一种度骨化醇的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种度骨化醇的制备方法及其应用。

背景技术

度骨化醇(Doxercalciferol)，化学名为9，10-开环麦角甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α,3β-二醇，其化学结构式如下：

度骨化醇为白色至类白色粉末，是维生素D

目前，文献报道的度骨化醇合成路线主要有以下几种：

(1)合成路线一：

现有文献：刘娅楠.由维生素D

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(2)合成路线二：

现有文献：杨晓宇等.度骨化醇合成工艺的改进.中国新药杂志2019年第28卷第11期.P1385-1390。该文献公开以维生素D

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对比两条合成路线，合成路线一中间体4为油状物，不易纯化，中间体杂质控制较为困难；合成路线二中间体皆为油状物，无法结晶纯化，影响产品质量。两条路线因为中间体不易纯化容易导致收率不稳，影响产品纯度。

发明内容

针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种度骨化醇的制备方法及其应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种度骨化醇的制备方法：以维生素D

进一步地，所述的一种度骨化醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)维生素D

(2)在碳酸氢钠的存在下，步骤(1)所得中间体1发生开环反应，得中间体2；反应方程式如式2所示：

(3)在N-甲基吗啉氧化物和二氧化硒的存在下，步骤(2)所得中间体2发生氧化反应，并在咪唑的作用下，进一步与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，形成硅醚保护基，得中间体3；反应方程式如式3所示：

(4)在四丁基氟化铵的存在下，步骤(3)所得中间体3发生脱保护反应，得中间体4；反应方程式如式4所示：

(5)在9-氨基吖啶、三乙胺的存在下，中间体4在光照条件下进行光异构化反应，生成度骨化醇；反应方程式如式5所示：

进一步地，步骤(1)中所述中间体1的合成方法具体为：-25～-15℃，往反应釜中加入维生素D

进一步地，所述维生素D

进一步地，步骤(2)中所述中间体2的合成方法具体为：将步骤(1)所得中间体1加入反应釜中，再加入95wt％乙醇和碳酸氢钠，75～85℃反应3～5h后，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和纯化水萃取分液，收集有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得中间体2；

步骤(2)中95wt％乙醇、碳酸氢钠、乙酸乙酯、纯化水、饱和氯化钠溶液与步骤(1)中的维生素D

进一步地，步骤(3)中所述中间体3的合成方法具体为：

将N-甲基吗啉氧化物和二氧化硒加入甲醇中，搅拌溶解后，得氧化剂溶液；

向步骤(2)所得中间体2中加入二氯甲烷中，搅拌溶解后，再加入所得氧化剂溶液，35～45℃搅拌反应3～5h后，减压浓缩，向所得浓缩物中加入乙酸乙酯和纯化水萃取分液，收集有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得油状物，再加入氯仿，搅拌溶解后，继续加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，20～30℃搅拌反应1～3h后，然后通过硅胶粉过滤，再用正己烷淋洗硅胶粉后，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体3；

步骤(3)中N-甲基吗啉氧化物、二氧化硒、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、纯化水、饱和氯化钠溶液、氯仿、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷、硅胶粉、正己烷与步骤(1)中的维生素D

进一步地，步骤(4)中所述中间体4的合成方法具体为：将步骤(3)所得中间体3加入四氢呋喃，搅拌溶解后，加入四丁基氟化铵，55～65℃反应1～3h后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，收集有机相，并通过硅胶粉过滤，再用二氯甲烷淋洗硅胶粉，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体4粗品，再加入正己烷将中间体4粗品分散均匀，打浆、过滤，并将所得滤渣减压干燥，得中间体4；

步骤(4)中四氢呋喃、四丁基氟化铵、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液、硅胶粉、二氯甲烷、正己烷与步骤(1)中的维生素D

进一步地，步骤(5)中所述度骨化醇的合成方法具体为：向乙酸乙酯中加入步骤(4)所得中间体4，搅拌溶解后，转入光照反应釜中，N

进一步地，所述乙酸乙酯、中间体4、9-氨基吖啶、三乙胺、马来酸酐、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液、甲醇的用量比例为5L:(50.0～55.0)g:5.0g:5.5g:2.5g:1L:1L:500mL。

本发明还进一步提供所述的制备方法制出的度骨化醇在制备治疗继发性甲状旁腺功能亢进症药物中的应用。

本发明的有益效果：

1、本发明通过对最后两步反应进行调整，先进行脱保护，再进行光照反应，所得中间体4为新型结构的固体化合物，易于纯化和质控，经过光照后得到度骨化醇，产品纯度高、收率稳定。

2、本发明制备方法工艺简单、收率稳定，所制得的产品纯度较高，有利于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制出的度骨化醇

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

本发明提供一实施例的一种度骨化醇的制备方法：以维生素D

(1)维生素D

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具体为：-25～-15℃，往反应釜中加入维生素D

(2)在碳酸氢钠的存在下，步骤(1)所得中间体1发生开环反应，得中间体2；反应方程式如式2所示：

具体为：将步骤(1)所得中间体1加入反应釜中，再加入95wt％乙醇和碳酸氢钠，75～85℃反应3～5h后，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和纯化水萃取分液，收集有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得中间体2；步骤(2)中95wt％乙醇、碳酸氢钠、乙酸乙酯、纯化水、饱和氯化钠溶液与步骤(1)中的维生素D

(3)在N-甲基吗啉氧化物和二氧化硒的存在下，步骤(2)所得中间体2发生氧化反应，并在咪唑的作用下，进一步与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，形成硅醚保护基，得中间体3；反应方程式如式3所示：

