一种作为EGFR激酶抑制剂的氘代芳基磷氧化合物及其应用
文献发布时间:2024-01-17 01:28:27
技术领域
本申请涉及一种化合物及其医药应用,具体涉及一种作为EGFR激酶抑制剂的氘代芳基磷氧化合物及其应用。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,全球每年新发肺癌病例数约160万,因肺癌导致的死亡患者每年140万。
EGFR(表皮生长因子受体,epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂,tyrosine kinaseinhibitor)作为一种小分子抑制剂,调控了细胞的增殖,存活,粘连,迁移与分化。大约62%的非小细胞肺癌患者存在EGFR过量表达,对EGFR的抑制能显著提高部分患者的生存期。利用内源性配体去竞争结合EGFR从而抑制酶的活化。
Osimertinib(奥希替尼,AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药,虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率,但患者也会出现耐药性(Clin CancerRes;21(17),2015)。2015年《Nature Medicine,21,560-562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析,其中获得第三种突变,即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一,约占40%。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况,其中2015WCLC,Oxnard GR报道了67例患者耐药分析,其中C797S占~22%;2017ASCO,Piotrowska也报道了23例,C797S同样约占22%;2017ASCO,周彩存等报道了99例患者耐药机制分析,其中C797S占~22%。因此,针对C797S突变克服AZD9291耐药,为患者提供更加安全有效的第四代EGFRC797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。
在2016年《Nature,534,129-132,2016》的文章中,报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂,在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后,在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果;但该化合物未能进入临床研究。2017年《Nature Communications,8∶14768,2017》文章报道,Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用,能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药,在PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)小鼠药效模型结果显示,Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂。因此,迫切需要新类型,高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
发明内容
发明目的:本发明的目的在于提供一种作为EGFR激酶抑制剂的氘代芳基磷氧化合物。本发明另外一个目的是在于提供所述化合物在治疗肺癌中的应用。
技术方案:式(I)或(II)所示化合物:
R
R
R
R
所述化合物,R
所述化合物,R
所述化合物,选自:
药物组合物,包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
所述的化合物或所述的药物组合物在制备EGFR激酶抑制剂中的应用。
所述的化合物或所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
所述的应用,所述癌症为肺癌。
所述的化合物或所述的药物组合物与EGFR单抗联用在制备治疗癌症药物中的应用。
所述的化合物或所述的药物组合物与EGFR单抗联用在制备治疗肺癌药物中的应用。
有益效果:本发明与现有技术相比,具有如下优点:本发明制备的氘代化合物,可以更好的靶向肿瘤部位,更有效的抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡,在肺癌药物中有良好的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本申请的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
实施例1
化合物9a、9b和9c的合成路线如下:
取化合物1a(100mg)、化合物2a(120mg),23mg K
取化合物1(96mg)溶解于75ml的DCM溶液中室温反应8h得化合物2。取30mg化合物2,加入TsOD
取化合物4(10mg)于THF中溶解,降温至0℃,加入NaH(12mg)室温搅拌1h,滴加TsOCD
取化合物3(29mg)和化合物7(40mg)溶解于DCM中,85℃反应9h,通过改变化合物3和化合物7的投料比可分别得到化合物8a、8b和8c。分别取化合物8a、8b和8c(20mg)于溴代或氯代的化合物3a,甲磺酸(90mg),丁醇作为溶剂,反应8h,将反应液降至室温。将反应液倒入水中,有大量固体析出,过滤,滤饼用乙醇,乙酸乙酯洗涤,真空干燥箱50℃干燥至恒重,得到化合物9a-1、9a-2、9b-1、9b-2和9c-1、9c-2(-1为溴代,-2为氯代)。
9a-1
9a-2
9b-1
9b-2
9c-1
9c-2
实施例2
化合物10a、10b和10c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物1b(100mg)、化合物2a(120mg),23mgK
10a-1
10a-2
10b-1
10b-2
10c-1
10c-2
实施例3
化合物11a、11b和11c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物1c(100mg)、化合物2a(120mg),23mg K
11a-1
11a-2
11b-1
11b-2
11c-1
11c-2
实施例4
化合物12a、12b和12c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物1d(100mg)、化合物2a(120mg),23mg K
