利伐沙班共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及利伐沙班的共晶及制备方法，还涉及含有该共晶的药物组合物，还涉及该共晶在制备用于抗凝血治疗药物中的应用。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban，化学名5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，式1)是全球第一个口服的直接凝血因子Xa抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成，临床用于血栓的预防和治疗。和传统抗凝药华法林相比，利伐沙班更强效安全，且无需特殊用药监测，具有良好的应用前景。然而，利伐沙班属于生物药剂学分类(BCS)Ⅱ类药物，低溶解度导致其体内吸收剂量均衡性较低，呈剂量依赖性特征(高剂量时绝对生物利用度低于60％)，并带来食物效应和延迟效应等系列问题，因而大大限制了其临床应用。

药物共晶是药物活性成分(API)和共晶配体(共晶形成物，cocrystals former，CCF)以固定的化学计量比通过氢键、范德华力、π-π共轭作用及卤键等非共价键作用组成的多组分体系。药物共晶能够在不改变药物化学结构的基础上改善药物理化性质，如熔点、稳定性、溶解度、可压性、吸水性以及生物利用度等。近年来，药物共晶已经成为药品研发的新策略，在医药生物领域显示出诱人的应用前景。

发明内容

发明人意外地获得了利伐沙班的共晶，与现有技术相比，提高了难溶性利伐沙班的溶解度、溶出度以及体内相对生物利用度。

本发明提供一种共晶，包含利伐沙班和共晶配体或者由利伐沙班和共晶配体形成，所述共晶配体为对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸或丁二酸。

本发明还提供一种药物组合物，其包含所述的共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供一种制备所述的共晶的方法，包括：

a)将利伐沙班和共晶配体置于溶剂中；

b)加热a)中所得混合物至利伐沙班和共晶配体完全溶解；

c)降温至晶体析出；

d)可选地，分离晶体；

e)任选地对晶体进行干燥。

本发明还提供另一种制备所述的共晶的方法，包括：

a)将利伐沙班和共晶配体溶解于溶剂中；

b)向a)中所得溶液中加入水；

c)挥发b)中所得混合物中的溶剂和水；

d)可选地，分离晶体；

e)任选地对晶体进行干燥。

本发明还提供所述的共晶在制备用于抗凝血的药物中的应用或者在制备用于治疗和/或预防凝血的药物中的应用。

本发明还提供所述的共晶在制备用于抗凝血的药物中的应用或者在制备用于治疗和/或预防血栓的药物中的应用。

发明详述

共晶

本发明提供了一种共晶，包含利伐沙班和共晶配体或者由利伐沙班和共晶配体形成，所述共晶配体为对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸或丁二酸。

在某些实施方案中，所述的共晶配体为对羟基苯甲酸或2,4-二羟基苯甲酸。

在某些实施方案中，所述的共晶配体为对羟基苯甲酸。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.1～50。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.2～10。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.5～25。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.5～10。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.5～5。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.5～2。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.8～1.5。

在某些实施方案中，所述的共晶中，利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:1。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.8～4。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.8～3。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.8～2.5。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:0.8～1.2。

在某些实施方案中，所述的共晶为利伐沙班与对羟基苯甲酸或2,4-二羟基苯甲酸的共晶。

在某些实施方案中，所述的共晶为利伐沙班与对羟基苯甲酸或2,4-二羟基苯甲酸的共晶，并且利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:1。

在某些实施方案中，所述的共晶中，所述的共晶配体为对羟基苯甲酸，所述的利伐沙班与共晶配体的摩尔比为约1:1。

在某些实施方案中，所述的共晶为利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶。

在某些实施方案中，所述的共晶为利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，并且利伐沙班与对羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，在22.6°±0.2°、17.5°±0.2°处有特征峰。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还在27.3°±0.2°、9.1°±0.2°、19.6°±0.2°、26.7°±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还在16.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.8°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5±0.2°处有特征峰。

在某些实施方案中，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，还在8.9°±0.2°、30.0°±0.2°处有特征峰。

在某些实施方案中，使用Cu-Kα辐射，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶具有与图5所示基本相同的X射线粉末衍射图。

