一种4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸及其衍生物制备方法，属于农药化工技术领域。

背景技术

除草剂安全剂(Safener)又称为解毒剂和保护剂，可用来保护作物免受除草剂的药害，从而增加除草剂的安全性和改进杂草防除效果。除草剂安全剂可增强除草剂去除杂草的选择性，可以提高作物的耐药性、保护作物免受农药残留物的损害。其中双苯噁唑酸是一种重要的除草剂安全剂，双苯噁唑酸的化学名称为4,5-二氢-5,5-二苯基-异噁唑-3-甲酸乙酯，CAS号为[163520-33-0]，是由安万特公司研究开发的除草剂安全剂，用来和除草剂复配，防除玉米田间的一年及常年生的杂草，广泛使用于拜尔和杜邦公司的相关产品中，具有广泛的市场，因此研究优化其合成具有重要意义。

对于双苯噁唑酸的制备，现阶段主要是利用1,1-二苯基乙烯和2-氯-2-肟基乙酸乙酯通过1,3-偶极环加成反应而得。专利DE4331448、中国专利CN103709113A、CN103172582A、CN1133038A、CN108440435A和“农药，2012，51(11)792-793，810”均使用2-氯-2-肟基乙酸乙酯和1,1-二苯基乙烯于不同溶剂和不同种类缚酸剂作用下制备双苯噁唑酸(反应路线1)，环加成一步收率差别较大，报道收率64-90％之间。

该方法所用原料1,1-二苯基乙烯和2-氯-2-肟基乙酸乙酯不易获得，成本较高。1,1-二苯基乙烯需要由溴苯经格氏反应得到苯基溴化镁、然后和苯乙酮加成、脱水制得。2-氯-2-肟基乙酸乙酯由2-氨基乙酸酯化制备2-氨基乙酸乙酯盐酸盐，然后和亚硝酸钠-盐酸作用得到。整体路线长，涉及格氏反应、重氮化反应，操作安全性差，废水量大。另外2-氯-2-肟基乙酸乙酯稳定性差，反应选择性差，杂质多，并且非成环杂质含量高，纯化困难，不利于绿色工业化生产。

4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(I)是制备双苯噁唑酸的关键中间体，具有如下所示结构：

优化研究一种简单、安全环保、低成本、反应选择性高、副反应少、收率和纯度高的4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸的绿色工业化制备方法，对于制备双苯噁唑酸及其衍生物研究具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸及其衍生物的制备方法，所制备的4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸可用于进一步制备双苯噁唑酸和4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸异丙胺盐。本发明原料易得，制备方法简单，安全环保，成本低；所用原料及中间产物稳定，反应选择性高，副反应少，目标产物收率和纯度高，利于绿色工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：二苯甲烷；

式Ⅲ化合物:4,4-二苯基丁酸酯；

式Ⅳ化合物：2,2,4-三氯-4,4-二苯基丁酸酯；

式Ⅴ化合物:4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸；

式Ⅰ化合物：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸；

本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中，在催化剂1作用下，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应得到式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅲ化合物中取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基；

(2)于溶剂B中，在催化剂2作用下，式Ⅲ化合物和氯气经氯代反应制备式Ⅳ化合物；然后在碱1作用下经水解反应、酸化得到式Ⅴ化合物；

其中，式Ⅳ化合物中的取代基R与式Ⅲ化合物中的取代基R相同；

(3)于溶剂C中，在碱2的作用下，式Ⅴ化合物和羟胺盐经环化反应得到4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸Ⅰ；

根据本发明优选的，步骤(1)所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、碳数6至8的烷烃、苯、甲苯、乙醇或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为2-7:1。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述催化剂1为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-双二甲胺基萘、四甲基胍、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸叔丁酯或丙烯酸苄基酯；所述丙烯酸酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述加成反应温度为50-100℃，优选为60-80℃。加成反应时间为2-8小时。

根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅲ化合物为4,4-二苯基丁酸甲酯、4,4-二苯基丁酸乙酯或4,4-二苯基丁酸叔丁酯。

根据本发明优选的，步骤(1)中，丙烯酸酯是以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂1和式Ⅱ化合物的体系中。

根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和丙烯酸酯经加成反应所得反应液的后处理步骤如下：向反应液中加入水和二氯甲烷，调节体系pH值为1-3，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏滤液回收有机溶剂，减压蒸馏即得式Ⅲ化合物。

根据本发明优选的，步骤(2)所述溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、环己烷、沸程为60-90℃的石油醚、正己烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为2-10:1。