具体为：将N-甲基吗啉氧化物和二氧化硒加入甲醇中，搅拌溶解后，得氧化剂溶液；向步骤(2)所得中间体2中加入二氯甲烷中，搅拌溶解后，再加入所得氧化剂溶液，35～45℃搅拌反应3～5h后，减压浓缩，向所得浓缩物中加入乙酸乙酯和纯化水萃取分液，收集有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得油状物，再加入氯仿，搅拌溶解后，继续加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，20～30℃搅拌反应1～3h后，然后通过硅胶粉过滤，再用正己烷淋洗硅胶粉后，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体3；步骤(3)中N-甲基吗啉氧化物、二氧化硒、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、纯化水、饱和氯化钠溶液、氯仿、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷、硅胶粉、正己烷与步骤(1)中的维生素D

(4)在四丁基氟化铵的存在下，步骤(3)所得中间体3发生脱保护反应，得中间体4；反应方程式如式4所示：

具体为：将步骤(3)所得中间体3加入四氢呋喃，搅拌溶解后，加入四丁基氟化铵，55～65℃反应1～3h后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分液，收集有机相，并通过硅胶粉过滤，再用二氯甲烷淋洗硅胶粉，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体4粗品，再加入正己烷将中间体4粗品分散均匀，打浆、过滤，并将所得滤渣减压干燥，得中间体4；步骤(4)中四氢呋喃、四丁基氟化铵、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液、硅胶粉、二氯甲烷、正己烷与步骤(1)中的维生素D

(5)在9-氨基吖啶、三乙胺的存在下，中间体4在光照条件下进行光异构化反应，生成度骨化醇；反应方程式如式5所示：

具体为：向乙酸乙酯中加入步骤(4)所得中间体4，搅拌溶解后，转入光照反应釜中，N

该实施例制备方法制出的度骨化醇在制备治疗继发性甲状旁腺功能亢进症药物中的应用。

实施例1

一种度骨化醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)-20℃，往反应釜中加入397g维生素D

(2)将步骤(1)所得中间体1加入反应釜中，再加入2L95wt％乙醇和196g碳酸氢钠，80℃反应3h后，反应液减压浓缩，加入1.5L乙酸乙酯和3L纯化水萃取分液，收集有机相，并用1L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得中间体2；

(3)将262gN-甲基吗啉氧化物和40g二氧化硒加入2.5L甲醇中，搅拌溶解后，得氧化剂溶液；向步骤(2)所得中间体2中加入2.5L二氯甲烷中，搅拌溶解后，再加入所得氧化剂溶液，40℃搅拌反应3h后，减压浓缩，向所得浓缩物中加入1L乙酸乙酯和1L纯化水萃取分液，收集有机相，并用1L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得油状物，再加入1L氯仿，搅拌溶解后，继续加入120g咪唑和151g叔丁基二甲基氯硅烷，25℃搅拌反应1h后，然后通过2kg硅胶粉过滤，再用15L正己烷淋洗硅胶粉后，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体3；

(4)将步骤(3)所得中间体3加入500mL四氢呋喃，搅拌溶解后，加入196.8g四丁基氟化铵，60℃反应1h后，加入1L乙酸乙酯和1L饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液，所得有机相用1L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，收集有机相，并通过100g硅胶粉过滤，再用1L二氯甲烷淋洗硅胶粉，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体4粗品，再加入500mL正己烷将中间体4粗品分散均匀，打浆、过滤，并将所得滤渣减压干燥，得固态中间体4；

(5)向5L乙酸乙酯中加入50.0g步骤(4)所得中间体4，搅拌溶解后，转入光照反应釜中，N

上述制备过程的反应路线如下：

实施例2

一种度骨化醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)-15℃，往反应釜中加入3.97kg维生素D

(2)将步骤(1)所得中间体1加入反应釜中，再加入20L95wt％乙醇和1.96kg碳酸氢钠，85℃反应4h后，反应液减压浓缩，加入15L乙酸乙酯和30L纯化水萃取分液，收集有机相，并用10L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得中间体2；

(3)将2.62kgN-甲基吗啉氧化物和400g二氧化硒加入25L甲醇中，搅拌溶解后，得氧化剂溶液；向步骤(2)所得中间体2中加入25L二氯甲烷中，搅拌溶解后，再加入所得氧化剂溶液，45℃搅拌反应4h后，减压浓缩，向所得浓缩物中加入10L乙酸乙酯和10L纯化水萃取分液，收集有机相，并用10L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，将所得有机相减压浓缩后，得油状物，再加入10L氯仿，

搅拌溶解后，继续加入1.2kg咪唑和1.51kg叔丁基二甲基氯硅烷，30℃搅拌反应2h后，然后通过20kg硅胶粉过滤，再用150L正己烷淋洗硅胶粉后，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体3；

(4)将步骤(3)所得中间体3加入10L四氢呋喃，搅拌溶解后，加入1.968kg四丁基氟化铵，65℃反应2h后，加入10L乙酸乙酯和8L饱和碳酸氢钠溶液，萃取分液，所得有机相用5L饱和氯化钠溶液洗涤，分液，收集有机相，并通过1kg硅胶粉过滤，再用10L二氯甲烷淋洗硅胶粉，合并滤液和淋洗液，减压浓缩、真空干燥，得中间体4粗品，再加入7.6L正己烷将中间体4粗品分散均匀，打浆、过滤，并将所得滤渣减压干燥，得固态中间体4；

(5)向50L乙酸乙酯中加入550g步骤(4)所得中间体4，搅拌溶解后，转入光照反应釜中，N

实施例1-2制出的度骨化醇在制备治疗继发性甲状旁腺功能亢进症药物中的应用。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。