含硼的PDE4抑制剂

技术领域

本发明涉及抑制磷酸二酯酶4(PDE4)的药物活性的含硼化合物、含有此等化合物的药物组合物及此等化合物在治疗或预防通过抑制PDE4而改善的疾病、病状或病症中的用途。

炎症为多种疾病之主要部分，且患有此类疾病之个体通常呈现高水平之炎症调节剂，该等炎症调节剂包括但不限于以下细胞因子：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-23、IL-31、IL-33、TNF-α、IFN-α、IFN-β及IFN-γ。与炎性细胞因子直接相关的疾病状态之非限制性清单包括：特应性皮炎，其中炎性细胞因子诱导发炎；银屑病，其中炎性细胞因子诱导皮炎；关节炎，其中炎性细胞因子会引起滑膜中的病灶及破坏关节软骨及骨骼；纤维化，其中炎性细胞因子可攻击创伤组织；狼疮，其中炎性细胞因子可加重免疫复合物沉积及损伤；过敏，其中炎性细胞因子可诱导发炎、IgE的产生和充血；纤维肌痛，其中炎性细胞因子在患者中升高；及手术并发症，其中炎性细胞因子可妨碍治愈。

与慢性炎症相关的其他疾病包括：癌症；心脏病发作，其中慢性炎症促使冠状动脉粥样硬化；阿尔茨海默病，其中慢性炎症不利地影响大脑细胞；充血性心脏衰竭，其中慢性炎症引起心肌萎缩；中风，其中慢性炎症促使血栓栓塞事件；及主动脉瓣狭窄，其中慢性炎症损伤心脏瓣膜。动脉硬化、骨质疏松、帕金森病、细菌性感染、病毒性感染、炎性肠病(包括克罗恩病及溃疡性结肠炎)以及多发性硬化(通常自体免疫发炎性相关疾病)亦与发炎相关。归因于缺乏足够功效和/或其中相关的药物相关副作用，可用于治疗此类炎性疾病之目前方法可能为不令人满意的。因此需要调节涉及本文所揭示之疾病、病状及病症之发炎性过程之新颖治疗方法。

具体而言，特应性皮炎(ADI为一种通常在早期儿童期间表现但可在青春期或成人期出现且之后为慢性或复发性/缓解疾病进展的发炎性皮肤病。AD患者呈现瘙痒皮肤且显示对皮肤二次性细菌、病毒及真菌感染的易感性。患有AD的患者亦可展现引起角质细胞及其他免疫细胞活化之障壁功能受损。多种炎性细胞因子涉及AD的症状特征，该等细胞因子包括但不限于：IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36及TNF-α。炎性细胞因子促使产生支持募集白血球至疾病位点的多种化学引诱剂或趋化因子。促使AD患者发炎的趋化因子包括但不限于：CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26及CCL27。

对于AD的治疗，存在有限的治疗选择。局部使用抗炎性类固醇已用于AD治疗中，具体而言在急性疾病发作之情况下。类固醇抑制发炎细胞以及角质细胞与纤维母细胞之活化及增殖。然而，类固醇可导致不良局部副作用，包括但不限于：皮肤萎缩、毛细管扩张(毛细管之异常扩大)、表皮障壁紊乱、纹、红斑痤疮、痤疮、多毛症、色素减退、延迟创伤愈合及皮肤弹性改变。包括凡士林的润肤剂及非处方保湿剂已用于降低局部类固醇之使用。局部应用甲羟戊酸及烟酰胺已用于经由产生胆固醇及脑酰胺来改良表皮障壁渗透性。局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)(例如他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus))已用于治疗AD。环孢素A(CyA)已用作用于抑制钙调神经磷酸酶从而使得IL-2之水平降低及T细胞增殖抑制之免疫抑制剂。全身性治疗包括人类化单株抗体，诸如分别靶向血清IgE、LFA-1、TNF-α及IL-4r的奥马珠单抗(Omalizumab)、艾法珠单抗(Efalizumab)和依那西普(Etanercept)、度匹鲁单抗(Dupilumab)(Rahman，Inf.&All.2011，10，486)。额外湿疹、皮肤及疾病病状包括手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病(vogt-koyanagi-harada disease)、Sutton斑痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征及化脓性汗腺炎(Eyerich及Eyerich，J.Eur.Ac.Derm.Ven.，32，692(2018))。

