治疗淋巴瘤

本申请是申请号为201580031452.9、申请日为2015年6月12日、发明名称为“治疗淋巴瘤”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/035505的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2014年6月13日，申请号为62/012,190的美国申请的优先权。该美国申请的公开认为是本申请的公开内容的一部分(并通过引证结合于本文中)。

背景技术

1.技术领域

本文涉及治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T-细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文涉及使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，

2.背景信息

淋巴瘤是当B或T淋巴细胞变为癌性时发生的血液癌症。它们可以在淋巴结，脾，骨髓，血液或其他器官中发育，并最终形成肿瘤。

发明内容

本文提供了治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T-细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文提供了用于使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，

如本文中，含白蛋白纳米颗粒(例如，

本文提供的方法和材料可以用于提高淋巴瘤患者中的无进展生存率。增加无进展生存期可以使得淋巴瘤癌症患者存活更长。

通常，本文的一个方面的特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。该方法包括以下或基本上由以下组成：在其中无进展生存期的长度增加的条件下向哺乳动物给予包含含有与抗-CD20多肽抗体复合的白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。该组合物可以包含与纳米颗粒复合的利妥昔单抗。组合物可以包含与纳米颗粒复合的烷基化剂。烷基化剂可以是铂化合物。铂化合物可以是卡铂(carboplatin)。抗-CD20多肽抗体可以是人源化抗体。抗-CD20多肽抗体可以是嵌合抗体。组合物可以通过注射给予。无进展生存期可以增加15％。无进展生存期可以增加25％。无进展生存期可以增加50％。无进展生存期可以增加75％。无进展生存期可以增加100％。可以在其中至进展的时间增加的条件下给予组合物。

在另一方面中，本文的特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。方法包括以下或基本上由以下组成：向哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中复合物的平均直径为0.1和0.9μm之间，并且其中抗体是抗-CD20抗体。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是成熟B-细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是成熟T细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可以是

在另一方面中，本文件特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。该方法包括以下或基本上由以下组成：向哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中组合物的至少5％的复合物的平均直径在0.1和0.9μm之间，并且其中抗体是抗-CD20抗体。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是成熟B-细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是成熟T细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可以是

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于实施本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引证以其全部内容结合于本文中。在冲突的情况下，本说明书，包括定义，将会控制。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不旨在限制。

在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。由说明书和附图，以及权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。

附图说明

图1是描绘如使用Mastersizer 2000E(Malvern Instruments Ltd.，Worcestershire，England)测定的溶解于Rituxan(RIT)中的

图2是描绘用PBS、仅Rituxan(RIT；12mg/kg)、仅

图3是描绘用PBS、仅Rituxan(RIT；12mg/kg)、仅

具体实施方式

本文提供了治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文提供了用于使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，

本文提供的方法和材料可以用于治疗任何类型的淋巴瘤。例如，本文提供的方法和材料可以用于治疗成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些情况下，本文提供的方法和材料可以用于治疗任何类型的哺乳动物，包括但不限于，小鼠，大鼠，狗，猫，马，牛，猪，猴和人的淋巴瘤。

在一些情况下，含有含白蛋白纳米颗粒(例如，

在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，大于65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有1μm和5μm之间(例如，1.1μm和5μm之间、1.5μm和5μm之间、2μm和5μm之间、2.5μm和5μm之间、3μm和5μm之间、3.5μm和5μm之间、4μm和5μm之间、4.5μm和5μm之间、1.1μm和4.5μm之间、1.1μm和4μm之间、1.1μm和3.5μm之间、1.1μm和3μm之间、1.1μm和2.5μm之间、1.1μm和2μm之间、或1.1μm和1.5μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有1μm和5μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的淋巴瘤。在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，大于65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有5μm和50μm之间(例如，6μm和50μm之间、7μm和50μm之间、10μm和50μm之间、15μm和50μm之间、20μm和50μm之间、25μm和50μm之间、30μm和50μm之间、35μm和50μm之间、5μm和45μm之间、5μm和40μm之间、5μm和35μm之间、5μm和30μm之间、5μm和25μm之间、5μm和20μm之间、5μm和15μm之间、或10μm和30μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有5μm和50μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以给予至肿瘤(例如，肿瘤内)中或位于哺乳动物体内的肿瘤区域中。

