一种醋氯芬酸缓释片的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种使用双螺杆湿法制粒连续化制备醋氯芬酸缓释片的方法。

背景技术

非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一组异质有机酸，具有镇痛、解热、抗炎和血小板抑制作用。NSAIDs的作用机制主要通过抑制抑制环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，环氧合酶是炎症级联反应中的关键酶。COX的抑制导致促炎性前列腺素和细胞因子的抑制。因此，NSAIDs通过中枢和外周作用起到镇痛、解热作用。环加氧酶以两种同工酶的形式存在：COX-1：一种组成酶，负责形成前列环素以及胃粘膜的保护和修复功能；COX-2：一种诱导酶，负责响应炎症刺激而产生炎症介质。非选择性抑制剂作用于COX-2时，能够发挥镇痛抗炎的作用；作用于COX-1时，会抑制COX-1对胃粘膜的保护作用，从而引发胃肠道不良反应。因此，开发特异性的COX-2抑制剂，能够提高用药患者的胃肠道安全性。

醋氯芬酸是一种COX-2的选择性强效抑制剂，主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎和疼痛治疗。醋氯芬酸是一种白色或几乎白色的结晶粉末，不溶于水、稀盐酸和稀氢氧化钠，微溶于乙醇和三氯甲烷。在口服给药后，醋氯芬酸能够快速被完全吸收，给药后约1.25至3小时达到血浆峰值浓度。醋氯芬酸的血浆蛋白结合率＞99％，分布体积约为25L。

1990年，醋氯芬酸在欧盟首次获得批准，在1992年，西班牙Prodesfarma公司首次向市场推出新型口服有效的非甾体类抗炎药醋氯芬酸片，是一种强大的抗炎、解热和止痛药，在临床上主要用于治疗牙痛、手术或分娩后疼痛以及慢性关节疾病(如风湿性关节炎、骨关节病和强直性脊柱炎)。醋氯芬酸常用剂量是每天两次口服100mg，由于半衰期短，需要频繁给药才能维持所需浓度。因此，醋氯芬酸适合制备成缓释制剂来提高患者的顺应性。

中国专利申请CN101108170A公开了醋氯芬酸缓释片及其制备方法。该醋氯芬酸缓释片按重量百分比计包括以下的成份:醋氯芬酸60～95％，骨架阻滞剂3～30％，粘合剂1～10％，润滑剂0.5～15％，通过湿法制粒的方式制备而成。该方法制备了一日服用一次的醋氯芬酸缓释片，达到了降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。

中国专利申请CN108421497A公开了一种药物连续化制粒的生产工艺和设备，所述连续化的生产设备为双螺杆制粒机，药物活性成分、辅料、粘合剂及其他辅料连续加入混合设备并均匀混合，从而制备出药物颗粒。凭借双螺杆制粒机优异的混合能力，可有效分散药物活性成分，并使各组分与粘结剂充分接触，形成粒径和形状均匀的药物颗粒，有利于后续工艺提高产品质量。同时，颗粒之间的粘结力也得以增强。

传统广泛采用的药物制粒方式有高速剪切混合制粒、流化床制粒和喷雾干燥制粒等技术，但上述技术均存在一些缺点，比如高速剪切混合制粒为间歇式工艺导致效率低、放大困难，流化床制粒容易产生污染且能耗大，喷雾干燥制粒能耗很大而且涉及到溶剂的处理问题。由于双螺杆制粒机具有设备设计灵活性、停留时间短、通量范围广和配方成分紧密混合等优点，已经引起了制药行业的广泛兴趣。目前使用双螺杆制粒机进行连续湿法制粒在工业和学术领域都逐渐发展到了商业实施的地步，但大都主要集中在固体口服剂型的速释制剂中。目前，使用双螺杆湿法制粒制备醋氯芬酸缓释片的研究未见报道，其适合的工艺参数仍需进一步研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种使用双螺杆湿法制粒连续化制备醋氯芬酸缓释片的方法，能够减少了成品溶出行为的批内和批间差异，实现连续制备缓释颗粒。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种醋氯芬酸缓释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将醋氯芬酸与辅料混合均匀，得原辅料混合物；