银屑病为一种以若干不同形式存在的免疫介导的慢性皮肤疾病，包括斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病及反向银屑病。斑块型银屑病(寻常型银屑病)为最常见之银屑病形式，且通常呈现为由片状白色积聚物覆盖之凸起的红色皮肤斑块。脓疱性银屑病呈现为充满非感染性脓(脓包)的凸起凸块。脓包下及周围的皮肤为红色且脆弱的。脓疱性银屑病可通常位于手和脚，或一般具有存在于身体之任何部分上的广泛斑块。指甲银屑病在手指及脚趾指甲之外观上产生各种变化。此等变化包括指甲盖下变色、指甲坑洞、穿过指甲之线、指甲下之皮肤变厚及指甲松动(甲松离)和碎裂。屈侧银屑病(反向银屑病)呈现为光滑的发炎性皮肤斑块。其存在于皮肤褶皱中，具体而言，生殖器周围(在大腿与腹股沟之间)、腋下、超重胃下方(血管翳)和乳房下方(乳房下皱襞)。其通过摩擦及汗液加重，且易受真菌感染影响。滴状银屑病的特征在于多个椭圆形小斑点。此等银屑病斑点出现在身体之较大区域上方，诸如躯干、肢体及头皮。银屑病性关节炎涉及关节及结缔组织发炎。银屑病性关节炎可影响任何关节但在手指及脚趾关节中最常见。银屑病性关节炎可导致手指及脚趾肿胀，被称为指炎。银屑病性关节炎亦可影响髋部、膝部及脊椎(脊椎炎)。红皮病型银屑病涉及广泛的发炎及身体表面大部分上之皮肤之表皮脱落。其可伴有严重瘙痒、肿胀及疼痛。其通常为不稳定斑块型银屑病恶化，具体而言在全身性治疗突然停止之后之结果。可用于治疗银屑病的目前疗法包括局部治疗、光电疗法及全身性应用。治疗为美观上不合意的、不便于长期使用或具有有限的效果。

炎性肠病(IBD)描述涉及消化道炎症的一组肠障碍，包括溃疡性结肠炎及克罗恩病。溃疡性结肠炎(UC)引起周期性及慢性炎症且在大肠(结肠)内层中溃烂。克罗恩病(CD)的特征在于胃肠道内层发炎且可穿透至相关组织中。患有IBD的患者可出现腹泻、腹痛、疲乏及体重减轻，且此等病状可为严重且衰弱的。由于症状视发炎之水平及持续时间而变化，所以调节该炎症的药剂将适用于治疗IBD。

磷酸二酯酶(PDE)代表催化各种环状核苷单磷酸酯(包括环单磷酸腺苷(cAMP)和环单磷酸鸟苷(cGMP))之水解的酶家族。PDE调节细胞内的环状核苷酸水平且通过水解此类环状单核苷酸从而使得其信使作用终止来维持环状核苷酸稳态。PDE酶可根据其针对cAMP和/或cGMP之水解的特异性、其对于钙及钙调蛋白调节之敏感性及其受到各种化合物之选择性抑制而分为多个家族。

PDE4酶子家族由四个基因组成，该等基因产生PDE4酶的4种同功异型物，称为PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D(Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320(1997))。另外，已鉴别出各PDE4同功异型物的各种剪接变体。PDE4同功酶通过催化cAMP水解成5′-单磷酸(AMP)而特异性地使其失活。cAMP活性的调节在包括炎症的许多生物过程中为重要的。

