S-217622中间体的一锅法制备方法及应用

技术领域

本发明属于技术领域有机合成技术领域，具体涉及一种S-217622中间体的一锅法制备方法及应用。

背景技术

新冠病毒感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的一种急性呼吸道传染病，该病毒传播非常迅速。恩赛特韦(S-217622)被认为是第一种口服活性、非共价、非肽SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂，它解决了肽共价抑制剂的缺点，并具有良好的药物代谢和药代动力学(DMPK)特征。

式I所示化合物是恩赛特韦的关键中间体，中国专利CN15260166A中公开了一种合成方法如下所示：

具体为原料在碱性条件下进行1位N的烷基化，接着在酸性条件下脱叔丁基保护后，再次在碱性条件下与氯甲基三唑反应制备获得。

上述合成方案中叔丁基作为保护基团需在3位N烷基化反应中先去除，而脱保护基是酸性条件，烷基反应又是碱性条件，这一保护基的引入势必导致反应在碱性和酸性条件之间切换。最后一步的烷基化反应产率仅为45％，这导致四个步骤的总产率更是低至28％。

而中国专利CN114644621A中公开了另一条合成路线，如下所示：

该方案中通过先进行3位N的烷基化(式II化合物)，再进行1位N的烷基化，避免了进行3位N的叔丁基保护及脱保护，也就是克服了酸碱反应环境交替的弊端，但是其用到了一种原料为1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1H-1,2,4-三唑，因异氰酸基极不稳定，并且所用原料的使用范围较窄，因此并无市售来源，而如果按此路线实施，需要先进行这一原料的合成，文献的实施例一也给出了合成方法，反应中需用到三光气，并且提纯困难，以一油状物进行后续反应。可见该路线也存在工业化生产中不太理想的环节。

因此，研发一种简单、绿色、高效的合成方案来制备关键中间体式I所示化合物，对恩赛特韦具有重要意义和价值。

发明内容

本发明提供了一种S-217622中间体的一锅法制备方法及应用，用以解决目前合成路线后处理费时费力，用到或产生大类化学污染物的问题。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述S-217622中间体的一锅法制备方法，所述S-217622中间体为式II化合物，其以2-乙基异硫脲或其盐(式III)化合物为起始原料，在反应溶剂中，加入碱性试剂，并分阶段加入N,N-羰基二咪唑(CDI)、甲基-三唑苄胺或其盐(式IV化合物)以及N,N-羰基二咪唑(CDI)进行反应，最终获得式II化合物。

可选地，所述制备方法分三个阶段投料，具体包括：

第一阶段，溶剂中加入式III化合物、第一批CDI及第一批碱性试剂，待式III化合物反应完全后进入第二阶段；

第二阶段，加入第二批碱性试剂和式IV化合物，待式IV化合物反应完全后进入第三阶段；

第三阶段，投入第二批CDI及第三批碱性试剂，反应完全获得产物式II化合物。

可选地，所述三批碱性试剂相同，选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。

可选地，所述第一批CDI、第一批碱性试剂与式III化合物投料的摩尔量比为(1.0-1.2)∶(1-1.2)∶1。

此步反应可较为彻底，保证无CDI过多残留才能保证第二阶段反应时不会因CDI产生较多杂质影响收率及后续反应。

可选地，所述第二批碱性试剂和式IV化合物投料比按式III化合物计，第二批碱性试剂、式IV化合物和式III化合物的摩尔量比为(2.0-2.5)∶(0.9-1.1)∶1。

