一种依匹哌唑中间体的合成方法

技术领域

本发明属于一种医药技术领域，具体是涉及一种依匹哌唑中间体的合成方法。

背景技术

依匹哌唑(brexpiprazole)是丹麦灵北制药与日本大塚制药株式会社联合研发的新型抗精神病药物，于2015年7月经美国FDA批准上市。依匹哌唑化学名为7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，商品名为Rexulit，CAS登记号为913611-97-9。

大冢专利报道了依匹哌唑的合成方法，由7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮和4-(1-哌嗪基)苯并噻吩盐酸盐在碱性条件下偶联制得。

其中，4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐作为关键中间体，有如下几种合成方法。

大冢专利CN103717587A报道了以4-氯苯并噻吩、哌嗪、乙酸钯(II)、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓、叔丁醇钠在二甲苯中合成4-(1-哌嗪基)苯并噻吩盐酸盐。

CN104829602A报道了以无水哌嗪在溶剂二氯甲烷中与Boc酸酐反应得到N-Boc-哌嗪，然后在配体BINAP和醋酸钯的存在下与4-溴苯并[b]噻吩偶联反应，得到式(V)化合物，c)式(V)化合物与盐酸，优选浓盐酸成盐反应得到式III化合物。

WO2006112464A1报道了以4-溴苯并噻吩和无水哌嗪在配体BINAP和催化剂三(二亚苄-BASE丙酮)二钯在甲苯中合成4-哌嗪基苯并噻吩，然后以浓盐酸成盐得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，路线如下：

中国专利CN105399736A报道了使用4-氨基苯并[b]噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在对甲苯磺酰胺作用下偶联，碱化制备得到4-(1-哌嗪基)苯并噻吩，合成路线如下：

中国专利CN 109970705 A公开了一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法，反应路线如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种依匹哌唑中间体的合成方法，有效提高依匹哌唑中间体的收率和纯度。

本发明的内容为一种依匹哌唑中间体的合成方法，将4-卤代苯并噻吩、哌嗪、L-羟基脯氨酸、氧化亚铜、碳酸盐和N-甲基-吡咯烷酮混合，在保护气氛下，加热反应，得到4-哌嗪基苯并噻吩。本发明的反应体系为无水体系，哌嗪为无水哌嗪，碳酸盐为无水碳酸盐，碳酸盐优选为碳酸钾。

优选的，4-卤代苯并噻吩为4-溴苯并噻吩。

优选的，4-卤代苯并噻吩、哌嗪、氧化亚铜、L-羟基脯氨酸、碳酸盐的摩尔比为1:1～20:0.1～0.5:0.5～5:0.5～3；更优选为1:3～5:0.1～0.3:1～2:1～2；最优选为1:5:0.2:1:1。

优选的，4-卤代苯并噻吩、哌嗪、L-羟基脯氨酸、氧化亚铜和碳酸盐的总重量和N-甲基-吡咯烷酮的重量体积比为170～180:400。

优选的，所述加热反应的反应温度为80～150℃，更优选为130℃。反应时间为1～48小时，优选为6～24小时，进一步优选为10小时。

本发明提供一种依匹哌唑中间体的合成方法，步骤为，将4-哌嗪基苯并噻吩用水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩；在浓缩后的有机相中加入甲醇和丙酮，然后加入浓盐酸丙酮的混合溶液，抽滤，得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。

本发明的一个具体实例的反应路线如下：

本发明的有益效果是，本申请使用N-甲基-吡咯烷酮作溶剂，相对于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂，其产物的纯度和收率更高，收率为95.3％，纯度为99.6％。

附图说明

图1为4-哌嗪基苯并噻吩质谱图。

具体实施方式

实施例1

称取4-溴苯并噻吩(40.00g，187.71mmol)、无水哌嗪(80.85g，938.56mmol)、L-羟基脯氨酸(24.61g，187.71mmol)、氧化亚铜(5.37g，37.54mmol)、无水碳酸钾(25.94g，187.71mmol)置于1000mL烧瓶中，加入N-甲基-吡咯烷酮(400mL)，置换氮气3次，升温至130℃反应10小时，反应结束后，在体系中加入水800mL稀释，用二氯甲烷萃取两次，每次400mL萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水，过滤收集滤液，浓缩有机相得红褐色液体。在液体中加入甲醇80mL、丙酮400mL，然后缓慢滴加浓盐酸丙酮的混合溶液100mL,其中浓盐酸20mL、丙酮80mL，目标产物成盐析出，抽滤获得灰白色固体，烘干得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐45.6g，收率95.3％，纯度99.6％，质谱数据如附图1所示。