本发明化合物抑制磷酸二酯酶(包括PDE4)且调节炎性细胞因子水平，且因此适用于治疗诸如以下之炎性病症：特应性皮炎、湿疹、银屑病、关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病及由手术并发症造成的炎症。

发明内容

本发明提供抑制PDE4且适用于治疗或预防通过在人体内抑制PDE4而改善之病症的式(I)化合物或其药物学可接受的盐，

X-Y-Z

式(I)

其中

X为苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪或三嗪，其中各自任选地被1、2、3、4或5个独立地为以下基团之取代基取代：氘、(C

其中B是硼；R

在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物、具体是人类之炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗之该哺乳动物或人类给药治疗有效量的式(I)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物、具体是人类之炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗之该哺乳动物或人类局部给药治疗有效量的式(I)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供一种式(I)化合物的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物、具体是人类之炎性疾病的药物。

图1为结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例3)的X射线结构(ORTEP图)。

图2为结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4)的X射线结构(ORTEP图)。

图3为结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例5)的X射线结构(ORTEP图)。

图4为结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例19)的X射线结构(ORTEP图)。

图5为结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例3)的粉末X射线衍射分析。

图6为结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4)的粉末X射线衍射分析。

图7为结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例5)的粉末X射线衍射分析。

图8为结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例10)的粉末X射线衍射分析。

图9为结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例19)的粉末X射线衍射分析。

图10为结晶状(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)硼酸的粉末X射线衍射分析。

图11为结晶状3-溴-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶的粉末X射线衍射分析。

图12为结晶状3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶的粉末X射线衍射分析。

具体实施方式

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药物学可接受的盐，

X-Y-Z

式(I)

其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2、3、4或5个独立地为以下基团之取代基取代：氘、(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

其中B是硼；R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是苯基、吡啶或嘧啶，其中各自任选地被1、2或3个独立地为以下基团之取代基取代：(C

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

A

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

R

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

R

R

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

R

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

R

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药物学可接受的盐，其中X是

R

R

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，

其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，

其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，

其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，其中B是硼；A

在另一个实施方案中，本发明提供以下化合物：

(R)4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇；(R)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环己-2-醇；(S)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环己-2-醇；(R)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇；(R)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪-4-基)-5-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪-4-基)-5-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(羟甲基)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(羟甲基)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(S)3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(R)3′-(2-羟基-2,5-二氢-1,2-氧杂硼杂环戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(S)3′-(2-羟基-2,5-二氢-1，2-氧杂硼杂环戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(R)4-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(羟甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(羟甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(2R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4，4，6-三甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇；(2S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4，4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇；(R)4-(5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇：(S)4-(5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-(2-氟乙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-(2-氟乙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(4-甲氧基-3-(硫杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-甲氧基-3-(硫杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-异丙氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-异丙氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-乙氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-乙氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(4-甲氧基-3-((四氢噻吩-3-基)氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-甲氧基-3-((四氢噻吩-3-基)氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)-4-(6-((S)-1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)-4-(6-((R)-1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)-4-(6-((S)-1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)-4-(6-((R)-1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(R)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼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((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-甲氧基-3-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-乙氧基-4′-(甲硫基)-[1，1’-联苯]-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-乙氧基-4′-(甲硫基)-[1，1’-联苯]-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-3，4-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(S)3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-3，4-二甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(R)4-(5-甲氧基-4-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-甲氧基-4-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(4′-乙氧基-3′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(4′-乙氧基-3′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-异丁氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-异丁氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-环丁氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇：(S)4-(3′-环丁氧基-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)3-乙氧基-3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(S)3-乙氧基-3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-4-甲氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈；(R)4-(6-(2-羟基乙氧基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(2-羟基乙氧基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(4-(羟甲基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(1-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(1-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-甲氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-乙氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3-乙氧基-4-(甲硫基)苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′-甲氧基-4′-(甲硫基)-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′-甲氧基-4′-(甲硫基)-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′，4′-二甲氧基-5-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′，4′-二甲氧基-5-甲基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2′-氟-3′，4′-二甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2′-氟-3′，4′-二甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-(4-乙氧基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-(4-乙氧基-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6′-甲氧基-2-甲基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6′-甲氧基-2-甲基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-乙氧基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-乙氧基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)2-(环戊基氧基)-6-(6-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基苄腈；(S)2-(环戊基氧基)-6-(6-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基苄腈；4-(2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇；4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇；(R)4-(3-氟-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3-氟-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(5-甲氧基-2′-甲基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(5-甲氧基-2′-甲基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(3′，4′-二甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(S)4-(3′，4′-二甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；(R)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；以及(S)4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇；或其药物学可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，该化合物或其药物学可接受的盐呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，该化合物或其药物学可接受的盐呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，该化合物或其药物学可接受的盐呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病。

