改进的罗沙司他的制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月21日提交的印度临时专利申请IN202041017057和2020年11月17日提交的IN202041050043的权益，其内容在此明确引入作为参考。

领域

本申请涉及使用新的中间体制备罗沙司他的改进的方法。

背景

罗沙司他的化学名称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，由式I表示。罗沙司他用于治疗患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者的贫血症。它在美国处于III期临床开发阶段。

罗沙司他在美国专利7323475B2中首次公开。

US 9340511 B2、WO 2018072662、EP 3305769 B1和CN 104892509公开了罗沙司他的制备方法。

但是，需要改进的方法。本申请是通过使用新的中间体制备罗沙司他的工业上可行的方法。该方法在商业上是可行的和经济的，不涉及柱色谱法。

发明概述

本申请提供了通过使用新的中间体制备罗沙司他的改进的方法。

在一个方面，本申请提供了用于制备罗沙司他的方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯化合物与对甲苯磺酰基吗啉反应，得到N-烷基对甲苯磺酰基吗啉；

b)将N-烷基对甲苯磺酰基吗啉环化，得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷处理环状吗啉，得到二氨基甲基吗啉；

d)用乙酸酐处理二氨基甲基吗啉[分离或不分离]，得到双乙酰基和单乙酰基吗啉化合物的混合物，其中在二氯甲烷的存在下用吗啉处理双乙酰基吗啉化合物，得到单乙酰基吗啉；

e)将单乙酰基吗啉转化为甲基吗啉；

f)将甲基吗啉转化为甲基酸；

g)用新戊酰氯处理甲基酸，接着用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他新戊酰基甲基酯；和

h)将罗沙司他新戊酰基甲基酯转化为罗沙司他或其药学上可接受的盐

在另一方面，本文公开了一种或多种新的化合物，其选自：

在另一方面，本文公开了改进的罗沙司他的制备方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯化合物与对甲苯磺酰基吗啉反应得到吗啉酯；

b)将所述吗啉酯环化得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基-二氨基甲烷处理所述环状吗啉得到二甲基吗啉；

d)将所述二甲基吗啉转化为甲基吗啉；

e)转化所述甲基吗啉，得到甲基酸；

f)用新戊酰氯处理所述甲基酸，接着用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他二酯；和

g)将罗沙司他二酯转化为罗沙司他或其药学上可接受的盐。

详述

本申请涉及通过使用新的中间体制备罗沙司他的改进的方法。

在一个实施方案中，本文公开的是改进的罗沙司他制备方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯与对甲苯磺酰基吗啉反应得到N-烷基对甲苯磺酰基吗啉；

b)将所述N-烷基对甲苯磺酰基吗啉环化得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基二氨基-甲烷处理所述环状吗啉得到二氨基甲基吗啉；

d)用乙酸酐处理所述二氨基甲基吗啉[分离或不分离]，得到双乙酰基和单乙酰基吗啉化合物的混合物，其中在二氯甲烷的存在下用吗啉处理所述双乙酰基吗啉化合物，得到单乙酰基吗啉；

e)将所述单乙酰基吗啉转化为甲基吗啉；

f)将所述甲基吗啉转化为甲基酸；

g)用新戊酰氯处理所述甲基酸，接着用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他新戊酰基甲基酯；和

h)将所述罗沙司他新戊酰基甲基酯转化为罗沙司他或其药学上可接受的盐。

根据本申请，可以在碱、催化剂和/或溶剂的存在下使所述氯甲基酯与对甲苯磺酰基吗啉反应，得到所述N-烷基对甲苯磺酰基吗啉，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂，优选碳酸钾，所述催化剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾，优选碘化钠，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷及其混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺。

所述N-烷基对甲苯磺酰基吗啉可以在碱和溶剂的存在下环化得到环状吗啉，所述碱选自甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选甲醇钠，所述溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺，优选二甲基亚砜。

所述环状吗啉可在极性溶剂的存在下用N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷处理，得到二氨基甲基吗啉，所述溶剂选自乙酸、1,4-二氧六环、丙酸、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，优选乙酸。所述二氨基甲基吗啉(分离或不分离)可用乙酸酐处理，得到双乙酰基吗啉和单乙酰基吗啉的混合物。双乙酰基吗啉化合物可在二氯甲烷的存在下用吗啉处理，得到单乙酰基吗啉。

所述单乙酰基吗啉可以在乙酸乙酯/四氢呋喃中用钯催化剂氢化，得到甲基吗啉，其然后在选自甲醇/1,4-二氧六环的溶剂混合物的存在下，用碱处理，得到甲基酸，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾，优选氢氧化钠。