在一些情况下，含有含白蛋白纳米颗粒(例如，

在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有0.1μm和0.9μm之间(例如，0.1μm和0.95μm之间、0.1μm和0.9μm之间、0.1μm和0.8μm之间、0.1μm和0.7μm之间、0.1μm和0.6μm之间、0.1μm和0.5μm之间、0.1μm和0.4μm之间、0.1μm和0.3μm之间、0.1μm和0.2μm之间、0.2μm和1μm之间、0.3μm和1μm之间、0.4μm和1μm之间、0.5μm和1μm之间、0.2μm和0.6μm之间、0.3μm和0.6μm之间、0.2μm和0.5μm之间、或0.3μm和0.5μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有0.1μm和0.9μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的癌症。

通常，在给予于人之前可以使含白蛋白纳米颗粒如

在一些情况下，含白蛋白纳米颗粒如

可以使用任何合适的方法获得含白蛋白纳米颗粒如

在一些情况下，含白蛋白纳米颗粒如

任何合适的方法都可以用于向哺乳动物给予本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

在向哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

在哺乳动物确定为患有淋巴瘤后，该哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

在一些情况下，可以在其中与具有未治疗的淋巴瘤的相应哺乳动物的中值无进展生存期或具有用未形成

在一些情况下，可以在其中哺乳动物群体的8周无进展生存率比在不接受包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如

包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

给予频率可以是降低淋巴瘤进展率、增加无进展生存速率，或增加进展中值时间而不对哺乳动物产生显著毒性的任何频率。例如，给予频率可以为约每月一次至每月约三次，或每月约两次至每月约六次，或每两个月约一次至每两个月约三次。给予频率可以保持恒定或可以在治疗持续时间期间是可变的。用含有

用于给予本文提供的组合物的有效持续时间可以是降低淋巴瘤的进展率、增加无进展生存率或增加进展中值时间而不对哺乳动物产生显著毒性的任何持续时间。因此，有效持续时间可以从几天变化到几周，几个月或几年。通常，治疗淋巴瘤的有效持续时间可以在几周到几个月的持续时间范围内。在一些情况下，有效持续时间可以与单体哺乳动物存活一样长。多个因素可以影响用于具体治疗的实际有效持续时间。例如，有效持续时间可以随给予频率、有效量、多种治疗剂的使用、给予途径和淋巴瘤的严重程度而变化。

包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

在向哺乳动物给予本文提供的组合物后，可以监控哺乳动物以确定是否治疗了淋巴瘤。例如，可以在治疗后评估哺乳动物以确定淋巴瘤的进展率是否降低(例如，停止)。如本文所描述的，可以使用任何方法评估进展和存活率。

在一些情况下，如实施例3中阐述的方法中，可以将实施例1中描述的

在一些情况下，可以如本文描述的，使用含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒)和除了紫杉醇之外的试剂替代或与

在一些情况下，可以配制组合物以包括与抗体、试剂或抗体和试剂的组合结合以形成用于治疗淋巴瘤的复合物的含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒)。例如，可以配制白蛋白纳米颗粒以包括阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、塞替派、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、博莱霉素、阿仑单抗-B、吉西他滨、雷利米得、西罗莫司、替西罗莫司、百克沙、色瑞替尼、苯达莫司汀、依托泊苷或它们的组合，包括或不包括利妥昔单抗。

在某些情况下，可以配制含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白壳的纳米颗粒)或本文描述的复合物(例如，

可以使用任何适当的方法以评估抗慢性炎症治疗后免疫功能紊乱和/或慢性炎症的全局状态是否降低。例如，可以在抗慢性炎症治疗之前或之后评估血液中存在的细胞因子分布(例如，IL-4，IL-13，IL-4，IL-13，IL-5，IL-10，IL-2和干扰素-γ)以确定免疫功能紊乱和/或慢性炎症的全局状态是否降低。

本发明提供的各个方面的实施方案也通过以下任意一个段落进行了描述。

实施方案1.一种用于治疗具有淋巴瘤的哺乳动物的方法，所述方法包括在其中无进展生存期的长度增加的条件下向所述哺乳动物给予包含与抗-CD20多肽抗体复合的含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物。

