一种阿帕鲁胺的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的制备方法。

背景技术

阿帕鲁胺(apalutamide)是第2代非甾体类雄激素受体(androgen receptor，AR)拮抗剂，用于治疗非转移性去势抵抗的前列腺癌，于2017年12月向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请，并于2018年2月获准上市。英文化学名为4-[7-[6-Cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo-6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide，中文化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS号为956104-40-8，分子式为C

目前报道合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几条路线：

美国专利申请US2015/0191449A及中国专利申请CN104211683：将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与氰化钠(或三甲基氰硅烷)、环丁酮进行Strecker反应得到的环丁氨腈中间体，再在微波条件下与硫代异氰酸酯中间体进行缩合环化、在盐酸-甲醇条件下水解得到阿帕鲁胺。合成路线如下所示：

该法虽然反应路线短，但需要微波条件，设备要求较高，而且使用了剧毒物质氰化钠(或三甲基氰硅烷)，被吸入或者皮肤接触有极高毒性，工业生产中存在安全隐患。

专利WO2016100645：3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸(酯)中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。该路线中不仅使用了剧毒氰化钠，而且使用贵金属钯催化，放大生产成本较高。合成路线如下所示，

中国专利申请CN107108507及专利WO2016100652：以APAL-007和1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸为原料，在N,N’-羰基二咪唑CDI/1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU催化下酰胺化后，再氯化氢脱Boc得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-)环丁烷-1-羧酸(APAL-022)；化合物22而后与2-氟-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(APAL-023)经乙酸钾/铜粉催化偶联得到APAL-024；化合物24与硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反应得到阿帕鲁胺。尽管该路线避免使用剧毒性氰化物及重金属催化剂，但CDI缩合的方法对于工业化制备还是成本过高。此外，此路线线性步骤过长且工艺操作繁琐，工业化生产成本较高。合成路线如下所示：

中国专利申请CN109988077提供了一种阿帕鲁胺新的制备方法，采用2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺、1-氨基环丁基羧酸盐酸盐等为起始原料，经取代反应制备得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸；而后经酯化得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯；最后与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶完成关环反应得到阿帕鲁胺。该路线也避免使用剧毒性氰化物及重金属催化剂，但在制备化合物I时需要在较高温度(110℃)下反应较长时间(10～11小时)，且需要进行惰性气体(氩气)保护；在制备化合物II时需要用到碘甲烷或乙酰氯，工业生产中存在安全隐患，合成路线如下所示：

中国专利申请CN108383749以N-甲基-2-氟-4-卤代-苯甲酰胺化合物1和环丁氨酸盐酸盐2为起始原料，通过Ullmann反应缩合得到中间体化合物3，再酯化得到中间体化合物4，然后再与硫氰化盐反应环化得到化合物5，最后化合物5与化合物6偶联得到阿帕鲁胺。该路线也避免使用剧毒性氰化物及重金属催化剂，进行的2次Ullmann反应(制备化合物3及阿帕鲁胺7)均需要在较高温度下反应较长时间，且需要进行惰性气体(氮气)保护；另外，在氯化亚砜、硫氰化钾的使用，在工业生产中存在较大的安全隐患。合成路线如下所示：

因此，针对现有技术中所存在的缺陷，迫切需要一种工艺简便、适合工业化生产、收率高、成本低的阿帕鲁胺合成方法，以满足市场需求。

发明内容

针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产阿帕鲁胺的合成路线及方法。本路线中成功避免使用剧毒氰化物、重金属催化剂，降低了工艺成本，操作简便，反应条件温和、安全性高、污染性小，可得到高收率的产品，更适合工业放大。

本发明具体通过如下技术方案实现：

化合物II即4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯在氧化银催化下得化合物IV；化合物IV和化合物V反应得到阿帕鲁胺。

优选地，以下部分将详细描述上述步骤：

化合物IV的制备

室温下，将化合物II、化合物III加入有机溶剂A中，加入纯化水及氧化银，控温搅拌至反应结束得化合物IV。

优选地，所述有机溶剂A选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。

优选地，所述的化合物II、化合物III、氧化银的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0，其中特别优选1:1.2:1.05。

优选地，所述的反应温度为40～70℃，其中特别优选60℃。

在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：冷却反应液，反应液经硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯，水洗，减压浓缩除去溶剂后经乙酸乙酯/石油醚打浆得化合物IV。

化合物I的制备

将化合物IV和化合物V加入二甲亚砜及乙酸异丙酯的混合液中，升温搅拌反应，反应经后处理得化合物I。

优选地，所述的化合物IV、化合物V的投料摩尔比为1:1.2。

优选地，所述的反应温度为75℃。

在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：冷却反应液，向反应液中加入乙酸乙酯及纯化水，搅拌分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入异丙醇，加热回流后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干得到目标化合物。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1、本发明合成方法的反应步骤少，反应条件温和，反应后处理简便，操作易行，避免使用氰化钠等剧毒试剂，降低废物排放，环境友好，适合工业化生产。

2、本专利以4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯为起始物料，廉价易得且避开了现有技术以N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与氰化钠(或三甲基氰硅烷)、环丁酮进行Strecker反应，需要使用剧毒的氰化试剂；同时本发明也解决了该类Ullmann反应需要高温及当量铜的问题。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

化合物IV结构表征

ESI-MS(m/z)：281.16[M+H]

化合物I结构表征

ESI-MS(m/z)：478.13[M+H]

化合物IV的制备

实施例1

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(23.0g，0.12mol)于乙腈(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(24.3g，0.105mol)，升温至60℃并搅拌反应，监测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例2

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(19.3g，0.1mol)于四氢呋喃(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(24.3g，0.105mol)，升温至40℃并搅拌反应，检测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例3

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(38.6g，0.2mol)于1,4-二氧六环(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(24.3g，0.105mol)，升温至70℃并搅拌反应，检测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例4

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(23.0g，0.12mol)于乙腈(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(23.2g，0.1mol)，升温至50℃并搅拌反应，监测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例5

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(23.0g，0.12mol)于1,4-二氧六环(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(46.4g，0.2mol)，升温至70℃并搅拌反应，监测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例6

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(23.0g，0.12mol)于乙腈(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(20.9g，0.9mol)，升温至35℃并搅拌反应，监测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

实施例7

取化合物II(16.8g，0.1mol)、化合物III(42.46g，0.22mol)于乙腈(200mL)中，搅拌并加入纯化水(10mL)及氧化银(51.0g，0.22mol)，升温至35℃并搅拌反应，监测反应结束后，冷却反应液，硅藻土过滤并收集滤液。将滤液减压回收有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500mL)，水洗，减压浓缩除去溶剂后经EA/PE(500ml，V

化合物I的制备

实施例8

取化合物IV(14.0g，50mmol)、化合物V(13.8g，60mmol)于DMSO(20mL)和乙酸异丙酯(40mL)混合液中，升温至75℃并搅拌反应6小时。冷却反应液，向反应液中加入乙酸乙酯(160mL)及纯化水(100mL)，搅拌分液，有机相干燥浓缩得褐色的固体。该固体加入异丙醇(100mL)，加热回流10分钟，而后冷却至室温搅拌，析出大量固体，抽滤，烘干，得类白色固体产物，收率98.8％，HPLC纯度99.98％。