在某些实施方案中，与利伐沙班原料药相比，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，本发明所述的利利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶在衍射角度2θ(误差±0.2度)为21.8°±0.2°、14.4°±0.2°，15.3°±0.2°处没有特征峰，在8.9°±0.2°、30.0°±0.2°处有特征峰。

在某些实施方案中，与利伐沙班原料药相比，在使用Cu-Kα辐射获得的以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中，本发明所述的利利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶在衍射角度2θ(误差±0.2度)为21.8°±0.2°、14.4°±0.2°，15.3°±0.2°处没有特征峰，在8.9°±0.2°、30.0°±0.2°处有特征峰，并且在17.5±0.2°、27.3±0.2°、9.1±0.2°、18.1±0.2°、24.8±0.2°处相对峰强度增大2～5倍。

在某些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)测量，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶在170℃～180℃范围内表现出熔化吸热现象。

在某些实施方案中，通过差示扫描量热法测量，所述的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶具有与图8中所示基本相同的差示扫描量热曲线。

药物组合物

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述任一项所述的共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在某些实施方案中，所述的药物组合物中，所述的共晶以治疗和/或预防疾病或病症的有效量存在。在某些实施方案中，所述疾病或病症为凝血或血栓，例如静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、中风、脑血栓或全身性栓塞。

在某些实施方案中，所述的药物组合物中，所述的共晶以抗凝血的有效量存在。

制备方法一

本发明还提供了制备本发明的共晶的方法，包括：

a)将利伐沙班和共晶配体置于溶剂中；

b)加热a)中所得混合物至利伐沙班和共晶配体完全溶解；

c)降温使晶体析出；

d)可选地，分离晶体；

e)任选地对晶体进行干燥。

在某些实施方案中，所述的溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂或其任意组合。

在某些实施方案中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合。

在某些实施方案中，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或其任意组合。

在某些实施方案中，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮或其组合。

在某些实施方案中，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃或其任意组合。

在某些实施方案中，所述腈类溶剂为乙腈。

在某些实施方案中，所述烷烃类溶剂为正己烷。

在某些实施方案中，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。

在某些实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁基甲醚、正己烷、水或其任意组合。

在某些实施方案中，所述溶剂为乙腈。

制备方法二

本发明还提供了制备本发明的共晶的另一种方法，包括：

a)将利伐沙班和共晶配体溶解于溶剂中；

b)向a)中所得溶液中加入水；

c)挥发b)中所得混合物中的溶剂和水；

d)可选地，分离晶体；

e)任选地对晶体进行干燥。

在某些实施方案中，所述的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂或其任意组合。

在某些实施方案中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合。

在某些实施方案中，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或其任意组合。

在某些实施方案中，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮或其组合。

在某些实施方案中，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃或其任意组合。

在某些实施方案中，所述腈类溶剂为乙腈。

在某些实施方案中，所述烷烃类溶剂为正己烷。

在某些实施方案中，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。

在某些实施方案中，所述溶剂为乙醇。

用途

本发明还提供了本发明所述的共晶在制备抗凝血的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述的共晶在制备用于治疗和/或预防凝血或血栓的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述的共晶在制备用于治疗和/或预防静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、中风、脑血栓或全身性栓塞的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述的药物组合物在制备抗凝血的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防凝血或血栓的药物中的用途。

本发明还提供了本发明所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、中风、脑血栓或全身性栓塞的药物中的用途。

术语定义

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文中所使用的，用于限定图的术语“基本相同”旨在表示，考虑到本领域可接受的偏差，本领域技术人员认为所述图与参考图相同。这种偏差可能是由本领域已知的与仪器、操作条件和人为因素等有关的因素引起。例如，本领域技术人员可以理解，通过差示扫描量热法(DSC)测量的吸热起始和峰值温度可以随实验而显著变化。在一些实施方案中，当两个图的特征峰的位置的变化不超过±5％、±4％、±3％、±2％或±1％时，则为认为这两个图基本相同。例如，本领域技术人员可以容易地鉴定两个X射线衍射图谱或两个DSC图谱是否基本相同。在一些实施方案中，当两个X射线衍射图谱的特征峰的2θ角度变化不超过±0.3°、±0.2°或±0.1°时，认为所述X射线衍射图谱基本相同。