式IV化合物在此反应条件下易发生自缩合，产生副产物，因此需把控好碱性试剂及式IV化合物的用量，保证高收率。

可选地，所述第二批CDI及第三批碱性试剂投料比按式III化合物计，第二批CDI、第三批碱性试剂和式III化合物的摩尔比为(1-1.5)∶(2-2.5)∶1。

可选地，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈(MeCN)。

可选地，所述式III化合物为2-乙基异硫脲氢溴酸盐，所述式IV化合物为甲基-三唑苄胺盐酸盐。

本发明还提供了S-217622另一种中间体的一锅法制备方法，所述S-217622中间体为式I化合物，采用上述制备方法获得式II化合物时，不做后处理直接向反应体系内加入无机碱及2,4,5-三氟-卤化苄(式V)化合物进行烷基化反应，获得式I化合物。

可选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钠或碳酸钾。

可选地，所述式V化合物为2,4,5-三氟-氯化苄或2,4,5-三氟-溴化苄。

本发明还提供上述S-217622中间体在制备S-217622化合物中的应用。

本发明提供的技术方案与现有技术相比具有如下优势：通过合理的物料选择及投料，实现了多步反应的可在近似反应环境下进行，反应条件温和，易操作，最重要的是完全省略了各步反应中间的提纯处理过程，总收率高达53％，省时省力且环保，具有理想的应用前景。

具体实施方式

为了便于理解，下面结合实施例阐述所述S-217622中间体的一锅法制备方法及应用，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

除非另有说明，所有市售材料和溶剂均直接使用，无需进一步纯化。在0.25mm硅胶F-254板上进行薄层色谱(TLC)。用Bruker光谱仪(400MHz)记录1H NMR和13C NMR数据，使用TMS作为内标，ESI质谱在THERMO LTQ上测定。

实施例1一锅法制备式II化合物

将DBU(1.1摩尔当量)和CDI(1.1当量)加入到2-乙基异硫脲氢溴酸盐(1摩尔当量)的DMF溶液中，待TLC监测式III化合物反应完全，将甲基-三唑苄胺盐酸盐(1.0摩尔当量)和DBU(2.2当量)加入反应中，并在室温下搅拌过夜，最后向反应中加入CDI(1.2摩尔当量)和DBU(2.2当量)，并在110℃下搅拌3小时，TLC反应完全后处理获得式II化合物。

实施例2一锅法制备式I化合物

将DIPEA(1.1摩尔当量)和CDI(1.1当量)加入到2-乙基异硫脲氢溴酸盐(1摩尔当量)的DMF溶液中，待TLC式III化合物反应完全，将甲基-三唑苄胺盐酸盐(1.0摩尔当量)和DIPEA(2.2当量)加入反应中，并在室温下搅拌过夜，然后向反应中加入CDI(1.2摩尔当量)和DIPEA(2.2摩尔当量)，并在110℃下搅拌3小时，待TLC反应完全后加入2,4,5-三氟-溴化苄(1.2摩尔当量)和碳酸钾(2.2摩尔当量)，加热至90℃左右搅拌，待TLC反应完全，冷却，后处理，提纯获得式I化合物，纯度为92％，从式III化合物至式I化合物，总收率为53％。

对比例1

与实施例2不同之处在于最后一步反应的碱换为DIPEA，无产物生成，进一步加入DMAP作为催化剂依然无产物生成。

实施例3制备S-217622

将式I化合物(1摩尔当量)、6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(1.5摩尔当量)、醋酸(10摩尔当量)在叔丁醇溶剂中，回流反应6-8小时，待反应完全，冷却，后处理，提纯后获得S-217622。EI-MS m/z：532

实施例4-6

与实施例1的主要区别在于采用不同的碱性试剂与溶剂，具体选择及结果汇总于表1。但碱性试剂为三乙胺时，反应温度降为90℃，另外反应温度还需根据溶剂沸点进行调整。

对比例2-5

与实施例1的区别在于，采用不同的碱性试剂及溶剂，具体选择及结果汇总于表1。

对比实验结果说明，如表1所示，其中反应情况中间体VI是根据TLC点板监测，而中间体II的痕量产物通过TLC点板获知，其余收率为提纯后以2-乙基异硫脲氢溴酸盐为原料计算获得的收率。

表1

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。