一种聚合物基生物医学支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种聚合物基生物医学支架及其制备方法。

背景技术

现有技术中，市面上的生物医学支架大多由金属制成[Nat.Commun.,2021,12(1):7079]。例如作为肠腔内支撑治疗结直肠恶性梗阻的肠道金属支架具有高硬度和尖锐的端口会增加肠壁损伤的风险，甚至影响正常的肠蠕动，特别是长期植入后，肠内也会出现内皮重构等症状[NatRevCardiol,2015,12(10):559]。此外，支架的永久性收缩与塌陷也不能完全避免，因此很容易出现管道再狭窄等情况，给治疗带来新的障碍[J.Am.Coll.Cardiol.,2018,71(15):1676-1695]。

鉴于上述普遍存在的问题，聚合物基生物医用支架正在日益得到推广。与金属支架相比，聚合物支架可塑性强、具有表面平滑性好、刚柔适度、易加工等优点[Bioact.Mater.,2016,1(2):93-108]。其中，具有刺激响应行为的智能聚合物材料非常具有吸引力，它们不仅可以在不同的刺激下改变其尺寸、形状、力学性能等，甚至可以在一定条件下恢复塑性形变[Adv.Mater.,2021:e2107877]。形状记忆效应在生物医学支架中也曾被考虑，如钛镍形状记忆合金肠内支架、高分子形状记忆支架。然而，这种记忆行为通常是单向的，即形状在外界刺激下仅从临时形状回复到永久形状，但是不能再逆向进行[Adv.Funct,2020,30(44)]。因此，需要一种能够可逆调节尺寸以满足形状适配性的支架。基于此，具有双向形状记忆行为的聚合物成为合适的候选材料[Adv.Mater.,2021,33(32):e2101005]。在机理上，这种材料的形状可以通过刺激响应“开关”来进行控制，如高分子半结晶区域、玻璃态非晶区、化学键等。其中，半晶型形状记忆聚合物具有结晶和取向度的高度可调控性、温度刺激下具有一级相转变及大的热焓变以及优异的应力储存/释放能力等优点[J.Mater.Chem.A,2017,5(2):503-511]，被认为是一种合适的“开关”候选，而交联型聚合物则可解决结构塌陷的问题。

目前，聚合物基生物医学支架仍然存在一些问题，例如：(1)支架的结构会对植入的过程产生影响，例如螺旋状支架直接植入管状组织比较困难，需要借助气囊等辅助器件完成后续的尺寸膨胀；(2)某些高分子材料的强度不足以承担长期的支撑任务，会出现支架收缩、移位、脱落等问题；(3)缺乏可扩展的功能，如对生理信号进行传感、刺激，实现医学功能。

发明内容

为了解决现有技术中聚合物基生物医学支架长期植入出现的结构塌陷、收缩及功能单一的现状问题，本发明提供一种具有电刺激功能的形状自适应型生物医学支架及其制备方法，该支架在温度刺激下能够原位进行尺寸调节，实现形状自适应，保持稳定的支撑结构；此外，该支架随着温度的变化可循环进行“收缩-扩张”形变，借助“热-力耦合”作用，其配备的压电功能层可在支架形变的情况下产生压电刺激，实现医学功能。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一方面，本发明提供一种聚合物基生物医学支架，包括柔性致动衬底以及设置在所述柔性致动衬底上的压电功能层；其中，所述柔性致动衬底由双向致动形状记忆聚合物制成；所述压电功能层包括聚合物层以及设置在所述聚合物层远离所述柔性聚合物衬底的面上的金属导电层；所述聚合物层选自聚偏二氟乙烯层(PVDF)、聚(偏二氟乙烯-co-三氟乙烯)P(VDF-TrFE)、聚四氟乙烯(PTFE)和聚偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物(PVDF-HFP)中的至少一种。

作为优选地实施方式，所述双向致动形状记忆聚合物为端基功能化的半晶态聚合物I与端基功能化的半晶态聚合物II、交联剂和光引发剂均匀混合后紫外光固化得到的交联聚合物；其中，所述半晶态聚合物I的熔点低于所述半晶态聚合物II的熔点；