如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现所需治疗或预防效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病(例如血栓)相关的症状的量，或者能够有效避免、减少、阻止或延迟疾病(例如血栓)的发生的量。测定这样的有效量在本领域技术人员的能力范围之内。一般而言，本发明所述的共晶用于治疗日剂量可为大约1～1000毫克。

如本文中所使用的，术语“治疗”目的是缓解、减轻、改善或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述共晶或药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

如本文中所使用的，术语“预防”目的是避免、减少、阻止或延迟疾病或疾病相关症状的出现，并且在相关药物给药前这种疾病或疾病相关症状的还没有出现。“预防”并非需要完全阻止疾病或疾病相关症状的出现，例如，在相关药物给药后可以减小受试者出现特定疾病或疾病相关症状的风险，或者减弱后来出现的相关症状的严重程度，均可认为是“预防”了该疾病的出现或发展。

如本文中所使用的，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如约可理解为在所述值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。除非另外根据上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、附加物或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。口服制剂可以包含标准载体，例如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。

本发明所述的药物组合物可以通过本领域公知的方法进行施用，例如但不限于以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、肌内或静脉内注射给药方式。

对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。

所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。

本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。

有益效果

本发明提供的利伐沙班的共晶与利伐沙班原料药相比具有以下一项或多项优点：

1)溶解度高；

2)体外溶出度高；

3)体内相对生物利用度高。

另外，本发明利用晶体工程学原理，结合利伐沙班结构中存在酰胺基团的特点，用降温结晶法或溶剂法，增加分子间接触机会，加快共晶生成速率。

本发明提供的制备所述共晶的方法具有以下一项或多项优点：

1)操作简单；

2)制备时间短；

3)所得共晶质量稳定；

4)方法可控性强，重现性好；

5)成本低。

附图说明

图1显示了利伐沙班及本发明实施例1获得的产物的平衡溶解度结果；

图2显示了利伐沙班及本发明实施例2获得的产物的平衡溶解度结果；

图3显示了利伐沙班及本发明实施例1获得的产物的体外溶出曲线；

图4显示了利伐沙班及本发明实施例2获得的产物的体外溶出曲线；

图5显示了本发明实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的PXRD图谱；

图6显示了利伐沙班原料药的PXRD图谱；

图7显示了本发明实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶与利伐沙班、对羟基苯甲酸、利伐沙班与对羟基苯甲酸物理混合物的PXRD对比图谱；

图8显示了本发明实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的DSC图谱；

图9显示了利伐沙班、对羟基苯甲酸、本发明实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的DSC对比图谱；

图10显示了利伐沙班的FTIR图谱；

图11显示了对羟基苯甲酸的FTIR图谱；

图12显示了本发明实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的FTIR图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例和实验例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例和试验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

本发明实施例所用的利伐沙班既可商购获得(大连美伦生物技术有限公司，货号S1109A)，也可参考现有技术制备获得。所用共晶配体均可商购获得，例如对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、丁二酸、烟酰胺、苯甲酰胺、尿素可购自国药集团化学试剂有限公司；异烟碱可购自阿拉丁试剂有限公司。

实施例1：降温结晶法制备利伐沙班共晶

将利伐沙班和7种共晶配体(分别为对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、丁二酸、烟酰胺、异烟碱、苯甲酰胺、尿素)以摩尔比1:1混合后，加入25ml乙腈后，置于80℃水浴中加热至完全溶解，搅拌1h，后置于室温静置3h，溶液变浑浊，5000rpm离心2min，收集沉淀，样品经减压干燥得到产物。

实施例2：溶剂法制备利伐沙班共晶

将利伐沙班和7种共晶配体(分别为对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、丁二酸、烟酰胺、异烟碱、苯甲酰胺、尿素)以摩尔比1:1混合后，溶于乙醇溶剂中，200rpm搅拌3h，往溶液中缓慢滴加入水，边加边混匀，后置于室温缓慢挥发，待有大量晶体产生时，吸出剩余液体后减压干燥得到产物。