根据本发明优选的，步骤(2)所述催化剂2为三氯化磷、有机磷亚磷酸酯或有机胺中的一种或两种以上的组合；优选的，所述有机磷亚磷酸酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯或亚磷酸三丁酯；所述有机胺为三正丁胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶或吡啶；所述催化剂2是式Ⅲ化合物质量的0.1-5.0％。

根据本发明优选的，步骤(2)所述氯气和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。

根据本发明优选的，步骤(2)所述氯代反应温度为50-100℃。氯代反应时间为1-12小时。

根据本发明优选的，步骤(2)所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化锂；所述碱1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-8.0):1，优选为(4.0-6.0):1。

根据本发明优选的，步骤(2)中，水解反应是于水存在下进行，水的质量是式Ⅲ化合物质量的1-10:1。

根据本发明优选的，步骤(2)所述水解反应温度为20-60℃。反应时间为1-6小时。

根据本发明优选的，步骤(2)中，酸化是使用盐酸酸化至体系的pH为2-3。

根据本发明优选的，步骤(2)中，水解反应所得反应液的后处理包括步骤：反应液分层，用水洗涤体系中的固相和有机相，合并水相，用盐酸酸化所得水相的pH值为2-3，然后经过滤、水洗、干燥，得到式Ⅴ化合物。

根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为甲醇、乙醇、碳数3至5的饱和一元醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式Ⅴ化合物的质量比为3-10:1。

根据本发明优选的，步骤(3)中，所述碱2为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、三乙胺、异丙基二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合。

根据本发明优选的，步骤(3)中，所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺。

根据本发明优选的，步骤(3)中，所述羟胺盐、碱2与式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.5):(1.5-4.0):1。

根据本发明优选的，步骤(3)中，所述环化反应温度为20-80℃，优选为30-60℃。环化反应时间为2-8小时。

根据本发明优选的，步骤(3)中，碱2分批加入到反应体系中；优选的，碱2分两次加入到反应体系中。

根据本发明优选的，步骤(3)中，4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸Ⅰ的制备方法包括步骤：将式Ⅴ化合物、羟胺盐和碱2a溶于溶剂C中，20-80℃下进行环化反应；然后加入碱2b，20-80℃下继续进行环化反应，即得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸Ⅰ；所述碱2a、碱2b均选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、三乙胺、异丙基二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合，碱2a和碱2b的种类相同或不同，碱2a和碱2b的摩尔比为1:0.5-2，碱2a和碱2b用量之和与碱2的用量相同。

根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅴ化合物和羟胺盐经环化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液过滤，滤饼用溶剂C洗涤，合并滤液，蒸馏滤液回收溶剂C，剩余物经重结晶，干燥，即得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸Ⅰ。

本发明所得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸Ⅰ可按现有方法进一步与乙基化试剂进行乙基化反应或与异丙胺成盐得到双苯噁唑酸或4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸异丙胺盐。

本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线2)：

其中，式Ⅲ化合物中取代基R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基；式Ⅳ化合物中的取代基R与式Ⅲ化合物中的取代基R相同。

本发明的技术特点及有益效果：

1、本发明利用二苯甲烷和丙烯酸酯在催化剂作用下经加成反应得到4,4-二苯基丁酸酯，然后经氯代、水解和酸化得到4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸，再和羟胺盐在碱作用下经环化反应得到4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸。本发明所用原料价廉易得，反应操作性强且安全，制备路线较为简洁；所用原料及中间产物稳定，反应选择性高，副反应以及副产物少，产品收率和纯度高、成本低，三废产生量少，绿色环保。

2、利用本发明方法所得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸可进一步和乙基化试剂进行乙酯化制备双苯噁唑酸，或进一步和有机碱成盐得到4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸盐；4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸成本低，有利于其下游产品双苯噁唑酸和相关化合物的绿色工业化生产和研究。

3、本发明利用二苯甲烷易于在碱性催化剂作用下形成碳负离子的特征，所形成的碳负离子和丙烯酸酯经加成反应得到4,4-二苯基丁酸酯。原料价廉易得，工艺简洁安全，三废产生量少，绿色环保，反应收率和纯度高，中间体成本低。

4、利用所设计中间体4,4-二苯基丁酸酯羰基邻位和苄基位易于进行氯代的特点，在相应位置进行彻底氯代，反应易于进行，并反应选择性专一，而后经水解、酸化得到4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸，由反应本质上保证了4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸的高纯度和高收率。

