糖类化合物合成路线。Gagné和Knochel先后报道了用芳基锌试剂和溴代葡萄糖在镍催化或者无催化剂的条件下偶联，高立体选择性的得到碳-芳基葡萄糖类化合物(Gagne MR.et al,J Am Chem Soc,2008,130:12177–12183；Knochel P.et al,Org Lett,2012,14:1480–1483)；Maciej A.Walczak则报道了将溴代葡萄糖制备为相应的有机锡试剂，在钯催化剂存在的条件下和二芳基碘鎓盐反应，得到立体构型保持的碳-芳基葡萄糖类化合物(Walczak MA.et al,J Am Chem Soc,2017,139:17908–17922)；龚和贵等人近期报道了以锌粉作为还原剂，在镍催化的条件下，溴代葡萄糖和芳基碘化物之间的还原交叉偶联反应，高β选择性的得到了芳基葡萄糖类化合物(Gong,H.et al,Sci China Chem,2019,62:1492-1496)。这些新方法步骤相对简单，机理新颖，但是还存在难以规模化生产的不足，有待进一步的改进，从而实现更加高效，实用，绿色的碳-芳基葡萄糖类化合物的合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种碳-芳基葡萄糖类化合物的电化学制备方法，通过牺牲阳极的方法，实现了溴代芳烃底物，氯代葡萄糖底物之间的还原偶联，反应条件温和，产率高，选择性好，可大量制备。

为了实现上述目的，本发明用以下技术措施：一种碳-芳基葡萄糖类化合物的电化学制备方法，包括以下步骤：

将溴代芳烃底物I、氯代葡萄糖底物II、催化剂镍盐、电解质和电解溶剂混合后，插入阴极和阳极；

在室温、氮气氛围下搅拌，恒电流电解反应，得到碳-芳基葡萄糖衍生物；

随后脱去保护基，再通过柱层析或者重结晶纯化可得目标产物。

本发明合成路线如下：

其中，R为乙酰基，三甲基硅基，特戊酰基。优选的，R为三甲基硅基。

进一步地，催化剂镍盐为NiCl

优选地，催化剂镍盐为NiCl

进一步地，电解质为四丁基四氟硼酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基六氟磷酸铵、高氯酸锂、六氟磷酸锂其中的一种。

优选地，电解质为四丁基六氟磷酸铵，电解质浓度为0.1～0.2mol/L。

进一步地，溶剂为乙腈、甲苯、甲醇、DMF或DMA中的一种以上。

优选地，溶剂为乙腈。

进一步地，阴极为镍网，铂电极或玻碳电极；阳极为锌电极，镁电极或镍网。

优选地，阴极为镍网，阳极为锌电极。

优选地，溴代芳烃底物I和氯代葡萄糖底物II的摩尔比为1:1～2。

优选地，反应电流为10-100mA。

优选地，反应时间为24～48h。

优选地，反应温度为25摄氏度。

本发明提供了一种碳-芳基葡萄糖类化合物的电化学制备方法，可用于降糖药物恩/达格列净的合成。两步反应即可得到降血糖药物分子恩格列净(Empagliflozin)和达格列净(Dapagliflozin)，两者结构如下式所示。

与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明通过牺牲阳极的方法，实现了溴代芳烃底物，氯代葡萄糖底物之间的还原偶联，反应条件温和，产率高，选择性好，可大量制备。同当前比较成熟的工艺方法比，存在如下优势，1.反应路线短，一锅两步反应即可得到目标产物，使用的设备少，物料少，副产物少，极大的降低了成本。2.该方法不需要使用较危险的有机金属试剂(丁基锂，格式试剂)，降低了安全风险。3.反应可控，反应由电流控制，通电即反应，断电反应停止。4.反应机制新颖，当前研究较少，还存在优化的空间。

具体实施方式

下面通过具体的实施案例进一步的描述本发明的内容，但并不限制本发明。

实施例1

以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷和2,3,4,6-四三甲基硅基-alpha-D-吡喃葡萄糖氯化物为原料合成达格列净中间体1a；随后在酸性条件下水解为达格列净。

在一个50mL三口瓶中，依次加入325.6mg(1mmol)5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，797.6mg(1.5mmol)2,3,4,6-四三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖氯化物，34.5mg(0.1mmol)NiCl

实施例2

以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷和2,3,4,6-四特戊酰基-α-D-吡喃葡萄糖氯化物为原料合成达格列净中间体2a；随后在碱性条件下水解为达格列净。

在一个50mL三口瓶中，依次称取325.6mg(1mmol)5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，616.8mg(1.5mmol)2,3,4,6-四特戊酰基-α-D-吡喃葡萄糖氯化物，34.5mg(0.1mmol)NiCl

实施例3

以(3S)-3-[4-[(2-氯-5-溴苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃和2,3,4,6-四三甲基硅基-alpha-D-吡喃葡萄糖氯化物为原料合成恩格列净中间体3a；在酸性条件下水解为恩格列净。

在一个50mL三口瓶中，依次称取364.0mg(1mmol)(3S)-3-[4-[(2-氯-5-溴苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，797.6mg(1.5mmol)2,3,4,6-四三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，34.5mg(0.1mmol)NiCl

实施例4

达格列净的克级制备。

在一个250mL三口瓶中，依次称取3.3g(10mmol)5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，8.0g(15mmol)2,3,4,6-四三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，0.35g(1mmol)NiCl

以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。