试验例1：平衡溶解度试验

试验方法：以水为溶剂，分别加入过量利伐沙班原料药和实施例1以及实施例2获得的各产物，并加入少量的小玻璃珠，密封后37℃恒温振荡，离心后取上清，0.45μm微孔滤膜过滤，所得滤液为供试品溶液；另精密称取利伐沙班原料药作为对照品约5mg，稀释至适当浓度，为对照品溶液。照高效液相色谱法，于250nm处测定供试品溶液和对照品溶液的峰面积，外标法计算含量和平衡溶解度。

色谱条件：

色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(规格：4.6mm×250mm,5μm)；流动相：乙腈-水＝65:35；流速：1ml/min；检测波长：250nm；进样量：20μl；柱温：30℃。

利伐沙班和实施例1获得的各产物的平衡溶解度结果如图1所示，在8种共晶配体中，和利伐沙班原料药相比，对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、丁二酸为配体的产物的平衡溶解度均大大提高，说明形成了共晶，达到了提高溶解度的效果；而其余几种配体无明显改善，说明未形成共晶。

实施例2获得的各产物的平衡溶解度结果如图2所示，与实施例1获得的各产物的平衡溶解度基本相同，说明两种方法获得的产物基本相同。

试验例2：体外溶出度试验

试验方法：以900ml的水溶液为溶出介质，加入适量利伐沙班和上述实施例1和实施例2中获得的各产物，照溶出度测定法(2020版中国药典通则0931第二法)，37℃，转速为75rpm，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240min取溶液5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，为供试品溶液；另精密称取利伐沙班原料药用溶出介质稀释至适当浓度，为对照品溶液。照试验例1中的色谱条件，采用高效液相色谱法，于250nm处测定供试品溶液和对照品溶液的峰面积，外标法计算不同时间点的溶出量，绘制累积溶出度曲线。

实施例1获得的各产物的体外溶出曲线如图3所示，结果表明，对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、丁二酸为配体的产物在90min内可完全溶出(>80％)，说明上述3种配体和利伐沙班均形成了共晶，达到了提高体外溶出度的效果；而利伐沙班原料药及其余几种配体的产物的体外溶出度均小于<20％，说明并未形成共晶。

实施例2获得的各产物的体外溶出曲线如图4所示，与实施例1获得的各产物的体外溶出曲线基本相同。

试验例3：利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶表征

对实施例1或实施例2制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶，通过X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热分析(DSC)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)等方法表征。

a.采用Bruker D8 Advance衍射仪(德国Bruker)测定实施例1中获得的药物共晶的粉末衍射图，测试条件如下：Cu，Kα，40kV，40mV为光源，扫描速度0.6°/min，扫描范围0～90°，室温。在同样的测试条件下，获得利伐沙班、2,4-二羟基苯甲酸、利伐沙班与对羟基苯甲酸物理混合物(摩尔比1:1)的粉末衍射图。

使用Cu-Kα辐射，实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶在2θ(°)为22.6°±0.2°、17.5°±0.2°处有特征峰；还在27.3°±0.2°、9.1°±0.2°、19.6°±0.2°、26.7°±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰；还在16.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.8°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5±0.2°处有特征峰；还在8.9°±0.2°、30.0°±0.2°处有特征峰。

具体地，实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的PXRD图谱如图5所示。利伐沙班原料药的PXRD图谱如图6所示。

图7显示了实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶与利伐沙班、对羟基苯甲酸、利伐沙班与对羟基苯甲酸物理混合物的PXRD对比图谱。利伐沙班和对羟基苯甲酸均显示明显特征峰，表明两者均具有晶体结构；利伐沙班与对羟基苯甲酸物理混合物的特征峰为利伐沙班和对羟基苯甲酸特征峰的简单叠加，表明在物理混合物中API和配体对羟基苯甲酸未产生相互作用；与利伐沙班原料药相比，本发明的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ(误差±0.2度)为21.8°±0.2°、14.4°±0.2°，15.3°±0.2°处的特征峰消失，在8.9°±0.2°、30.0°±0.2°处有特征峰，并且在17.5±0.2°、27.3±0.2°、9.1±0.2°、18.1±0.2°、24.8±0.2°处相对峰强度增大2～5倍，表明有共晶中有新结构形成。

