一种阴囊用凝胶剂、凝胶贴剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种阴囊用凝胶剂、凝胶贴剂及其制备方法和应用。

背景技术

少精症是指具有生育能力男性精液中的精子数目低于正常的一种病症。国际卫生组织规定，男性的精子每毫升不低于15×10

现有技术中，对于男性少弱精子症的治疗主要是通过口服或静脉补充药物、营养素、传统中药等，以达到改善精子精液质量的目的。口服给药经过肝脏转化、全身代谢后在睾丸局部药物浓度低、作用有限，往往效果不佳。

因此，提供一种药物制剂，疗效确切，避免首过效应，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种阴囊用凝胶剂，其通过外敷于阴囊皮肤，经透皮吸收，治疗少精症、或/和弱精症。

本发明的目的之二在于，提供包含该凝胶剂的凝胶贴剂。

本发明的目的之三在于，提供该凝胶剂的制备方法。

本发明的目的之四在于，提供该凝胶剂及凝胶贴剂的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种阴囊用凝胶剂，每100mL凝胶剂中包括凝胶基质0.5-2g，活性成分0.5-1.1g，促渗剂3-8mL或促渗剂3-8g；其中，所述活性成分包括以下重量比的物质：左旋肉碱500-1500份，葡萄糖酸锌50-100份。

本发明的部分实施方案中，每100mL凝胶剂中包括凝胶基质2g，活性成分1.1g，促渗剂4.5mL或促渗剂4.5g。

本发明的部分实施方案中，所述活性成分包括以下重量比的物质：左旋肉碱1000份，葡萄糖酸锌70份。

本发明的部分实施方案中，还包括有保湿剂，或/和抗氧剂，或/和增溶剂，或/和防腐剂，或/和pH调节剂。

本发明的部分实施方案中，每100mL凝胶剂中保湿剂为2-15mL，更优选为2.5mL；优选地，每100mL凝胶剂中抗氧剂为0.1-0.4g，更优选为0.2g。

本发明的部分实施方案中，每100mL凝胶剂中增溶剂为0.3-0.8g，更优选为0.5g；

优选地，每100mL凝胶剂中防腐剂为0.05-0.2g，更优选为0.1g；

优选地，每100mL凝胶剂中pH调节剂为1-2g，更优选为1.5g。

本发明的部分实施方案中，所述凝胶基质包括卡波姆、黄原胶、纤维素衍生物中的任意一种或几种；

或/和所述促渗剂为丙二醇、尿素、氮酮或谷氨酸钠中的一种或几种。

本发明中所述的保湿剂、抗氧剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂均为现有技术。本发明的部分实施方案中，丙二醇为保湿剂和左旋肉碱的促渗剂，其用量优选为2.5mL/100mL凝胶剂。

本发明的部分实施方案中，谷氨酸钠为葡萄糖酸锌的促渗剂；其用量优选为2g/100mL凝胶剂。

本发明的部分实施方案中，抗氧剂为亚硫酸钠，增溶剂为聚山梨酯80，防腐剂为羟苯乙酯，pH调节剂为三乙醇胺。本发明所述的一种阴囊用凝胶贴剂，包括背衬层、涂抹于背衬层上的凝胶层、以及覆盖于凝胶层上的保护层，所述凝胶层为上述的阴囊用凝胶剂。

本发明的部分实施方案中，所述阴囊用凝胶贴剂中凝胶层的厚度为0.8-1.5mm，优选为1mm。

本发明中，所述阴囊用凝胶贴剂的背衬层、保护层均为现有技术。所述衬层优选为拒水透气的无纺布；所述保护层优选为PE膜。

本发明所述的一种阴囊用凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1.取凝胶基质加水充分溶胀，备用；步骤2.取活性成分、防腐剂，加溶剂分散后，再加入其余辅料，混合均匀，而后加入到溶胀后的凝胶基质中混合均匀，即得；或加入到溶胀后的凝胶基质中混合均匀后，再加水至规定量，即得；

优选地，所述促渗剂为尿素时，先加水溶解后再加入到分散了活性成分与防腐剂的分散液中；所述步骤2中，溶剂为聚乙二醇；每100mL凝胶剂中溶剂用量为40-60mL，优选为50mL。