(2)将步骤(1)的原辅料混合物连续加入双螺杆挤出机的工位一加料口，同时在工位二加料口投入粘合剂，通过双螺杆挤出机的挤出制得湿颗粒；

(3)将步骤(2)制得的湿颗粒干燥，得干燥颗粒；

(4)将步骤(3)的干燥颗粒与外加辅料总混，得中间体颗粒；

(5)将步骤(4)的中间体颗粒压片，得到醋氯芬酸缓释片。

进一步地，所述醋氯芬酸与辅料的重量比为3-13:1，优选为13:1。

进一步地，步骤(1)中所述辅料为羟丙基甲基纤维素和卡波姆的混合物，优选为羟丙基甲基纤维素K4M和卡波姆971P的混合物，重量比为3 -1:1，优选为1:1。

进一步地，粘合剂为聚维酮的乙醇溶液，聚维酮和无水乙醇的重量体积比为1-4:20，优选为3:20。

进一步地，步骤(2)中，原辅料混合物的进料量为1-5g/min，优选为2g/min；双螺杆挤出机的转速为30-150rpm，优选为50rpm。

在本发明的一个实施例中，步骤(2)中双螺杆挤出机的出料口安装有筛网，孔径为18-40目，优选为20目。

进一步地，步骤(3)中干燥颗粒的水分含量为0.5-4％。

进一步地，所述外加辅料为硬脂酸镁，外加辅料和醋氯芬酸的重量比为95-120:1，优选为115:1。

在本发明中，所述醋氯芬酸缓释片，原料按重量百分比计包括：醋氯芬酸75-95％，羟丙基甲基纤维素1-25％，卡波姆1-10％，硬脂酸镁0.2-1.5％。

本发明与已有技术相比有以下优点：

1.本发明提供了一种新的利用湿法制粒制备醋氯芬酸缓释片的方法，对双螺杆制粒机的功能进行了延伸，为醋氯芬酸缓释片的制备提供了一种新的思路，制备工艺易于实现工业化的放大生产。

2.本发明通过螺杆组合的设计，解决了双螺杆制粒机在缓释颗粒生产过程中长条颗粒的出现。

3.双螺杆制剂中加粘合剂的液体量比常规的流化床及湿法制粒机制粒过程中的用水量更少，干燥过程中干燥时间更短，能耗更低。

附图说明

图1为双螺杆制粒机工位设置示意图；

图2为实施例1溶出曲线图；

图3为实施例2溶出曲线图；

图4为实施例3溶出曲线图；

图5为实施例4溶出曲线图；

图6为实施例5溶出曲线图；

图7为实施例6溶出曲线图；

图8为不同处方溶出曲线。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1-3

实施例1-3的配方组成如表1所示：

表1.

实施例1-3均按照以下方法制备：

(1)将醋氯芬酸与辅料按照等量递加原则混合均匀，得原辅料混合物；

(2)将步骤(1)制得原辅料混合物加入饲料器中；

(3)将步骤(2)中得原辅料混合物从饲料器中运送至双螺杆制粒机得加料斗中，设定饲料器进料量为4g/min，进料的螺杆转速为100rpm连续进料；同时在工位二加液口处，通过蠕动泵持续加入粘合剂(按照配方用量和成分混匀得到粘合剂)，设定蠕动泵转速为3rpm，并在出料口接制得的湿颗粒；出料口筛网孔径为20目，得湿颗粒。

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在烘箱中进行干燥，控制水分为1-3％；

(5)将步骤(4)所得的干燥颗粒与硬脂酸镁总混，得中间体颗粒；

(6)将步骤(5)所得的中间体颗粒用9mm浅凹进行压片，控制片剂硬度在50-70N。

实施例4

实施例4的配方组成如表2所示：

表2.

