富马酸伏诺拉生缩合杂质及其制备方法

技术领域

本申请涉及医药技术领域，具体为一种富马酸伏诺拉生缩合杂质及其制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生是一种抑酸药物钾离子竞争性酸阻断剂，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗以及幽门螺杆菌根除。其化学名为：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，结构式如下式Ⅳ所示：

富马酸伏诺拉生以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为起始物料，经过缩合得到第一个中间体，在通过还原胺化得到第二个中间体、最后与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生粗品，再精制后得到富马酸伏诺拉生，其合成路线如下，

在制备富马酸伏诺拉生的工艺中，最后一步成盐步骤和粗品的精制步骤中，会产生一种含量在0.08-0.21％的杂质，会直接影响原料药富马酸伏诺拉生的纯度和质量，因此对该杂质的鉴定和控制十分重要。

通过LC-MS以及核磁等手段确定了该杂质的结构，其为伏诺拉生与富马酸缩合而成，其结构如下所示：

目前尚未发现有相关文献报告该杂质的结构及合成方法，考虑到该杂质在成盐、精制工艺中存在水平较高，而富马酸伏诺拉生相关杂质对于富马酸伏诺拉生的质量研究极为重要。为了进一步提高富马酸伏诺拉生的质量，有必要提供一种合成方法合成该杂质，用于伏诺拉生的质量研究，因此，需要研发出一种操作简单安全，可行性高效快捷的该杂质的合成方法。

发明内容

本申请的目的在于提供一种富马酸伏诺拉生缩合杂质及其制备方法,进一步完善富马酸伏诺拉生的质量研究及现有技术中无法合成该杂质的问题，该杂质的发现可为富马酸伏诺拉生的质量研究提供参考，同时该杂质的合成方法简单安全，反应条件温和，纯度高。

为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，结构式如式Ⅲ所示，

本申请还提供一种富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示，

优选的，在有机溶剂中加入化合物I、化合物II、反应溶剂、缩合剂和缚酸剂搅拌均匀，升温至25-55℃反应5-10h后，式I和式II化合物发生酸碱缩合反应得到的反应物经过柱纯化得到式Ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质。

优选的，反应温度优选35-45℃，反应时间优选5-6h。

优选的，反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯的至少一种，优选乙腈。

优选的，缩合剂选自EDC·HCl和HOBt(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑)、EDC·HCl和HOPO(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-N-氧化物)或TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)中的至少一种，优选EDC·HCl和HOPO(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-羟基吡啶-N-氧化物)。

优选的，缚酸剂选自三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、碳酸钾或吡啶中的至少一种，优选三乙胺和/或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。

与现有技术相比，本申请的有益效果是：

1、本申请发现了一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，该杂质会影响富马酸伏诺拉的质量，因此发现该物质对于提升富马酸伏诺拉的合成率有很大帮助；

2、本富马酸伏诺拉生缩合杂质的制备方法条件温和且操作简单安全。

附图说明

图1为本申请的式Ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质的HPLC图谱；

图2为本申请的式Ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质的

图3为本申请的式Ⅲ的富马酸伏诺拉生缩合杂质的MS图谱。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

实施例1

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.23g三乙胺，滴毕，在25℃反应10h，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.02g。纯度98.34％。

实施例2

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.23g三乙胺，滴毕，升温至40℃反应6h，TLC监测反应完毕，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.42g。纯度98.34％。

实施例3

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.64g三乙胺，滴毕，升温至45℃反应5h，TLC监测反应完毕，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.69g。纯度98.27％。

实施例4

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.23g三乙胺，滴毕，升温至45℃反应5h，TLC监测反应完毕，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.58g。纯度98.43％。

实施例5

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.23g三乙胺，滴毕，升温至35℃反应10h，TLC监测反应完毕，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.15g。纯度98.11％。

实施例6

一种富马酸伏诺拉生缩合杂质，制备时在室温下，在反应瓶中加入3.0g化合物I、1.1g化合物II、1.84gEDC·HCl、1.07gHOPO和30ml乙腈，搅拌均匀，然后缓慢滴加2.23g三乙胺，滴毕，升温至55℃反应5h，TLC监测反应完毕，浓缩乙腈，柱层析纯化得淡黄色固体富马酸伏诺拉生缩合杂质1.20g。纯度96.35％。

对比上述实施例发现，

1、实施例1和实施例5的区别仅为反应温度不同，而实施例5的产物质量多于实施例1，实施例4和实施例6的区别仅为反应温度不同，而实施例4的产物质量多于实施例1，综合说明反应温度35-45℃为优选反应温度；

2、综合对比实施例1至实施例6，发现反应温度在5h和6h的产物质量均多于反应温度在10h的产物质量，说明反应时间5-5h为优选反应温度。

本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。