对比例1

称取4-溴苯并噻吩(40.00g，187.71mmol)、无水哌嗪(80.85g，938.56mmol)、L-羟基脯氨酸(24.61g，187.71mmol)、氧化亚铜(5.37g，37.54mmol)、无水碳酸钾(25.94g，187.71mmol)置于1000mL烧瓶中，加入二甲基亚砜(400mL)，置换氮气3次，升温至130℃反应10小时，反应结束后，在体系中加入水800mL稀释，用二氯甲烷萃取两次，每次400mL萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水，过滤收集滤液，浓缩有机相得红褐色液体。在液体中加入甲醇80mL、丙酮400mL，然后缓慢滴加浓盐酸丙酮的混合溶液100mL,其中浓盐酸20mL、丙酮80mL，目标产物成盐析出，抽滤获得灰白色固体，烘干得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐40.5g，收率85.1％，纯度99.7％。

对比例2

称取4-溴苯并噻吩(10.00g，46.93mmol)、无水哌嗪(20.21g，234.64mmol)、L-脯氨酸(5.40g，46.93mmol)、氧化亚铜(1.34g，9.38mmol)、无水碳酸钾(6.48g，46.93mmol)置于250mL烧瓶中，加入N-甲基-吡咯烷酮(100mL)，置换氮气3次，升温至130℃反应10小时，反应结束后，在体系中加入水200mL稀释，用二氯甲烷萃取两次，每次100mL萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水，过滤收集滤液，浓缩有机相得红褐色液体。在液体中加入甲醇20mL、丙酮100mL，然后缓慢滴加浓盐酸丙酮的混合溶液25mL,其中浓盐酸5mL、丙酮20mL，目标产物成盐析出，抽滤获得灰白色固体，烘干得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.9g，收率74.7％，纯度99.5％。

对比例3

称取4-溴苯并噻吩(10.00g，46.91mmol)、无水哌嗪(12.12g，140.82mmol)、L-羟基脯氨酸(6.15g，46.91mmol)、碘化亚铜(0.89g，4.7mmol)、碳酸钾(6.48g，46.91mmol)置于250mL烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，置换氮气3次，升温至110℃反应12小时，反应结束后，在体系中加入水200mL稀释，用二氯甲烷萃取两次，每次100mL萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水，过滤收集滤液，浓缩有机相得红褐色液体。在液体中加入甲醇20mL、丙酮100mL，然后缓慢滴加浓盐酸丙酮的混合溶液25mL,其中浓盐酸5mL、丙酮20mL，目标产物成盐析出，抽滤获得灰白色固体，烘干得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐4.6g，收率38.6％，纯度99.3％。

对比例4

称取4-溴苯并噻吩(10.00g，46.91mmol)、无水哌嗪(12.12g，140.82mmol)、L-脯氨酸(5.40g，46.91mmol)、碘化亚铜(0.89g，4.7mmol)、碳酸钾(6.48g，46.91mmol)置于250mL烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，置换氮气3次，升温至110℃反应12小时，反应结束后，在体系中加入水200mL稀释，用二氯甲烷萃取两次，每次100mL萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥除水，过滤收集滤液，浓缩有机相得红褐色液体。在液体中加入甲醇10mL、丙酮100mL，然后缓慢滴加浓盐酸丙酮的混合溶液25mL,其中浓盐酸5mL、丙酮20mL，目标产物成盐析出，抽滤获得灰白色固体，烘干得4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐2.3g，收率22.5％，纯度99.3％。

对比例5-7

对比例5-7和实施例1的区别如表1所示，其他和实施例1相同，总结得到如表1所述的各个对比例1-7的反应条件以及收率纯度表。

表1实施例1、对比例1-7的反应条件和收率、纯度表

从表1的数据可以看出，本申请选择N-甲基-吡咯烷酮为溶剂，相比N，N-二甲基甲酰胺，可以有效的提高产物收率，本申请将碱即碳酸钾的量减低至和原料4-溴苯并噻吩相当的摩尔数，也可以有效的提高产物的收率。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。

本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。