实施例2制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的PXRD图谱与图5基本相同。

b.采用TA Q2000差示扫描量热仪(TA Instruments)测定实施例1中获得的药物共晶，测试条件如下：大约5mg的样品铝盘封装，加热温度25～300℃，升温速率10.0℃/min,吹扫气50ml/min的氮气，温度校准使用NIST铟金属进行。在相同的测试条件下，获得利伐沙班、对羟基苯甲酸的DSC图谱。

图8显示了实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的DSC图谱。图9显示了利伐沙班、对羟基苯甲酸、实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的DSC对比图谱。如图8和图9所示，利伐沙班、对羟基苯甲酸、利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的熔点分别为231.7℃、216.4℃、174.3℃。熔点的变化表示有新物相生成。

实施例2制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的DSC图谱与图8基本相同。

c.采用Nicolet 6700傅里叶变换红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific)测定实施例1中获得的药物共晶，测试条件如下：采用KBr干法压片，扫描范围4000～400cm

图10、图11、图12分别显示了利伐沙班、对羟基苯甲酸、实施例1制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的FTIR图谱。如图所示，实施例1制备得到的利伐沙班与2,4-二羟基苯甲酸的共晶的FTIR图谱中利伐沙班的N-H吸收峰由3353.41cm

实施例2制备得到的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶的FTIR图谱与图12基本相同。

试验例4：比格犬体内药动学试验

试验方法：取雄性比格犬6只，体重9.0±1.2kg，随机分为两组：受试制剂组(利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶组)和参比制剂组(利伐沙班原料药组)，每组3只。实验前一天禁食12h，自由饮水。以相当于20mg/只剂量的利伐沙班对两组比格犬分别进行给药。给药后分别于10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h进行腿静脉取血。取血后置于肝素化采血管中离心10min，精密量取血浆100μl加入到EP管中，加入100μl苯海拉明内标溶液(500ng/ml)，混匀，加入300μl乙腈，涡旋3min，14000r/min离心5min；取上清液进样5μl，LC-MS/MS测定并计算血药浓度，DASS2.0软件计算药动学参数。

a.色谱条件

色谱柱：Agilent narrow Bore RR SB-C18柱(规格：2.1mm×100mm,3.5μm)；流动相：甲醇：0.1％甲酸水溶液＝30/40(v/v)；进样量：5μl；柱温：40℃。

b.质谱条件

离子极性：正离子；离子化方式：气动辅助电喷雾离子化(ESI)；离子检测方式：多反应监测(MRM)；检测对象：RIV[M+H]+，m/z 436.0→144.8，内标[M+H]+，m/z 256.2→167.2；碎裂电压分别为：110V和160V；碰撞能量：RIV 40eV、内标30eV，干燥气流速：10L/min；雾化室压力：50psi；干燥气温度：350℃，毛细管电压：4000V。

c.药动学数据处理

将所得血药浓度数据供DAS 2.0分析软件进行分析。

d.测定结果

比格犬分别口服利伐沙班原料药、实施例1制备获得的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶后，根据不同时间点的平均血药浓度(μg/ml)计算主要药物动力学参数和相对生物利用度，结果见表1和表2。

表1：各制剂主要药动学参数，n＝6

注：AUC

表2：受试制剂相对生物利用度结果，n＝6

注：相对生物利用度＝AUC

上述实验结果表明，受试制剂(实施例1制备获得的利伐沙班与对羟基苯甲酸的共晶)与参比制剂(利伐沙班原料药)的相对生物利用度(AUC

综上所述，与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班共晶，处方简单，在不改变药物分子结构的基础上赋予活性成分利伐沙班新的理化性质。体外溶出曲线和比格犬体内药动学实验结果显示，本发明所提供的药物共晶优于利伐沙班原料药及相同比例的物理混合物，且具有制备工艺简单、成本低，具有易操作、质量稳定、可控性强、重现性好、生物利用度高等优点，具有潜在的应用价值。