本发明所述的阴囊用凝胶剂或阴囊用凝胶贴剂在制备治疗少精症、或/和弱精症的药物中的应用。本发明的凝胶剂使用时，外敷于阴囊皮肤，每天涂敷1-2次；每次的涂敷厚度约1mm

阴囊用凝胶贴剂使用时，除去保护层，贴于阴囊皮肤处，每日1-2次，每次6h。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明设计科学，配方合理，创造性采用凝胶剂外用给药的方式治疗少精症、或/和弱精症，有效地避免了药物的首过效应，提高了生物利用度。

本发明的凝胶剂、及凝胶贴剂经阴囊透皮给药可减少药物总用量，减轻药物的不良反应，符合内病外治的理念，同时具有使用方便舒适、生物相容性好等多种优点。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

本实施例公开了本发明的阴囊用凝胶剂的制备方法，其原料处方为：

羟甲基纤维素钠2g，左旋肉碱1000mg，葡萄糖酸锌70mg，三乙醇胺1.5g，丙二醇2.5mL，聚乙二醇50mL，聚山梨酯800.5g，亚硫酸钠0.2g，羟苯乙酯0.1g，谷氨酸钠2g，加蒸馏水制成100mL。

制备方法：

取羟甲基纤维素钠加适量蒸馏水搅拌，充分溶胀后，作为基质液备用；

取左旋肉碱、葡萄糖酸锌加聚乙二醇溶解，得到聚乙二醇溶液；将三乙醇胺、丙二醇、聚山梨酯80、亚硫酸钠、羟苯乙酯、谷氨酸钠加入到聚乙二醇中混合均匀，而后再加入到溶胀后的羟甲基纤维素钠基质液中，混合均匀，再加蒸馏水制成100mL。

实施例2

本实施例公开了本发明的阴囊用凝胶剂的制备方法，其原料处方为：

黄原胶0.5g，左旋肉碱500mg，葡萄糖酸锌50mg，三乙醇胺1.5g，丙二醇15mL，聚乙二醇60mL，聚山梨酯800.3g，亚硫酸钠0.2g，羟苯乙酯0.1g，尿素3g，加蒸馏水制成100mL。

制备方法：

取黄原胶加适量蒸馏水搅拌，充分溶胀后，作为基质液备用；

取尿素加适量蒸馏水溶解，备用；

取左旋肉碱、葡萄糖酸锌加聚乙二醇溶解，得到聚乙二醇溶液；将三乙醇胺、丙二醇、聚山梨酯80、亚硫酸钠、羟苯乙酯加入到聚乙二醇中混合均匀，而后再加入到溶胀后的黄原胶基质液中，加入尿素溶液，混合均匀，再加蒸馏水制成100mL。

实施例3

本实施例公开了本发明的阴囊用凝胶剂的制备方法，其原料处方为：

羧甲基纤维素钠2g，左旋肉碱1500mg，葡萄糖酸锌100mg，三乙醇胺2g，丙二醇7mL，聚乙二醇30mL，聚山梨酯800.8g，亚硫酸钠0.4g，羟苯乙酯0.2g，油酸2mL，加蒸馏水制成100mL。

制备方法：

取羧甲基纤维素钠加适量蒸馏水搅拌，充分溶胀后，作为基质液备用；

取左旋肉碱、葡萄糖酸锌加聚乙二醇溶解，得到聚乙二醇溶液；将三乙醇胺、丙二醇、聚山梨酯80、亚硫酸钠、羟苯乙酯、油酸加入到聚乙二醇溶液中混合均匀，而后再加入到溶胀后的羧甲基纤维素钠基质液中，混合均匀，再加蒸馏水制成100mL。

实施例4

本实施例公开了本发明的阴囊用凝胶剂的制备方法，其原料处方为：

卡波姆9400.8g，黄原胶0.5g，左旋肉碱1000mg，葡萄糖酸锌70mg，三乙醇胺1.5g，甘油10mL，聚乙二醇50mL，聚山梨酯800.5g，亚硫酸钠0.2g，羟苯乙酯0.1g，氮酮5mL，加蒸馏水制成100mL。

