一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法。

背景技术

2-氯-4-氟苯甲酸是一种重要的精细化工中间体，它广泛应用在医药和农药领域，特别地，它是除草剂苯嘧磺草胺的关键中间体，该除草剂具有巨大的市场潜力。

关于2-氯-4-氟苯甲酸的合成技术，参考国内外文献主要有以下几种方法：

1、目前国内的传统合成工艺，通常采用重铬酸盐为氧化剂，将2-氯-4-氟甲苯氧化为2-氯-4-氟苯甲酸，但是重铬酸盐毒性大，对环境污染严重，且产品收率较低。

2、中国专利CN105732357A以间氯苯胺为原料，先用2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯将氨基保护，其次通过Vilsmeier-Haack反应实现甲酰化，然后加入双氧水和三苯基膦氯化铑反应生成2-氯-4-氨基苯甲酸，最后加入双氧水和氟化钾及磷钨酸杂多酸铵盐反应得到2-氯-4-氟苯甲酸。该方法虽然原料简单易得，但用到保护/脱保护的策略，同时氧化步骤还用到贵金属铑催化剂，增加了成本。

3、中国CN107556289A以2-氯-4-氟苯甲醛为原料，加入亚氯酸钠氧化为2-氯-4-氟苯甲酸。该方法原料昂贵，且亚氯酸钠为强氧化剂，具有爆炸风险。

4、Mallia等人在Beilstein Journal of Organic Chemistry 2016,12,1503-1511中以2-氯-4-氟碘苯为原料，采用醋酸钯催化，与一氧化碳进行插羰反应得到2-氯-4-氟苯甲酸。该方法用到昂贵的金属催化剂，成本较高，且一氧化碳具有泄露风险，危险性大。

综上所述，现有的2-氯-4-氟苯甲酸制备方法分别存在着原料昂贵、反应试剂危险性大、催化剂价格昂贵、合成产物收率低等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种反应温和、步骤少、收率高，且反应过程不使用剧毒试剂和昂贵催化剂的2-氯-4-氟苯甲酸制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种2-氯-4-氟苯甲酸制备方法，包括如下步骤：

(1)2-氯-4-氟苯胺经重氮化反应与氰化亚铜反应生成2-氯-4-氟苯腈；

(2)2-氯-4-氟苯腈在酸性条件下水解生成2-氯-4-氟苯甲酸，或在碱性条件下水解生成2-氯-4-氟苯甲酸盐；

(3)2-氯-4-氟苯甲酸盐酸化得到2-氯-4-氟苯甲酸；

优选的，所述结构式中M选自锂、钠、钾或铯。换而言之，所述步骤(2)和步骤(3)中2-氯-4-氟苯甲酸盐选自锂盐、钠盐、钾盐或铯盐。

优选的，所述步骤(1)重氮化反应中2-氯-4-氟苯胺、盐酸、亚硝酸钠与氰化亚铜的摩尔比为1：1.0～5.0：0.5～2.0：0.5～2.0。

进一步的，所述步骤(1)重氮化反应中2-氯-4-氟苯胺、盐酸、亚硝酸钠与氰化亚铜的摩尔比为1：1.0～5.0：1.0～2.0：1.0～2.0。

更进一步的，所述步骤(1)重氮化反应中2-氯-4-氟苯胺、盐酸、亚硝酸钠与氰化亚铜的摩尔比为1：3.0～5.0：1.2～1.5：1.25～1.6。

优选的，所述步骤(2)中所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等常用无机酸或有机酸。

优选的，所述步骤(2)中2-氯-4-氟苯腈与酸的摩尔比为1：0.5～20.0。

进一步的，所述步骤(2)中2-氯-4-氟苯腈与酸的摩尔比为1：5～10.0。

优选的，所述步骤(2)中所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等常用无机碱。

优选的，所述步骤(2)中2-氯-4-氟苯腈与碱的摩尔比为1：0.5～20.0。

进一步的，所述步骤(2)中2-氯-4-氟苯腈与碱的摩尔比为1：3.0～10.0。

优选的，所述步骤(3)中酸化步骤所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸等常用无机酸或有机酸。

优选的，所述步骤(3)中酸化至反应体系pH范围为1～3。

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。

本发明提供的2-氯-4-氟苯甲酸制备方法优势在于避免了昂贵的贵金属催化剂和剧毒试剂的使用，所用试剂对环境友好，降低了成本，简化了工艺，收率较高，克服了现有技术的不足，适宜大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