优选地，所述半晶态聚合物I为聚已内酯三醇(PCL-triol)；

优选地，所述半晶态聚合物II为聚癸二酸己二醇酯(PHSe)。

在某些具体的实施方式中，所述聚已内酯三醇的数均分子量为3000～10000；优选为4000～6000。

作为优选地实施方式，所述端基功能化中的端基为C＝C双键；

优选地，所述端基功能化的过程为将半晶态聚合物I或半晶态聚合物II与所述端基的供体在有机碱的催化作用下实现；

优选地，所述有机碱为三乙胺；

优选地，所述端基的供体选自丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、2-乙基丙烯酰氯和异氰酸酯丙烯酸乙酯中的一种或多种；

优选地，所述端基功能化的过程在有机溶剂中实现，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，2-二氯乙烷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任一种；

优选地，所述端基功能化的过程在冰水浴条件下进行。

作为优选地实施方式，所述光引发剂选自(2，4，6-三甲基苯甲酰基)二苯基膦氧化物(TPO)和苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(光引发剂819)中的至少一种；

优选地，所述交联剂选自季戊四醇四-3-巯基丙酸酯(PETMP)和季戊四醇四巯基乙酸酯中的任一种；

作为优选地实施方式，所述交联反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、丙酮和N，N二甲基甲酰胺(DMF)中的任一种；

优选地，所述端基功能化的半晶态聚合物I与端基功能化的半晶态聚合物II的质量比为(4～9)：1，例如4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1或它们之间的任意比值；

优选地，所述光引发剂的质量为所述端基功能化的半晶态聚合物I与端基功能化的半晶态聚合物II质量总和的1wt％～5wt％，例如1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％或它们之间的任意值；

在本发明的技术方案中，所述交联剂的用量根据交联剂中含有的巯基数、端基功能化的半晶态聚合物I和端基功能化的半晶态聚合物II中含有的端双键的数目计算；所述交联剂中的巯基数与所述端基功能化的半晶态聚合物I和端基功能化的半晶态聚合物II中含有的端双键的总数的摩尔比为(1～1.1)：1；

优选地，所述紫外光固化为单面紫外光照射固化。

在某些具体的实施方式中，所述端基功能化的半晶态聚合物I的制备过程包括以下步骤：将聚已内酯三醇、有机碱和丙烯酰氯按照16：(2.5～6)：(2.5～5.5)的质量比于有机溶剂中反应得到端基功能化的聚已内酯三醇。

在某些具体的实施方式中，所述端基功能化的半晶态聚合物II的制备过程包括以下步骤：将半晶态聚合物II、有机碱和丙烯酰氯按照18：(2.5～6)：(2.5～5.5)的质量比于有机溶剂中冰水浴反应24～25h得到端基功能化的半晶态聚合物II。

具体地，端基功能化还包括后处理操作，所述后处理包括离心、旋蒸、萃取和干燥。

作为优选地实施方式，所述柔性致动衬底的厚度为8～10nm；

优选地，所述聚合物层的厚度为25～150μm；

优选地，所述金属导电层的厚度为0.05～1μm；

优选地，所述金属导电层选自金、银中的至少一种；

优选地，所述金属导电层通过磁控溅射形成于所述聚合物层上。

又一方面，本发明提供上述聚合物基生物医学支架的制备方法，包括以下步骤：

(1)将双向致动形状记忆聚合物预拉伸产生形变后进行冷却固定得到柔性致动衬底；

(2)将聚合物层粘附在步骤(1)得到的固定后的柔性致动衬底经过紫外光照射的面上；

(3)在聚合物层上形成金属导电层。

作为优选地实施方式，步骤(1)中，所述预拉伸的环境温度高于所述半晶态聚合物II和所述半晶态聚合物I的熔融温度，优选为80～90℃；

优选地，所述预拉伸产生形变为应变100％～400％，优选为400％。

作为优选地实施方式，步骤(1)中，所述冷却固定的温度低于端基功能化的半晶态聚合物I和端基功能化的半晶态聚合物II的结晶温度，优选为18～22℃；

优选地，所述冷却为水浴冷却。

在本发明的技术方案中，半晶态聚合物I和半晶态聚合物II交联后形成无嵌段聚合物，其中具有较高熔点的半晶态聚合物II作为双向致动形状记忆聚合物中的硬晶区，较低熔点的半晶态聚合物I作为双向致动形状记忆聚合物中的软晶区，且该双向致动形状记忆聚合物在厚度方向为不对称结构其在高于两个晶区熔融温度的环境温度中拉伸应变、冷却固定、制备压电功能层后得到生物医学支架，其具有中温和低温两个温度响应区，可在中温响应区中由预制形状变形成卷曲状的螺旋结构，接着在温度降低至低温区后发生膨胀变形，螺旋结构的螺距和螺旋直径均变大，并可在两个温度区间的动态变化中实现循环响应。