所述甲基酸可以在碱和溶剂的存在下用新戊酰氯处理，接着在N,N-二异丙基乙胺的存在下用甘氨酸甲酯盐酸盐处理得到罗沙司他新戊酰基甲基酯；所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、正丁胺、N,N-二异丙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选N,N-二异丙基乙胺，所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环和乙腈，优选四氢呋喃。

罗沙司他新戊酰基甲基酯可以在溶剂和碱的存在下脱保护形成罗沙司他，其可任选地转化成其药学上可接受的盐；所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环、水及其混合物，优选四氢呋喃/水混合物，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾，优选氢氧化锂。

在另一个实施方案中，本文公开了以下新的化合物：

在另一个实施方案中，本文公开了改进的罗沙司他的制备方法，所述方法包括：

a)将氯甲基酯化合物与对甲苯磺酰基吗啉反应得到吗啉酯；

b)将所述吗啉酯环化得到环状吗啉；

c)用N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷处理所述环状吗啉得到二甲基吗啉；

d)将所述二甲基吗啉转化为甲基吗啉；

e)转化所述甲基吗啉，得到甲基酸；

f)用新戊酰氯处理所述甲基酸，接着用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他二酯；和

g)将所述罗沙司他二酯转化为罗沙司他或其药学上可接受的盐。

根据本申请，所述氯甲基酯可以在碱、催化剂、合适的溶剂和/或相转移催化剂的存在下与对甲苯磺酰基吗啉反应，得到所述吗啉酯，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂，优选碳酸钾，所述催化剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾，优选碘化钠，所述合适的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯，所述相转移催化剂例如苄基三乙基氯化铵。

在碱和溶剂的存在下将所述吗啉酯环化得到所述环状吗啉；所述碱选自甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选甲醇钠，所述溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺，优选二甲基亚砜。

在极性溶剂的存在下，用N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷处理所述环状吗啉得到所述二甲基吗啉；所述极性溶剂选自乙酸、1,4-二氧六环、丙酸、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，优选乙酸。

在酸混合物的存在下，用锌处理所述二甲基吗啉得到所述甲基吗啉；所述酸混合物选自乙酸/盐酸水溶液、丙酸/盐酸水溶液和丙酸/甲酸，优选乙酸/盐酸水溶液。

在二氧六环/甲醇混合物中用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱处理所述甲基吗啉，接着调节pH，得到所述甲基酸。

所述甲基酸可在碱和溶剂的存在下用新戊酰氯处理，接着在N,N-二异丙基乙胺的存在下用甘氨酸甲酯盐酸盐处理，得到罗沙司他二酯；所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选N,N-二异丙基乙胺，所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环和乙腈，优选四氢呋喃。

罗沙司他二酯可在溶剂和碱的存在下脱保护形成罗沙司他，其可任选地转化为药学上可接受的盐；所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环、水及其混合物，优选四氢呋喃/水混合物，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾，优选氢氧化锂。

在另一个实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含根据本文公开的方法制备的罗沙司他或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本申请中描述的方法的一个优点是，所有中间化合物都可以在不使用柱色谱法的情况下将其分离为固体化合物，从而使该方法在工业上可行且经济，并具有高收率。

提供以下实例仅出于说明目的，并不意图以任何方式限制本文主题的范围。

实施例:

实施例1：罗沙司他的制备方法:

阶段I：5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮或苯氧基苯酞的制备

将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(300.0g,1.408mol)、苯酚(177.6g,1.887mol)，碳酸钾(261.2g,1.889mol)、溴化亚铜(I)(30.0g,0.209mol)和乙酰丙酮(28.0g,0.279mol)在N,N-二甲基甲酰胺(3000mL)中的悬浮液在100-105℃下搅拌。完成后，将反应物料冷却并加入在10-15℃下预冷的水(3000mL)中，并搅拌60min。过滤沉淀出的产物，用水洗涤，并溶于二氯甲烷(2000mL)中。加入水(2000mL)，并用浓盐酸将pH调至约2.0。分离有机层，依次用水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将所得有机层浓缩，并在室温下将所得的残留物与甲醇(1000mL)一起搅拌。过滤产物，用甲醇洗涤并干燥，得到5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(130.0g)。

阶段II：2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯或氯甲基酯的制备

将苯氧基苯酞(25.0g,0.110mol)、硼酸三甲酯(0.22g,0.002mol)和二溴化三苯基膦(0.9g,0.002mol)的亚硫酰氯(50mL)溶液回流(72-75℃)。反应完成后，将过量的亚硫酰氯蒸去，将残留物冷却至5-10℃。加入甲醇(50ml)，并在50-55℃下继续搅拌1.0h。通过除去溶剂将产物浓缩，通过柱色谱法纯化产物，得到2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(23.0g).