在1000mL四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下加入300.58g10％盐酸(分子量36.46，824.40mmol，3.0eq)和40g 2-氯-4氟苯胺(分子量145.56，274.80mmol，1eq)，将反应液冷却至0-3℃，缓慢匀速地滴加92.75g亚硝酸钠溶液(69.00，329.76mmol，1.2eq，22.75g亚硝酸钠溶于70g水)，滴加过程中温度不超过5℃，约1h滴完，滴完在0-3℃保温搅拌0.5h。然后缓慢分批滴加饱和碳酸钠溶液，调反应液pH为6，此时加入39.38g氰化亚铜(分子量89.56，439.68mmol，1.6eq)和200mL甲苯，将反应液移至室温下搅拌12h，继而加热至60-70℃反应2h。将反应液纯度降至室温并静置分层，分出上层甲苯相，甲苯相用饱和的氨水溶液洗涤两次，以除去残余的铜化合物。甲苯相用无水硫酸钠干燥后，负压蒸干溶剂得固体粗品，粗品用硅胶过柱得到34.1g白色固体，液相色谱检测纯度95.12％，即为2-氯-4-氟苯腈(分子量155.56，理论得到42.75g)，质量收率79.77％。

实施例2：

在1500mL四口瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下加入500.96g10％盐酸(分子量36.46，1374.0mmol，5.0eq)和40g 2-氯-4氟苯胺(分子量145.56，274.80mmol，1eq)，将反应液冷却至0-5℃，缓慢匀速地滴加100g亚硝酸钠溶液(69.00，412.20mmol，1.5eq，28.44g亚硝酸钠溶于71.56g水)，滴加过程中温度不超过5℃，约1h滴完，滴完在0-3℃保温搅拌0.5h。然后缓慢分批滴加饱和碳酸钠溶液，调反应液pH约为6.5，此时加入30.76g氰化亚铜(分子量89.56，343.50mmol，1.25eq)和200mL甲苯，将反应液移至室温下搅拌12h，继而加热至60-70℃反应2h。将反应液纯度降至室温并静置分层，分出上层甲苯相，甲苯相用饱和的氨水溶液洗涤两次，以除去残余的铜化合物。甲苯相用无水硫酸钠干燥后，负压蒸干溶剂得固体粗品，粗品用硅胶过柱得到33.9g白色固体，液相色谱检测纯度93.50％，即为2-氯-4-氟苯腈(分子量155.56，理论得到42.75g)，质量收率79.30％。

实施例3：

在1500mL四口瓶中依次加入642.84g10％氢氧化钠溶液(分子量40，1607.10mmol，5eq)和2-氯-4-氟苯腈50g(分子量155.56，321.42mmol，1eq)，升温到80℃搅拌反应5小时。降至室温，用250mL乙酸乙酯萃取，丢弃乙酸乙酯相，水相用浓盐酸调pH至2～3，此时有白色固体析出。水相用400mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压旋干得50.5g白色固体，液相色谱检测纯度94.28％，即为2-氯-4-氟苯甲酸，质量收率90.00％(分子量174.56，理论56.11g)。

实施例4

在1500mL四口瓶中依次加入539.99g 10％氢氧化钾溶液(分子量56，964.26mmol，3eq)和2-氯-4-氟苯腈50g(分子量155.56，321.42mmol，1eq)，升温到80℃搅拌反应5小时。降至室温，用250mL乙酸乙酯萃取，丢弃乙酸乙酯相，水相用浓盐酸调pH至1～2，此时有白色固体析出。水相用400mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压旋干得51.1g白色固体，液相色谱检测纯度94.80％，即为2-氯-4-氟苯甲酸，质量收率91.07％(分子量174.56，理论56.11g)。

实施例5：

在1000mL四口瓶中，依次加入350g 90％硫酸溶液(分子量98，3214.19mmol，10eq)和2-氯-4-氟苯腈50g(分子量155.56，321.42mmol，1eq)。升温至100℃搅拌反应12小时。降至室温，加400mL水稀释，用500mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压旋干得52.2g淡黄色固体，液相色谱检测纯度92.80％，即为2-氯-4-氟苯甲酸，质量收率93.03％(分子量174.56，理论得量56.11g)。

实施例6：

在1000mL四口瓶中，依次加入175g 90％硫酸溶液(分子量98，1607.1mmol，5eq)和2-氯-4-氟苯腈50g(分子量155.56，321.42mmol，1eq)。升温至100℃搅拌反应12小时。降至室温，加400mL水稀释，用500mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，负压旋干得52.0g淡黄色固体，液相色谱检测纯度93.06％，即为2-氯-4-氟苯甲酸，质量收率92.68％(分子量174.56，理论得量56.11g)。

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以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。