上述技术方案具有如下优点或者有益效果：

本发明提供的生物医学支架选用特定的聚合物基柔性致动衬底和压电功能层，其不仅能够在温度刺激下原位实现尺寸调节、实现形状自适应，使用过程中无需借助辅助器材，可采用规格较小的支架植入后通过温度响应使其膨胀变形，与植入管腔的尺寸相适配。本发明提供的支架具有优异的结构稳定性，在多次温度循环后依然具有较强的支撑性，能够满足长期植入的需求。且聚合物衬底的交联结构有效避免了植入后发生的塌陷现象。同时借助“热-力耦合”效应，压电功能层可在支架循环形变的情况下产生压电刺激，起到一定的医学作用。此外，本申请提供的生物医学支架能够外接数字万用表及肌电信号采集设备，通过检测肌电信号来对组织的恢复情况进行实时反馈。

本发明提供的生物医学支架通过调节双向致动形状记忆聚合物预拉伸产生的自卷曲形变，在形变温度区间内能够得到不同螺数和直径的卷曲支架，具有不同的支撑效果，适用于多种植入环境和植入操作。

本发明提供的生物医学支架采用材质光滑、具有生物相容性的形状记忆交联聚合物，增加了与人体的适配性；本发明提供的生物医学支架制备方法和工艺相对简单，易产业化实施，具有潜在的应用价值。

附图说明

图1是本发明实施例4中的双向形状记忆交联聚合物膜拉伸前后的XRD图。

图2是本发明实施例1-4中的生物医学支架在高温区(39～50℃)和低温区(18～22℃)的致动机理图。

图3是本发明实施例1-4中不同预拉伸应变的生物医学支架在50℃和18℃环境中的支撑形状。

图4是本发明实施例4中的生物医学支架在50℃和18℃环境温度间的尺寸循环关系及可循环性。

图5是本发明实施例1中的生物医学支架在鸭喉管支撑的数码照片。

图6是本发明实施例1-4中的生物医学支架的卷曲状结构图。

图7是本发明实施例4中的生物医学支架体外实验测试得到的压电信号。

图8是本发明实施例4中的生物医学支架在外界刺激下的肌电传导信号。

具体实施方式

下述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下提供的本发明实施例中的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

下述实施例中，聚已内酯三醇的数均分子量为5000gmol

下述实施例中，以鸭喉管作为植入管道，按需将双向形状记忆交联聚合物膜裁剪成大小为4mm×6cm，厚度为1.0mm的矩形样品。

实施例1

本实施例中生物医学支架的具体制备步骤如下：

步骤一双向形状记忆交联聚合物膜的制备：

(1)聚已内酯三醇(PCL-triol)和聚癸二酸己二醇酯(PHSe)的端基功能化；

称取16.67.gPCL-triol于圆底烧瓶中，加100mL无水四氢呋喃，密封后，搅拌子搅拌至完全溶解，冰水浴状态下，依次加入3.04g三乙胺和2.72g丙烯酰氯，反应一天；

称取18.06.gPHSe于圆底烧瓶中，加100mL无水四氢呋喃，密封后，搅拌子搅拌至完全溶解，冰水浴状态下，依次加入3.04g三乙胺和2.72g丙烯酰氯，反应一天；

分别将上述反应得到的溶液倒入离心管进行离心，然后取上清液旋蒸；用正己烷萃取旋蒸后的溶液，取底部黄色沉淀物，挥发溶剂后即得到端基功能化的PCL-triol-X和PHSe-X产品。

(2)交联固化；

分别取5gPCL-triol-X、0.88gPHSe-X于蓝口瓶中，加入20mL的1,2-二氯乙烷，室温磁力搅拌溶解后，依次加入0.42g的季戊四醇四-3-巯基丙酸酯(PETMP)和0.12g(2，4，6一三甲基苯甲酰基)二苯基膦氧化物(TPO)，搅拌溶解；倒入玻璃模具中，置于365nm紫外光单面固化交联1min，通风橱过夜挥发溶剂，即得到双向形状记忆交联聚合物，按需裁剪。