制备方法：

取卡波姆940、黄原胶置于同一容器中，再加适量蒸馏水搅拌，使卡波姆940和黄原胶充分溶胀后，作为基质液备用；

取左旋肉碱、葡萄糖酸锌加聚乙二醇溶解，得到聚乙二醇溶液；将三乙醇胺、甘油、聚山梨酯80、亚硫酸钠、羟苯乙酯、氮酮加入到聚乙二醇溶液中混合均匀，而后再加入到基质液中，混合均匀，再加蒸馏水制成100mL。

实施例5

本发实施例公开了本发明的阴囊用凝胶贴剂的制备方法：取拒水透气性无纺布，在其一面均匀涂抹上厚度约0.8-1.5mm的实施例1制得的凝胶剂，涂抹完毕后，再取PE膜覆盖于凝胶层上，裁减成规定尺寸，即得阴囊用凝胶贴剂。

实施例6

本实施例公开了本发明的凝胶剂的药效学考察。

动物分组与给药

实验动物与分组：清洁级SD大鼠，雄性，13周龄，体重180-220g。随机分为空白对照组，模型组、供试品低剂量组、供试品中剂量组、供试品高剂量组，每组动物13只。

试验药物：

供试品中剂量组用药：采用实施例1制得的凝胶剂；

供试品低剂量组用药：与实施例1制得的凝胶剂相比，其各活性成分的含量为实施例1的1/2，其余条件均一致；

供试品高剂量组用药：与实施例1制得的凝胶剂相比，其各活性成分的含量为实施例1的2倍，其余条件均一致；

模型组用药：与实施例1制得的凝胶剂相比，不含活性成分，其余条件均一致；

空白对照组用药：与实施例1制得的凝胶剂相比，不含活性成分，其余条件均一致。

造模用药物：取醋酸棉酚，加食用油配制成50mg/mL的混悬液。

造模：实验前15天对模型组、供试品低剂量组、供试品中剂量组和供试品高剂量组的大鼠灌服醋酸棉酚混悬液，灌服剂量为醋酸棉酚5mg/kg大鼠体重，3天给药1次，连续5次。

第16天，每组随机选取3只大鼠，处死，检测脏器指数、采集附睾，检测精子数量及活精率。与空白对照组比较，其余各组的精子活精率及精子数量显著减少，则造模成功。

造模成功后将余下的各组动物分别于阴囊皮肤处涂抹对应药物，涂抹厚度约1mm，每天一次，连续15天。将动物固定后涂抹药物，涂抹6小时后再放其自由活动，，避免药物因其活动损失掉；。实验第16天，称重大鼠后，处死。

本实施例中，精子数量计数方法为：将雄性大鼠处死后，剪开腹腔，取出附睾并用生理盐水清洗干净，后置于盛有3mL PBS缓冲液的培养皿内，剪成小块，吸管轻轻吹打悬液5～6次，静置3～5min，制成悬液。取精子悬液一滴滴入红细胞计数板，在40倍光学显微镜下记数5个中方格的精子数，重复计数3次，取其平均值作为最后的结果。

活精率的测定：取所制的精子悬液一滴于载玻片上，并取一滴伊红与之混匀，覆盖玻片。立即观察5个视野精子数，镜下活精子为无色，死精子为红色，准确记录，计算活精率。

活精率(％)＝活精子/(活精子+死精子)×100％

精子活动度的测定：取一滴悬液于清洁载玻片上，其上覆盖玻片，在高倍镜下计数5个视野精子数，分别记录各级精子数，计算出精子活动度。

标准如下：(0)不活动；(Ⅰ)不向前运动或原地打转；(Ⅱ)慢速向前或旋转向前；(Ⅲ)中速直线向前运动；(Ⅳ)快速直线向前运动。

活动度(％)＝(Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ)/(0+Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ)×100％

结果如下表所示：

表1

注：与空白对照组比较：*P＜0.05**P＜0.01

由表1可知，造模成功。

表2

注：与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，

结果表明，本发明的凝胶剂中、高剂量组能提高大鼠精子数量、以及活精率和活动度。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。