在另一实施方案中，本发明提供一种式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐在制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5一(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.5±0.2、18.3±0.2和24.9±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.5±0.2、12.3±0.2、13.5±0.2、15.8±0.2、16.0±0.2，18.3±0.2和24.9±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.5±0.2、12.3±0.2、13.5±0.2、15.8±0.2、16.0±0.2，18.3±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2、24.4±0.2、24.9±0.2、25.4±0.2、26.5±0.2、27.8±0.2和30.2±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5一(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)一1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表7中所列的3-10个衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表7中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、银屑病、斑块型银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、滴状银屑病、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病或反向银屑病。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、22.9±0.2和25.1±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、18.8±0.2、22.9±0.2、25.1±0.2和26.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、18.8±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、25.1±0.2和26.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2，18.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.3±0.2和22.9±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11-4±0.2、13.2±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2,18.8±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、25.1±0.2、25.9±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2和28.4±0.2℃2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表8中所列的3-10个衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表8中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有如图6所示的X射线粉末衍射图谱。

在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施例中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3一基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳一原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药剂。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：18.7±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、18.7±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、18.7±0.2、22.8±0.2和25.0±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、18.7±0.2、19.7±0.2、21.2±0.2、22.8±0.2、25.0±0.2和26.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：11.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.5±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、18.7±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.2±0.2、22.8±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、27.4±0.2和28.3±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表9中所列的3-10个衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表9中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有如图7所示的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防人类之炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)一1，2一氧杂硼杂环戊-2一醇在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：12.8±0.2、20.4±0.2和25.7±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：12.8±0.2、17.9±0.2、20.4±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2和25.7±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：8.9±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2，12.8±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2和25.7±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：8.9±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2，12.8±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、17.6±0.2、17.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、19.6±0.2和20.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：8.9±0.2、12.0±0.2、12.3±0.2，12.8±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、17.6±0.2、17.8±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、19.6±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2和25.7±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表10中所列的3-10个衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表10中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有如图8所示的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，以及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣。

在另一实施例中，本发明提供一种结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：21.1±0.2、22.7±0.2和23.8±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.9±0.2、11.3±0.2、19.3±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2和30.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.9±0.2、11.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、19.3±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2和30.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括以下衍射峰的X射线粉末衍射图谱：10.9±0.2、11.3±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、25.4±0.2、26.5±0.2和30.4±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表11中所列的3-10个衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有包括表11中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，其具有如图9所示的X射线粉末衍射图谱。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含结晶状(R14-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，以及至少一种药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防人类之炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之以下疾病的方法：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的炎症，所述方法包括向需要此类治疗的人类局部给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，该化合物呈透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏或凝胶的形式。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性疾病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：特应性皮炎、手部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎、口周皮炎、淤滞性皮炎、出汗障碍性湿疹、干燥性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎、皮肌炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、斑秃、白癜风、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、毛发角化病、白色糠疹、天疱疮、外阴阴道炎、痤疮、慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理荨麻疹、沃格特-小柳-原田病、Sutton色素痣/痣、发炎后色素减退、老年白斑病、化学剂/药物诱发的白斑病、皮肤红斑狼疮、盘状狼疮、瘑疮、类天疱疮、Sweet综合征、化脓性汗腺炎、牛皮癣、斑块型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、指甲牛皮癣、屈曲部牛皮癣、点状牛皮癣、牛皮癣性关节炎、红皮病型牛皮癣或皮褶性牛皮癣。

