一种多奈哌齐的制备方法
文献发布时间:2023-06-19 18:29:06
技术领域
本发明涉及一种改进的制备多奈哌齐的方法,属于有机化学合成领域。
技术背景
盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药,全称是1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐,其结构式如式I所示:
按照文献报道,目前多奈哌齐主要有以下2条路线:
合成路线一:参考专利US 4895841:
合成路线二:参考专利US5606064:
路线一合成多奈哌齐的主流路线,其合成多奈哌齐的氢化过程中会有多奈哌齐脱苄基杂质,结构式为:
此杂质的后处理需要过柱分离才能将其去除,生产中成本较高且三废量大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点,提供一种改进的制备多奈哌齐的方法,
该方法包括以下步骤:
a)将如下式所示缩合物在有机溶剂中溶解,在钯碳存在下,加入添加剂,通氢气于上述溶液中,在温度范围0℃~40℃进行氢化反应得到氢化反应液;所述添加剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾;
b)将步骤a)所得的氢化反应液进行减压蒸馏至干;再加入有机溶剂重结晶得到目标产物多奈哌齐。
作为本发明优选的实施方式:
步骤a)所示的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲苯,进一步优选为四氢呋喃。
步骤a)所述的添加剂的用量为缩合物质量的0.003%~0.03%,进一步优选0.007%。
步骤a)优选的温度范围为20~30℃。
步骤a)优选的氢气压力0.0-0.6MPa,进一步优选为0.0~0.1MPa。
步骤a)所述添加剂为碘化钠。
步骤b)所述的重结晶溶剂为乙醇和甲醇。
与现有技术相比,本发明得到的积极技术效果有:
1.反应条件温和,收率高,减少脱苄基杂质的产生,降低成本。
2.后处理简单,蒸干氢化液后进行一次重结晶就能得到目标产物,减少了固废的产生。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明,而并非以任何方式限制本发明。
对比实施例1:
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250mL四氢呋喃,再投入1.6g干基7%钯碳,在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1MPa下,反应至不吸氢,再保压30min,得到氢化反应液,经分析检测所得数据如表一所示。将四氢呋喃蒸干,加入100ml乙醇,升温至60℃,搅拌溶清。再加入100ml甲醇,搅拌30min,降温至室温,保温搅拌3小时±30分钟,抽滤,产物在60℃烘干10±1小时,得到产物多奈哌齐,收率为65%,纯度96.3%,脱苄基杂质2.1%。
表一:无添加剂氢化液数据
实施例1:
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250mL四氢呋喃,投入1.6g干基7%钯碳,再投入2mg添加剂,在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1MPa下,反应至不吸氢,保压30min,得到氢化反应液,经分析检测所得数据如下:
表二:添加剂对氢化的影响
实施例2:
向500ml氢化釜中加入30g缩合物和250mL四氢呋喃,投入1.6g干基7%钯碳,再投入2mg碘化钠,在温度25℃、氢化反应压力为0.0-0.1MPa下,反应至不吸氢,保压30min,得到氢化反应液。将四氢呋喃蒸干,加入100ml乙醇,升温至60℃,搅拌溶清。再加入100ml甲醇,搅拌30min,降温至室温,保温搅拌3小时±30分钟,抽滤,产物在60℃烘干10±1小时,得到产物多奈哌齐,收率为73%,纯度99.5%,脱苄基杂质0.1%。
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