实施例4按照以下方法制备：

(1)将醋氯芬酸与辅料按照等量递加原则混合均匀，得原辅料混合物；

(2)将步骤(1)制得原辅料混合物加入饲料器中；

(3)将步骤(2)中得原辅料混合物从饲料器中运送至双螺杆制粒机得加料斗中，设定饲料器进料量为2g/min，进料的螺杆转速为50rpm连续进料；同时在工位二加液口处，通过蠕动泵持续加入粘合剂(按照配方用量和成分混匀得到粘合剂)，设定蠕动泵转速为1rpm，并在出料口接制得的湿颗粒；出料口筛网孔径为20目，得湿颗粒。

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在烘箱中进行干燥，控制水分为1-3％；

(5)将步骤(4)所得的干燥颗粒与硬脂酸镁总混，得中间体颗粒；

(6)将步骤(5)所得的中间体颗粒用9mm浅凹进行压片，控制片剂硬度在50-70N。

实施例5

实施例5的配方组成如表3所示：

表3.

实施例5按照以下方法制备：

(1)将醋氯芬酸与辅料按照等量递加原则混合均匀，得原辅料混合物；

(2)将步骤(1)制得原辅料混合物加入饲料器中；

(3)将步骤(2)中得原辅料混合物从饲料器中运送至双螺杆制粒机得加料斗中，设定饲料器进料量为2g/min，进料的螺杆转速为50rpm连续进料；同时在工位二加液口处，通过蠕动泵持续加入粘合剂(按照配方用量和成分混匀得到粘合剂)，设定蠕动泵转速为1rpm，并在出料口接制得的湿颗粒；出料口筛网孔径为20目，得湿颗粒。

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在烘箱中进行干燥，控制水分为1-3％；

(5)将步骤(4)所得的干燥颗粒与硬脂酸镁总混，得中间体颗粒；

(6)将步骤(5)所得的中间体颗粒用9mm浅凹进行压片，控制片剂硬度在50-70N。

实施例6

实施例6的配方组成如表4所示：

表4.

实施例6按照以下方法制备：

(1)将醋氯芬酸与辅料按照等量递加原则混合均匀，得原辅料混合物；

(2)将步骤(1)制得原辅料混合物加入饲料器中；

(3)将步骤(2)中得原辅料混合物从饲料器中运送至双螺杆制粒机得加料斗中，设定饲料器进料量为2g/min，进料的螺杆转速为50rpm连续进料；同时在工位二加液口处，通过蠕动泵持续加入粘合剂(按照配方用量和成分混匀得到粘合剂)，设定蠕动泵转速为1rpm，并在出料口接制得的湿颗粒；出料口筛网孔径为20目，得湿颗粒。

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在烘箱中进行干燥，控制水分为1-3％；

(5)将步骤(4)所得的干燥颗粒与硬脂酸镁总混，得中间体颗粒；

(6)将步骤(5)所得的中间体颗粒用9mm浅凹进行压片，控制片剂硬度在50-70N。

测试例

溶出曲线测定：分别取实施例1-6，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液500mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取样测定溶出结果。

实施例1溶出数据结果如表5所示：

表5.

溶出曲线参见图2，可以看出实施例1批间及批内差异单点的RSD差异较小。

实施例2溶出数据结果如表6所示：

表6.

溶出曲线参见图3，可以看出实施例2批间及批内差异单点的RSD差异较小。

实施例3溶出数据结果如表7所示：

表7.

溶出曲线参见图4，可以看出实施例3批间及批内差异单点的RSD差异较小。

实施例4溶出数据结果如表8所示：

表8.

溶出曲线参见图5，可以看出实施例4批间及批内差异单点的RSD差异较小。

实施例5溶出数据结果如表9所示：

表9.

溶出曲线参见图6，可以看出实施例5批间及批内差异单点的RSD差异较小。

实施例6溶出数据结果如表10所示：

表10.

溶出曲线参见图7，可以看出实施例6批间及批内差异单点的RSD差异较小。不同处方批间溶出数据如表11所示：

表11.

溶出曲线见图8，可以看出实施例6的溶出速率较其余2个处方更快，在2、6、12小时三个时间点的累计溶出度分别达到标示量的10～30％，30～70％和70％以上，结果表明，实施例6可以通过双螺杆制粒机连续化生产出缓释颗粒，从而压制成醋氯芬酸缓释片。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化均视为本发明的保护范围。