实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。

实施方案3.根据实施方案1所述的方法，其中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。

实施方案4.根据实施方案1所述的方法，其中，所述组合物包含与所述纳米颗粒复合的利妥昔单抗。

实施方案5.根据实施方案1所述的方法，其中，所述组合物包含与所述纳米颗粒复合的烷基化剂。

实施方案6.根据实施方案5所述的方法，其中，所述烷基化剂是铂化合物。

实施方案7.根据实施方案6所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。

实施方案8.根据实施方案1所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是人源化的抗体。

实施方案9.根据实施方案1所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是嵌合抗体。

实施方案10.根据实施方案1所述的方法，其中，通过注射给予所述组合物。

实施方案11.根据实施方案1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加15％。

实施方案12.根据实施方案1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加25％。

实施方案13.根据实施方案1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加50％。

实施方案14.根据实施方案1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加75％。

实施方案15.根据实施方案1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加100％。

实施方案16.根据实施方案1所述的方法，其中，在其中进展时间增加的条件下给予所述组合物。

实施方案17.一种用于治疗具有淋巴瘤的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括向所述哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中，所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm，并且其中所述抗体是抗-CD20抗体。

实施方案18.根据实施方案17所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。

实施方案19.根据实施方案17所述的方法，其中，所述淋巴瘤是成熟B-细胞恶性肿瘤。

实施方案20.根据实施方案17所述的方法，其中，所述淋巴瘤是成熟T细胞恶性肿瘤。

实施方案21.根据实施方案17所述的方法，其中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。

实施方案22.根据实施方案17所述的方法，其中，所述含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物是

实施方案23.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物或所述含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物包含烷基化剂。

实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中，所述烷基化剂是铂化合物。

实施方案25.根据实施方案24所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。

实施方案26.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物包含抗炎剂。

实施方案27.根据实施方案17所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是人源化的抗体。

实施方案28.根据实施方案17所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是嵌合抗体。

实施方案29.根据实施方案17所述的方法，其中，通过注射给予所述组合物。

实施方案30.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加25％。

实施方案31.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加50％。

实施方案32.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加75％。

实施方案33.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加100％。

实施方案34.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少150天的条件下。

实施方案35.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少165天的条件下。

实施方案36.根据实施方案17所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少170天的条件下。

实施方案37.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.1μm至0.3μm。

实施方案38.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.15μm至0.3μm。

实施方案39.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μm至0.5μm。

实施方案40.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.3μm至0.5μm。

实施方案41.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μm至0.8μm。

实施方案42.根据实施方案17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μm至0.7μm。

实施方案43.一种用于治疗具有淋巴瘤的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括向所述哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm，并且其中所述抗体为抗-CD20抗体。

实施方案44.根据实施方案43所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。

实施方案45.根据实施方案43所述的方法，其中，所述淋巴瘤是成熟B-细胞恶性肿瘤。

实施方案46.根据实施方案43所述的方法，其中，所述淋巴瘤是成熟T细胞恶性肿瘤。

实施方案47.根据实施方案43所述的方法，其中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。

实施方案48.根据实施方案43所述的方法，其中，所述含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物是

实施方案49.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物或所述含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物包含烷基化剂。

实施方案50.根据实施方案49所述的方法，其中，所述烷基化剂是铂化合物。

实施方案51.根据实施方案50所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。

实施方案52.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物包含抗炎剂。

实施方案53.根据实施方案43所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是人源化的抗体。

实施方案54.根据实施方案43所述的方法，其中，所述抗-CD20多肽抗体是嵌合抗体。

实施方案55.根据实施方案43所述的方法，其中，通过注射给予所述组合物。

实施方案56.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加25％。

实施方案57.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加50％。

实施方案58.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加75％。

实施方案59.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予将无进展生存期有效增加100％。

实施方案60.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少150天的条件下。

实施方案61.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少165天的条件下。

实施方案62.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的所述给予是在其中具有所述淋巴瘤的哺乳动物的群体的中值进展时间为至少170天的条件下。

实施方案63.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.9μm。

实施方案64.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.8μm。

实施方案65.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.7μm。

实施方案66.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.6μm。

实施方案67.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.5μm。

实施方案68.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少5％的所述复合物的平均直径为0.2μm至0.4μm。

实施方案69.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少10％的所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm。

实施方案70.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少50％的所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm。

实施方案71.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少75％的所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm。

实施方案72.根据实施方案43所述的方法，其中，所述组合物的至少90％的所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm。

将在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。

实施例

将

用1×10

AR160复合物如下制备。将10mg

在治疗后第7天，与其他治疗组相比，用AR160治疗的小鼠表现出具有显著更小的肿瘤尺寸的肿瘤(图2)。存活数据还揭示出用

每月(每28天+/-3天)重复

表1.