阶段III：2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)-甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯或N-烷基对甲苯磺酰基吗啉的制备

将4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺(33.0g,0.111mol)、碳酸钾(19.8g,0.143mol)、2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(36.6g,0.132mol)和碘化钠(1.6g,0.011mol)在N,N-二甲基甲酰胺(165mL)中在49-55℃下搅拌。完成后，将反应物料冷却至5-10℃，依次加入乙酸乙酯(165mL)和水(330mL)，并在5-10℃下继续搅拌120min。过滤产物，用水和预冷的乙酸乙酯(3x 33ml,5-10℃)洗涤，干燥，得到2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)甲基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(40.0g)，为白色固体。

阶段IV：(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮或环状吗啉的制备

在20-25℃下将30％甲醇钠的甲醇溶液(37.1g,0.206mol)加入2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(37.0g,0.069mol)的二甲基亚砜(185mL)溶液中并搅拌。约1小时后，将反应物料冷却至5-10℃并用浓盐酸将pH调至约2.0。加入水(250mL)，并在5-10℃下继续搅拌。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并干燥，得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮(23.0g)，为浅黄色固体。

阶段V：乙酸(4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-7-苯氧基异喹啉-1-基)甲酯或单乙酰基吗啉的制备

在室温下将N,N,N’,N’-四甲基二氨基甲烷(1.9g,0.019mol)加入(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮(5.0g,0.014mol)的乙酸(8.5g)溶液中后，将反应物料加热并在57-60℃下搅拌。完成后，在室温下加入乙酸酐(7.2g,0.071mol)，将反应物料在95-100℃下再搅拌2h。加入水后，在室温下搅拌反应物料，将沉淀的产物过滤并干燥，得到乙酸(4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-7-苯氧基异喹啉-1-基)甲酯(2.0g).

用乙酸乙酯萃取含有双乙酰化产物即乙酸(4-乙酰氧基-3-(吗啉-4-羰基)-7-苯氧基异喹啉-1-基)甲酯的滤液，用水/盐水洗涤并浓缩。将所得的残留物溶于二氯甲烷(25mL)中并冷却至0-5℃。加入吗啉(0.5g,0.006mol)，将反应物料在相同温度下搅拌。完成后，加入10％柠檬酸(15mL)，并用水洗涤分离的有机层。真空浓缩所得有机层，得到乙酸(4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-7-苯氧基异喹啉-1-基)甲酯(2.0g).

阶段VI:(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮或甲基吗啉的制备

将乙酸(4-羟基-3-(吗啉-4-羰基)-7-苯氧基异喹啉-1-基)甲酯(4.0g,0.009mol)在乙酸乙酯/四氢呋喃混合物(4:1,150mL)中的溶液用10％Pd/C(1.0g)在57-60℃下在4.5kg/cm

阶段VII：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸或甲基酸的制备

向(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮(2.0g,0.005mol)在甲醇/1,4-二氧六环混合物(1:9,50mL)中的溶液中加入氢氧化钠粉末(6.6g,0.165mol)并将反应物料回流搅拌(97-102℃)。反应完成后，蒸去溶剂，并在室温下加入水(50mL)。用浓盐酸将内容物的pH调至约3.0，并继续搅拌120min。过滤所得的产物，用水洗涤并干燥，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸(1.6g)，为灰白色固体。

阶段VIII：新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-4-基酯或罗沙司他新戊酰基甲基酯的制备

将新戊酰氯(1.22g,0.010mol)加入在0-5℃下预冷的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸(1.3g,0.004mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,0.013mol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，将反应物料在相同温度下搅拌60min，然后在室温下搅拌60min。将反应物料冷却至0-5℃，依次加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.65g,0.013mol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0g,0.015mol)。将反应物料在室温下搅拌18小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，用水(3x 50mL)接着5％碳酸氢钠溶液(50mL)依次洗涤。将有机层用活性炭处理，将所得的滤液浓缩。所得的固体与30％甲基叔丁基醚的己烷溶液在50-55℃下搅拌，冷却至室温，过滤，用30％甲基叔丁基醚的己烷溶液洗涤并干燥，得到新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-4-基酯(1.3g).