步骤二制备生物医学支架：

(1)在带有环境箱的拉伸机上进行双向形状记忆交联聚合物膜的预拉伸，拉伸产生的应变见下表1，拉伸温度为90℃，然后在18℃冷却固定；拉伸后该聚合物的膜厚度为0.20mm，大小为30mm×1mm；

(2)将厚度为0.042mm的聚偏二氟乙烯(PVDF)膜粘附在上述固定后的聚合物膜紫外光照面上；

(3)采用磁控溅射的方法，将Au溅射在PVDF层表面作为电极，Au层的厚度为1μm。

实施例2-4：

实施例2-4中的生物医学支架的制备过程同实施例1，不同之处在于，步骤二中双向形状记忆交联聚合物膜的预拉伸对应的应变不同，具体见下表1。其中，实施例2-4中的双向形状记忆交联聚合物膜预拉伸后的膜厚度分别为0.25mm、0.33mm、0.5mm，大小分别为24mm×1.6mm、18mm×2.2mm、12mm×3mm。

表1

实施例4中的双向形状记忆交联聚合物预拉伸前后的X射线衍射图(XRD)见图1，可以看出，具有较高熔点的聚癸二酸己二醇酯作为硬晶区，聚已内酯三醇作为软晶区，在高于两个晶区熔融温度的环境温度下对其进行预拉伸，并冷却固定后，软晶区和硬晶区发生拉伸诱导结晶，导致拉伸后的样品结晶度增加。

本发明实施例1-4中得到的生物医学支架在中温区(39～50℃)的水中会发生自卷曲，形成螺旋状结构I，螺旋结构如图6所示，接着放入低温区(18～22℃)的冷水中，支架会发生自动膨胀，形成螺距和螺旋直径均变大的螺旋结构II，温度再次升高到中温区(39～50℃)后，该支架的结构会回复到对应的螺旋结构I，并随着温度多次改变实现多次循环。在温度变化下的膨胀/收缩率可根据预拉伸比例及温差来调控。其中，不同预拉伸应变的生物医学支架在50℃和18℃环境中的螺旋形状见图3，对应温度下的螺数见上表1。实施例4中的生物医学支架在50℃和18℃间的螺旋支架长度循环变化性见图4，从图4中可以看出：该生物医学支架具有温度敏感性及可循环特性。

实施例1-4中的生物医学支架在中温区(39～50℃)和低温区(18～22℃)的致动机理见图2：中温区的温度小于硬晶区的熔融温度，大于软晶区的熔融温度，因此，当环境温度处于中温区时，软晶区区域发生熔融相变，驱动材料发生热收缩，而硬晶区并无明显变化，又因内部结构的不对称性发生自卷曲现象；而当环境温度处于低温区时，该温度小于两晶区的结晶温度，因此，聚合物发生定向结晶，协同驱动冷伸长。

将实施例4中的生物医学支架在鸭喉管中支撑照片见图5。在离体实验中，通过对喉管的支撑评估了该材料作为生物医学支架的可行性，该复合材料薄膜形态在50℃(图4上)自卷曲并收缩，可以顺利的塞入组织管腔且不对管壁产生刮擦，继而在18℃(图4下)时产生膨胀，对食管呈现紧密支撑的效果。

将实施例4中的生物医学支架外接数字万用表及肌电信号采集设备，在体外实验测得到压电信号见图7。该支架响应不同温度而产生的压电信号，在50℃热水中由于受热发生卷曲产生电信号；在放入冷水中时，样品继续发生膨胀与组织管壁紧密接触，产生压电信号。此外，图8为体内管腔支撑实验，在外界刺激下的肌电传导信号。将该生物支架放入兔子的十二指肠内时，由于肠道自身的蠕动，对支架造成挤压，可以采集到相应肌肉电信号。证明该自适应型生物医学支架，既可以作为管状组织的传感器，检测管壁信息；也可保持稳定的支撑结构，且在温度刺激下进行原位尺寸调节，实现形状自适应，进而借助“热-力耦合”，配备的压电功能层可在支架循环形变的情况下产生压电刺激，起到一定的刺激治疗等医学功能。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。