*一个治疗周期＝28天+/-3天

表2.剂量递增方案。

*起始剂量。

表3.剂量限制性毒性(DLT)。

最大耐受剂量(MTD)的确定

最大耐受剂量定义为六个患者中最多一个患者在他们的治疗第二循环开始之前显现出DLT的情况下测试的那些中的最高剂量水平，并且下一最高剂量水平为使得以这个剂量水平治疗的六个患者中最多两个患者在他们的第二治疗周期开始之前显现出DLT。

MTD的注册和确定

使最少两个或最多六个患者累积给定的剂量水平。对于剂量水平1(并且如果累积，剂量水平-1和-2)，在每个患者已注册之后暂时停止注册，以便在他们治疗的第一周期内收集急性不良事件数据。对于剂量水平2和3，使患者累积至这些剂量水平从而在任何给定时间时不超过两个患者接受他们的第一周期的治疗并且在第一治疗周期内对于以当前剂量水平治疗的所有其他患者的急性不良事件数据是已知的。如果在注册过程中的任何时间，以当前剂量水平治疗的两个患者在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则对该剂量水平关闭注册。如果以该剂量水平治疗的患者少于六名，则对下一个较低的剂量水平再开注册。如果以给定剂量水平治疗的前三个患者中没有在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则关闭该剂量水平的注册，并在下一个更高剂量水平下再开注册。如果没有其他要测试的更高剂量水平，则以当前剂量水平注册另外三名患者以确认MTD。如果以给定剂量水平治疗的前三个患者中的一个在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则将另外三个患者注册(依次)到当前剂量水平。如果在这三个另外的患者的注册中的任何时间，患者显现出DLT，则对该剂量水平关闭注册。如果在该剂量水平下治疗的患者少于六名，则对下一较低剂量水平再开注册。如果这三个另外的患者中没有在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则关闭该剂量水平的注册，并以下一个更高剂量水平再开注册。如果没有其他更高的剂量水平要测试，则认为其为MTD。

对于该方案，患者根据计划返回进行评估和再治疗(至少每28+/-3天)。如果患者由于毒性以外的原因不能完成第一周期的治疗，则注册另一名患者替换该患者。

基于不良事件的剂量修改

遵循表4中的修改，直到确定单体的治疗耐受性。如果观察到多个不良事件(表5)，则基于观察到的任何单一不良事件所需的最大减少量给予剂量。剂量修改适用于前一周期中给予的治疗，并且基于自先前剂量以来观察到的不良事件。

表4.基于不良事件的剂量水平。

*剂量水平1是指起始剂量。

表5.

辅助治疗/支持性护理

不推荐集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)的常规使用。在研究过程中不允许集落刺激因子的预防性使用。在患有严重中性粒细胞减少综合征如组织感染、败血症综合征、真菌感染等的患者中的治疗用途可以由医生酌情考虑。允许重组促红细胞生成素以保持足够的血红蛋白水平和避免浓集红细胞输血。

在该研究的同时患者应该接受完全支持性护理。这包括血液制品支持，抗生素治疗和其他新诊断或并发的医疗状况的治疗。从第一次给予研究药物直到最终给药后30天接受的所有血液制品和伴随药物如止泻药、止痛药和止吐药，都应记录在医疗记录中。参与I期临床试验的患者，无论是症状控制或是治疗意图，都不应该被考虑参与涉及药理学试剂-(药物，生物制剂，免疫治疗方法，基因治疗)的任何其它研究。

超敏反应

患者在给予

将

获得剂量适当数的Rituxan小瓶，并将每个小瓶根据以下引导进一步稀释至4mg/mL。获得剂量适当数的

与其他细胞毒性抗癌药物一样，在处理

使用无菌3mL注射器，取出1.6mL的(40mg)25mg/mL Rituxan，并在最少1分钟内缓慢注射到含有100mg的

给予

将IV初始复合物剂量通过注射泵在60分钟内输液。如果初始输液耐受良好，则输液可以缩短至30分钟。在输液过程期间对输液密切监控输液反应的病征/症状。在用20mL0.9％氯化钠给予后，冲洗患者的管线。实例计算和制剂如下：

剂量水平1：

BSA＝2m

所需剂量：

获得三个100mg小瓶的

获得一个100mg小瓶的Rituxan 25mg/mL。

取出1.6mL(40mg)的Rituxan 25mg/mL，并在1分钟内缓慢注射到100mg

将8.4mL 0.9％氯化钠注射液，USP加入到含有

使混合物静置60分钟(每10分钟旋转)。每个小瓶的最终浓度应该为100mg

从含有

对

监控每个患者对用

其他实施方式

应当理解的是，虽然已经结合其详细描述阐述了本发明，但是前面的描述旨在举例说明而不是限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改都在以下权利要求的范围内。