5、本发明利用4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸的2-位羰基的高活性，和碱游离羟胺盐所得羟胺发生反应，进而在碱的作用下发生分子内取代而完成环化反应。碱优选分批加入，所加入的碱依次中和羟胺盐、中和分子内取代所产生的氯化氢，既提供了足够的碱性，又避免了因为碱过量导致4-氯的水解副反应和羟胺氮原子取代副反应，选择性高，保证了关键中间体4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸的高纯度和高收率。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

实施例所用原料和试剂均为市售产品。

实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例中所述收率均指摩尔收率。

实施例1：4,4-二苯基丁酸甲酯(Ⅲ1)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入400克四氢呋喃，168.2克(1摩尔)二苯甲烷，5.0克DBU，加热，于60-65℃之间，由恒压滴液漏斗滴加112.0克(1.3摩尔)丙烯酸甲酯和200克四氢呋喃的混合溶液，3小时滴加完毕。此后，60-65℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和四氢呋喃，减压蒸馏(115-125℃/1-2mmHg)得到243.1克4,4-二苯基丁酸甲酯(Ⅲ1)，气相纯度为99.5％，收率95.6％。

所得产物的

1.67(m,2H),2.23(t,2H),3.39(s,3H),3.91(t,1H),7.11-7.23(m,10H).

实施例2：4,4-二苯基丁酸乙酯(Ⅲ2)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入400克乙醇，168.2克(1摩尔)二苯甲烷，5.0克1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷，加热，于70-75℃之间，由恒压滴液漏斗滴加120.0克(1.2摩尔)丙烯酸乙酯和200克乙醇的混合溶液，3小时滴加完毕。此后，70-75℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和乙醇，减压蒸馏(120-135℃/1-2mmHg)得到249.3克4,4-二苯基丁酸乙酯(Ⅲ2)，气相纯度为99.3％，收率92.9％。

所得产物的

1.23(t,3H),1.68(m,2H),2.26(t,2H),3.86(q,2H),3.92(t,1H),7.09-7.21(m,10H).

实施例3：4,4-二苯基丁酸叔丁酯(Ⅲ3)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入400克四氢呋喃，168.2克(1摩尔)二苯甲烷，5.0克DBU，加热，于60-65℃之间，由恒压滴液漏斗滴加153.7克(1.2摩尔)丙烯酸叔丁酯和200克四氢呋喃的混合溶液，3小时滴加完毕。此后，60-65℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和四氢呋喃，减压蒸馏(145-155℃/1-2mmHg)得到279.5克4,4-二苯基丁酸叔丁酯(Ⅲ3)，气相纯度为99.7％，收率94.3％。

所得产物的

1.47(s,9H),1.66(m,2H),2.25(t,2H),3.89(t,1H),7.03-7.21(m,10H).

实施例4：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入550克1,2-二氯乙烷，127.2克(0.5摩尔)实施例1所得4,4-二苯基丁酸甲酯(Ⅲ1)，3.0克三氯化磷，2.0克4-二甲氨基吡啶，加热，保持60-75℃之间，搅拌下慢慢通入120.0克(1.7摩尔)氯气，约4-5小时通入完毕，此后75-80℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，鼓氮气吹赶残留氯气和氯化氢1小时；加入300克水，300.0克(3.0摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，40-45℃搅拌反应3小时；冷却至20-25℃，分层，用100克水洗涤氯化钠盐和有机相，合并水层，用30wt％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，过滤，水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到131.6克4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，收率91.2％，液相纯度99.7％。

所得产物的核磁数据如下：

4.11(s,2H),7.28-7.39(m,10H),10.13(s,1H).

实施例5：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入550克环己烷，134.2克(0.5摩尔)实施例2所得4,4-二苯基丁酸乙酯(Ⅲ2)，3.0克亚磷酸三乙酯，2.0克4-二甲氨基吡啶，加热，保持65-75℃之间，搅拌下慢慢通入120.0克(1.7摩尔)氯气，约4-5小时通入完毕，此后75-80℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，鼓氮气吹赶残留氯气和氯化氢1小时；加入300克水，250.0克(2.5摩尔)40wt％氢氧化钾水溶液，30-35℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，分层，用100克水洗涤氯化钾盐和有机相，合并水层，用30wt％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，过滤，水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到132.6克4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，收率91.9％，液相纯度99.8％。