阶段IX：(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸或罗沙司他的制备

在室温下向新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-4-基酯(1.0g,0.002mol)的四氢呋喃(12mL)溶液中依次加入水(6mL)和氢氧化锂一水合物(0.4g,0.009mol)，并在48-52℃下搅拌。反应完成后，将反应物料冷却至室温，加入10％柠檬酸(10mL)。在室温下继续搅拌，过滤产物，用水洗涤，接着用己烷洗涤，干燥得到(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸或罗沙司他(0.67g)，为灰白色固体。

阶段X：对甲苯磺酰基甘氨酸的制备

向氢氧化钠水溶液(133.2g，2000mL水)中加入甘氨酸(100g,1.332mol)并在20-35℃下搅拌。随后加入对甲苯磺酰氯(304.2g,1.596mol)并继续搅拌180min。用盐酸将反应物料的pH调至约2.0，并在相同温度下继续搅拌120min。过滤产物，用水和己烷(200mL)洗涤，干燥得到对甲苯磺酰基甘氨酸(95.0g)。

阶段XI：4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺或对甲苯磺酰基吗啉的制备

将对甲苯磺酰基甘氨酸(35.0g,0.153mol)在亚硫酰氯(72.2g,0.607mol)中回流(72-75℃)120min后，蒸去过量的亚硫酰氯，最终与甲苯共蒸馏。然后，加入甲苯(175mL)，将溶液冷却至25-30℃。在25-30℃下加入吗啉(29.0g,0.333mol)并继续搅拌。反应完成后，在25-30℃下加入水并搅拌。过滤所得的产物，用水洗涤并在60-65℃下干燥，得到4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺(33.2g).

实施例2：罗沙司他的制备方法：

阶段I：5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮或5-苯氧基-苯酞的制备

将碳酸钾(110.2g,0.798mol)、苯酚(66.3g,0.704mol)和溴化亚铜(I)(16.83g,0.117mol)在甲苯(1500mL)中在共沸条件下回流4小时。冷却至室温后，依次加入5-溴苯酞(100.0g,0.469mol)和乙酰丙酮(7.0g,0.070mol))，将内容物在共沸条件下回流35小时。反应完成后，将反应物料冷却，在15-25℃下加入盐酸(200mL浓HCl和400mL水)并搅拌2小时。通过硅藻土(hyflo)床过滤反应物料，依次用甲苯和水洗涤。分离甲苯层，依次用水和约5％w/w碳酸氢钠洗涤。然后真空浓缩。用甲醇结晶所得的残留物，得到5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(80.0g)，为浅棕色固体。

阶段II：2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯或氯甲基酯的制备

在室温下向5-苯氧基苯酞(100.0g,0.442mol)和三苯基氧膦(TPPO)(147.6g,0.530mol)在甲苯中(300mL)的悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(400mL)，然后冷却至15-20℃。然后，在15-20℃下缓慢加入硼酸三甲酯(55.1g,0.530mol)。并将反应物料在70-75℃下搅拌90小时。反应完成后，真空浓缩反应物料，在室温下加入二氯甲烷(300mL)并冷却至0-5℃。在0-5℃下缓慢加入甲醇(300mL)，将内容物搅拌2小时。真空浓缩后，加入30％ MTBE在环己烷(700mL)和水(700mL)中的溶液。将内容物搅拌2.0小时，冷却至0-5℃并搅拌2.0小时。过滤除去沉淀的TPPO，用水洗涤，接着用预冷的30％ MTBE的环己烷溶液(150mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤，真空浓缩得到2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(120g)，为浅黄色半固体。

阶段III：2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯或吗啉酯的制备

将4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺(100.0g,0.335mol)、碳酸钾(19.8g,0.143mol)、2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(60.2g,0.436mol)和碘化钠(5.0g,0.0335mol)在二甲基亚砜(400mL)中在50-55℃下搅拌4小时。在室温下缓慢加入乙酸(50mL)，接着加入乙酸乙酯(200mL)和异丙醚(400mL)。缓慢加入水(2000mL)并搅拌120min。过滤沉淀的产物，依次用水和乙酸乙酯和异丙醚的混合物(400mL)(1:2,150mL)洗涤，干燥得到2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)甲基)-4-苯氧基-苯甲酸甲酯(154.0g)，为灰白色固体。