在另一实施例中，本发明提供一种结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇的用途，其用于制备用于治疗人类之以下疾病的药物：关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合或由手术并发症造成的发炎。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇在制备用于治疗人类之炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明提供一种用于局部给药的药物组合，其包含式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，与之组合的用于治疗本文所描述之疾病、病状和/或病症的另一药物剂。可与本发明化合物组合用于局部给药的适合的药物剂包括但不限于：式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的第二化合物；PDE4同功酶抑制剂，包括但不限于克里博罗(crisaborole)、阿普司特(ampremilast)、罗氟司特(roflumilast)、咯利普兰(rolipram)和吡拉米司特；皮质类固醇，包括但不限于氟轻松(fluocinonide)、去羟米松(desoximetasone)、莫美松(mometasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、阿氯米松(alclometasone)、地奈德(desonide)、氢化可体松(hydrocortisone)和玛可瑞特(mapracorat)；钙调神经磷酸酶抑制剂，包括但不限于他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)和环孢素(cyclosporine)；JAK抑制剂，包括但不限于托法替尼(tofacitinib)、ATI-502、SNA-152、SHR-0302、JTE052、BMS-986165、非戈替尼(filgotinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、优帕替尼(upadacitinib)、卢佐替尼(ruxolitinib)、皮非替尼(pefficitinib)、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841及PF06826647；芳基烃受体激动剂，包括但不限于塔匹纳诺(tapinarof)；IRAK4抑制剂，包括但不限于PF-06650833；非类固醇抗发炎剂包括但不限于WBI-1001及MRX-6；维生素D类似物，例如钙泊三醇；视黄酸衍生物，包括但不限于亚利崔托宁(alitretinoin)；肝X受体(LXR)选择性激动剂，包括但不限于VTP-38543；H4受体拮抗剂，包括但不限于ZPL-389；NKI受体拮抗剂，包括但不限于阿瑞匹坦(Aprepitant)和特瑞匹坦(Tradipitant)；CRTH2受体拮抗剂，包括但不限于非维兰特(Fevipiprant)和OC-459；凝乳酶抑制剂，包括但不限于SUN13834；GATA-3抑制剂，包括但不限于SB-011及GR-MD-02；及ROR反向激动剂，包括但不限于VTP-43742、ARN6039、TAK-828及JTE-451；免疫调节剂，例如PF-06763809；及SYK、BTK及ITK之抑制剂，包括但不限于R-348、赛度替尼(cerdulatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、恩妥替尼(entospletinib)、替拉替尼(tirabrutinib)和JTE-051。