12a-1
12a-2
12b-1
12b-2
12c-1
12c-2
实施例5
化合物13a、13b和13c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物1e(100mg)、化合物2a(120mg),23mg K
13a-1
13a-2
13b-1
13b-2
13c-1
13c-2
实施例6
化合物14a、14b和14c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物4f(100mg)、化合物2a(120mg),23mgK
14a-1
14a-2
14b-1
14b-2
14c-1
14c-2
实施例7
化合物15a、15b和15c的合成路线如下:
化合物8a、8b和8c的合成路线与实施案例1相同,取化合物1g(100mg)、化合物2a(120mg),23mg K
15a-1
15a-2
15b-1
15b-2
15c-1
15c-2
实施例8
化合物3的合成路线与实施案例1相同,化合物3g的合成路线于实施案例7相同。取化合物3(29mg)和化合物16(40mg)溶解于DCM中,85℃反应9hh,通过改变化合物3和化合物16的投料比可分别得到化合物18a、18b、18c、18d、18e。分别取化合物18a、18b、18c、18d、18e(20mg)于溴代或氯代的化合物3g,甲磺酸(90mg),丁醇作为溶剂,反应8h,将反应液降至室温。将反应液倒入水中,有大量固体析出,过滤,滤饼用乙醇,乙酸乙酯洗涤,真空干燥箱50℃干燥至恒重,得到化合物19a-1、19a-219b-1、19b-2和19c-1、19c-2、19d-1、19d-2、19e-1、19e-2。
19a-1
19a-2
19b-1
19b-2
1H),8.18(s,1H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.40(s,1H),3.84(s,2H),3.54-3.40(m,4H),2.84(p,J=6.9Hz,1H),2.24(s,3H),2.14(d,J=13.0Hz,5H),1.92(qd,J=7.1,1.4Hz,4H).
19c-1
19c-2
19d-1
19d-2
19e-1
19e-2
实施例9
本发明系列化合物在EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞的抗增殖活性和EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞模型磷酸化活性方面均表现优良。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
式(9a)化合物的体内药效研究(1)
实验方法:
在皮下植入Ba/F
在药效学实验分组给药后第14天,进行最后一次给药前及2h后,用颌下采血法分别收集小鼠的血浆,并分别于给药后1h、4h、8h和24h收集小鼠的血浆。每次采血约100ul左右,放置于抗凝管中,8000rpm,7min离心收集血浆,保存于-80℃。在给药后2h同时收集小鼠肺和肿瘤的组织,保存于-80℃。其中肿瘤分成两份(其中PD分析的肿瘤重量不超过100mg),进行检测和数据分析。
实验结果:见表1和表2。
表1
表2
式(9a)化合物的体内药效研究(2)
实验方法:
1.细胞培养:肺癌PC-9细胞体外单层培养,培养条件为RPMIL-1640(细胞培养液)中加10%胎牛血清,100U/毫升青霉素和100ug/毫升链霉素,37C、5%CO
2.细胞接种:将0.2毫升(含5×10
3.给药:剂量为0-9天:50毫克/kg、10-21天:25毫克/kg;口服给药;给药频次:一天一次x3周。肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V=0.5×b
化合物的抑瘤疗效用TGI(%)评价。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为RT=V
其中Vo是分组给药时(即D
TGI(%),反映肿瘤生长抑制率。TGI(%)=[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100T%
在实验结束后将检测肿瘤重量,并计算TGI(%)
实验结果:见表3。式(9a-1)化合物第23天TGI为100%。
表3
试验例3:EFGR抑制剂对野生型EGFR及突变性EGFR激酶的活性抑制实验
EGFR(WT)为野生型表皮生长因子受体,EGFR(T790M)为带有第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸的表皮生长因子受体,EGFR(L858R)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成精氨酸的表皮生长因子受体,EGFR(L861Q)为带有第861位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺的表皮生长因子受体,EGFR(L858R/T790M)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺,第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸双突变的表皮生长因子受体。EGFR(L858R/T790M/C797S)为带有第858位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺,第790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸,第797位由半胱氨酸突变为丝氨酸的三突变的表皮生长因子受体。
用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked ImmunosorbentAssay,ELISA)检测化合物对激酶活性的抑制作用。EGFR
表4中所列为化合物编号(与上述实施例中的化合物编号对应)以及氘代化合物对各激酶抑制活性的检测结果。
表4各类氘代化合物对激酶的抑制活性结果
从表4可知,本发明的氘代类化合物,对EGFR三突变蛋白酶产生抑制作用,从而可以抑制多种肿瘤细胞的生长。本发明的化合物尤其能够有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFR
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- 作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
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