阶段IV:(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮或环状吗啉的制备

在10-15℃下向2-(((4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯基)磺酰胺基)甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(140g,0.260mol)的二甲基亚砜(700mL)的溶液中缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(30％,140.4g,0.780mol)。搅拌约2小时后，在10-20℃下用浓盐酸将pH调至约2.0。缓慢加入水(1120mL)并在环境温度下继续搅拌3小时。过滤沉淀的产物。依次用水和异丙醇洗涤，干燥得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)-甲酮(72.5g)，为浅黄色固体。

阶段V：[1-{(二甲基氨基)甲基}-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮或二甲基吗啉的制备

将N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(1.9g,0.019mol)加入(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮(5.0g,0.014mol)的乙酸(8.5g)溶液后，将反应物料加热并在57-60℃下搅拌。反应完成后。用碳酸氢钠水溶液中和反应物料并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，真空浓缩得到[1-{(二甲基氨基)甲基}-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮(5.2g)，为浅粉褐色固体。

阶段VI：(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮或甲基吗啉的制备

在50-55℃下向[1-{(二甲基氨基)甲基}-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-基](吗啉基)甲酮(500mg)和锌粉(400mg)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)的悬浮液中，加入乙酸(1mL)和5％盐酸(0.5mL)的混合物，并搅拌4小时。在50-55℃下加入更多的锌粉(400mg)在乙酸(1mL)和5％盐酸(0.5mL)中的混合物并搅拌15小时。加入乙酸乙酯和水后，分离有机层，用5％NaHCO

阶段VII：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸或甲基酸的制备

向(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮(2.0g,0.005mol)在甲醇/1,4-二氧六环混合物(1:9,45mL)的溶液中加入氢氧化钠粉末(6.6g,0.165mol)，并将反应物料在回流下搅拌(97-102℃)。反应完成后，将其浓缩，在室温下加入水(25mL)。用浓盐酸将pH调至约3.0并搅拌120min。过滤所得的产物，用水洗涤并干燥，得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸(1.5g)，为灰白色固体。

阶段VIII：新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-4-基酯或罗沙司他二酯的制备

在0-5℃下在氮气气氛下将新戊酰氯(1.22g,0.010mol)加入4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸(1.3g,0.004mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,0.013mol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，之后将反应物料在相同温度下搅拌60min，然后在室温下搅拌60min。然后，再次将反应物料冷却至0-5℃，依次加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.65g,0.013mol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0g,0.015mol)。将反应物料在室温下搅拌18小时后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，用水洗涤(3x 50mL)接着用5％碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。用活性炭处理所得有机层，并浓缩所得的滤液。将所得的固体与30％甲基叔丁基醚的己烷溶液在50-55℃下一起搅拌，冷却至室温，过滤，用30％甲基叔丁基醚的己烷溶液洗涤，干燥得到新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-4-基酯(1.3g)。

阶段IX：(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸或罗沙司他的制备

在室温下向新戊酸3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-4-酯(1.0g,0.002mol)的四氢呋喃(12mL)溶液中依次加入水(6mL)和氢氧化锂一水合物(0.4g,0.009mol)，并在48-52℃下搅拌。反应完成后，将反应物料冷却至室温并加入10％柠檬酸(10mL)。在室温下继续搅拌，过滤产物，用水/己烷洗涤，干燥得到(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸或罗沙司他(0.67g)，为灰白色固体。

阶段X：对甲苯磺酰基甘氨酸的制备

向氢氧化钠水溶液(133.2g，2000mL水)中加入甘氨酸(100g,1.332mol)并在20-35℃下搅拌。加入甲苯(1500mL)后，在25-35℃下分批加入对甲苯磺酰氯(304.2g,1.596mol)并继续搅拌180min。然后除去有机层。向水层中加入水(400mL)，用盐酸调pH至约2.0并在相同温度下继续搅拌90min。过滤沉淀的产物，用水洗涤，干燥得到对甲苯磺酰基甘氨酸(270g)。

阶段XI：4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺或对甲苯磺酰基吗啉的制备

将(72-75℃)对甲苯磺酰基甘氨酸(200g,0.872mol)在亚硫酰氯(400mL)中回流120min后，蒸去过量的亚硫酰氯并与甲苯共蒸馏。加入二氯甲烷(400mL)，并将溶液冷却至0-5℃。在25-30℃下加入吗啉(174.7g,2.01mol)加入并继续搅拌。反应完成后，在0-5℃下加入水并搅拌440min。加入更多的水(200ml)并搅拌30min。除去二氯甲烷。过滤所得的产物，用水洗涤，在60-65℃下干燥得到4-甲基-N-(2-吗啉基-2-氧代乙基)苯磺酰胺(227g)，为浅棕色固体。