在另一实施方案中，本发明提供用于经口给药的药物组合，其包含式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物或其药物学可接受的盐，与之组合的用于治疗本文所描述之疾病、病状和/或病症之另一药物剂。可与本发明化合物组合用于经口给药的适合的药物剂包括但不限于：口服视黄酸衍生物，包括但不限于亚利崔托宁；口服肝X受体(LXR)选择性激动剂，包括但不限于VTP-38543；口服H4受体拮抗剂，包括但不限于ZPL-389；口服NKI受体拮抗剂，包括但不限于阿瑞匹坦及特瑞匹坦；口服CRTH2受体拮抗剂，包括但不限于非维兰特及OC-459；口服凝乳酶抑制剂，包括但不限于SUN 13834；口服GATA-3抑制剂，包括但不限于SB-011；口服ROR反向激动剂，包括但不限于VTP-43742、ARN6039、TAK-828及JTE-451；口服JAK抑制剂，包括但不限于巴瑞替尼、赛度替尼、得森替尼(decemotinib)、德格替尼(delgocitinib)、非德替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、伊格替尼(ilginatinib)、伊他替尼(itacitinib)、来他替尼(1estaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)、奥卡替尼(oclacitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、皮非替尼(pericitinib)、卢佐替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、优帕替尼、ASN-002、AT9283、ATI-501、ATI-502、AZD1480、AZD4205、BMS-911543、BMS-986165、INCB-52793、INCB-54707、PF-04965842、PF-06263276、PF-06651600、PF-06700841、PF-06826647、SHR-0302、SNA-125或TD-1473；SYK、BTK及ITK之免疫调节剂及抑制剂，包括但不限于福他替尼(fostamatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、玛斯替尼(mastinib)、米瓦替尼(mivavotinib)、恩妥替尼、斯匹布替尼(sperbrutinib)、替拉替尼(tirabrutinib)、菲那替尼(fenebrutinib)、TOP-1288、R-348、赛度替尼、SKI-O-703、TAS-05567、CG-806、R-343、CG-103065、PRT-2607、GSK-143、VRT-750018、UR-67767、PRN-1008、BMS-935177、PRN-473ABBV-105、AS-550、M-7583、WXFL-10230486、LOU-064、AEG-42766、HCI-1401、KBP-7536、ARQ-531、GNE-4997及GNE-9822；及口服IRAK4抑制剂，包括但不限于PF-06650833及BAY-1830839。

在另一实施方案中，本发明提供用于可注射给药的药物组合，其包含式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其药物学可接受的盐，与之组合的用于治疗本文所描述之疾病、病状和/或病症之另一药物剂。可与本发明化合物组合用于可注射给药的适合的药物剂包括但不限于：TNFα抑制剂，包括但不限于英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)；可注射抗-IL4、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IgE治疗，诸如度匹鲁单抗(dupilumab)、雷布瑞奇单抗(lebrikizumab)、尼立珠单抗(nemolizumab)、塔罗金单抗(tralokinumab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、优特克单抗(ustekinumab)、塞库金单抗(secukinumab)、奥玛株单抗(OmaZumilab)和CIM-331。

组合疗法包括同时或依序给药两种或更多种治疗性药剂。这些药剂可按任何次序给药。可替代地，多种治疗性药剂可合并成可向患者给药的单一组合物。举例而言，单一药物组合物可包含：根据式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物或其药物学可接受的盐、酯或前药；另一治疗性药剂或其药物学可接受的盐、酯或前药；及至少一种药物学可接受的赋形剂或载剂。

当用于以上或其他治疗中时，治疗有效量的本发明化合物中的一者可以纯净形式使用，或若存在此类形式，可以药物学可接受的盐、酯、酰胺或前药形式使用。可替代地，化合物可作为含有所关注化合物与一或多种药物学可接受的载剂的药物组合物而给药。词组本发明化合物之“治疗有效量”是指足够量的化合物以适用于任何医学治疗之合理的益处/风险比治疗本文中所指示之疾病、病状或病症。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，该等因素包括：所治疗之病症及该病症之严重程度；所采用之特定化合物的活性；所采用之特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；给药时间、给药途径及所采用之特定化合物之排出速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；及医学技术中熟知之类似因素。

药物组合物或制剂

在另一实施方案中，本发明提供药物组合物或制剂，其包含治疗有效量的本发明化合物及药物学可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。本发明的药物组合物或制剂可以局部、口服、非消化道、脑池内、阴道内、腹膜内、含服、口腔喷雾、鼻用喷雾、经直肠栓剂或脂质体的形式向人类及其他哺乳动物给药。