实施例6：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的2000毫升四口烧瓶中，加入550克氯苯，148.2克(0.5摩尔)实施例3所得4,4-二苯基丁酸叔丁酯(Ⅲ3)，3.0克三氯化磷，2.0克N-甲基哌啶，加热，保持90-95℃之间，搅拌下慢慢通入120.0克(1.7摩尔)氯气，约4-5小时通入完毕，此后90-95℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，鼓氮气吹赶残留氯气和氯化氢1小时；加入300克水，250.0克(2.5摩尔)40wt％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，分层，用100克水洗涤氯化钠盐和有机相，合并水层，用30wt％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，过滤，水洗涤滤饼两次，每次100克，干燥，得到131.2克4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，收率90.9％，液相纯度99.3％。

实施例7：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，28.9克(0.1摩尔)实施例4所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，10.5克(0.15摩尔)盐酸羟胺，15.2克(0.11摩尔)碳酸钾，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加20.7克(0.15摩尔)碳酸钾，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用120克75％乙醇重结晶，干燥，得到24.6克4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，液相纯度为99.7％，收率92.0％。

所得产物的

3.37(s,2H),7.22-7.37(m,10H),10.03(s,1H).

实施例8：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，28.9克(0.1摩尔)实施例5所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，12.3克(0.075摩尔)硫酸羟胺，15.2克(0.11摩尔)碳酸钾，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加20.7克(0.15摩尔)碳酸钾，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用120克75％乙醇重结晶，干燥，得到24.3克4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，液相纯度为99.3％，收率90.9％。

实施例9：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙腈，28.9克(0.1摩尔)实施例6所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，10.5克(0.15摩尔)盐酸羟胺，15.2克(0.11摩尔)碳酸钾，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加20.2克(0.2摩尔)三乙胺，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙腈洗涤两次，每次30克乙腈。合并滤液，蒸馏滤液回收乙腈，剩余物用120克75％乙醇重结晶，干燥，得到24.5克4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，液相纯度为99.5％，收率91.7％。

实施例10：双苯噁唑酸的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克乙醇，13.4克(0.05摩尔)实施例7所得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，10.8克(0.07摩尔)硫酸二乙酯，20-25℃之间搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到14.3克双苯噁唑酸，液相纯度为99.8％，收率96.5％。

所得产物的

1.35(t,3H),3.26(s,2H),4.31(q,2H),7.21-7.36(m,10H).

实施例11：双苯噁唑酸的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升不锈钢压力釜中，加入100克乙醇，13.4克(0.05摩尔)实施例7所得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，8.7克(0.08摩尔)溴乙烷，密闭反应釜，40-45℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，打开反应釜，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到13.7克双苯噁唑酸，液相纯度为99.9％，收率92.8％。

实施例12：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸异丙胺盐的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升不锈钢反应釜中，加入100克乙腈，13.4克(0.05摩尔)实施例7所得4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，5.9克(0.1摩尔)异丙胺，密闭反应釜，40-45℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，打开反应釜，过滤，干燥，得到15.3克4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸异丙胺盐，液相纯度为99.7％，收率93.9％。

所得产物的

1.05(d,6H),1.21(m,1H),3.23(s,2H),7.17-7.33(m,10H).

实施例13：4,4-二苯基丁酸甲酯(Ⅲ1)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入600克四氢呋喃，168.2克(1摩尔)二苯甲烷，112.0克(1.3摩尔)丙烯酸甲酯，5.0克DBU，加热，60-65℃搅拌反应6小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和四氢呋喃，减压蒸馏(115-125℃/1-2mmHg)得到186.3克4,4-二苯基丁酸甲酯(Ⅲ1)，气相纯度为96.6％，收率73.3％。

由本实施例可知，丙烯酸甲酯的加入方式影响该步收率和产品纯度，如果丙烯酸甲酯一次性加入，会产生丙烯酸甲酯在碱性催化剂作用的聚合副反应，降低了二苯甲烷的转化率，使反应选择性降低，产品收率和纯度降低。

实施例14：4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，28.9克(0.1摩尔)实施例5所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸(Ⅴ)，10.5克(0.15摩尔)盐酸羟胺，35.9克(0.26摩尔)碳酸钾，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用120克75％乙醇重结晶，干燥，得到18.6克4,5-二氢-5,5-二苯基异噁唑-3-甲酸(Ⅰ)，液相纯度为97.3％，收率69.6％。

由本实施例可知，碱的加入方式影响该步收率和产品纯度，如果碱一次性加入，在中和羟胺盐后，剩余的碱会导致4-位氯原子的水解副反应和羟胺氮原子取代副反应，不利于环化反应的进行，导致产品收率和纯度降低。

以上说明和实施例显示了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明本质的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。