典型药物组合物或制剂通过将本发明化合物及载剂、稀释剂或赋形剂混合来制备。适合载剂、稀释剂及赋形剂包括诸如以下之材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水及其类似物。所用的具体载剂、稀释剂或赋形剂将视应用本发明化合物之方式及目的而定。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂亦可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及其他使得药物(亦即，本发明的化合物或其药物组合物)精致呈现或辅助制造药物产品(亦即，用于制备药物)的已知的添加剂。

制剂可使用常规溶解及混合程序来制备。举例而言，在上文所描述之赋形剂中的一或多者存在下，将散装原料药(亦即本发明化合物或该化合物之经稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合药剂之复合物))溶解于适合溶剂中。不佳水溶性化合物的溶出速率可通过使用喷雾干燥分散来增强，例如由Takeuchi，H.等人在“Enhancement of thedissolution rate of a poorly water-soluble drug(tolbutamide)by a spray-dryingsolvent deposition method and disintegrants，J.Pharm.Pharmacol.，39，769-773(1987)”，以及EP0901786 B1(US2002/009494)中所描述的那些，该等文献以引用之方式并入本文中。本发明化合物通常调配成药物剂型以提供可容易控制的药物剂量且为患者提供精致且可容易操作的产品。

视用于给药药物的方法而定，可以多种方式封装用于施用的药物组合物或制剂。一般而言，用于分配的制品包括将药物制剂以适当形式存放于其中的容器。适合的容器包括例如瓶子(塑料及玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器亦可包括防开启装配件以防止轻易获取封装之内含物。另外，容器上附有描述容器内含物的标签。标签亦可包括适当的警告。

术语“药物学可接受的载剂”是指载剂介质，其提供对有效量的如本文所定义的活性剂的适当递送，不干扰活性剂之生物活性的效果且充分对宿主或患者无毒。代表性载剂包括水、油、蔬菜及矿物质、乳膏基质、洗剂基质、软膏基质等。此等基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透增强剂等。关于载剂之额外信息可见于Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott Williams及Wilkins(2005)，其以引用之方式并入本文中。可充当药物学可接受的载剂的材料的其他实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉末状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二元醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇及磷酸盐缓冲溶液以及其他无毒兼容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁，以及根据调配者之判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂亦可存在于组合物中。

术语“药物学可接受的局部载剂”是指适用于局部施用的如上文所描述的药物学可接受的载剂。当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，能够使活性剂悬浮或溶解，且具有无毒性及非发炎性之特性的无活性液体或乳膏溶媒，为药物学可接受的局部载剂的实例。此术语尤其旨在亦涵盖批准用于局部化妆料的载剂材料。

术语“局部给药”是指将药物剂施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的外表面，使得药剂穿过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之外表面且进入皮下组织。局部给药包括将组合物施用于完好皮肤、指甲、毛发、爪或蹄，或施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之破损、未经处理或开放的伤口。局部给药药物剂可导致将试剂有限分布至皮肤及周围组织，或当通过血流自治疗区域移除试剂时，可导致试剂之全身性分布。

用于局部或透皮给药本发明化合物之剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药物学可接受的载剂及如可为所需之任何所需防腐剂或缓冲剂混合。挥发性化合物可能需要与特定调配剂或与特定封装材料混杂以确保适当剂量递送。另外，具有不佳人类皮肤渗透性的本发明化合物可能需要一或多种渗透性增强剂，而经由皮肤快速吸收的化合物可能需要具有吸收阻滞剂或障壁之制剂。

除本发明的活性化合物以外，用于局部给药的软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂及溶液可含有药物学可接受的赋形剂，诸如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石、氧化锌、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料、惰性填充剂、抗刺激物、增黏剂、乳白剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、缓冲剂、渗透增强剂或其混合物。局部赋形剂不应干扰活性剂之生物活性之效果且不会对上皮细胞或其功能有害。

术语“渗透性增强剂”或“渗透增强剂”系关于药物对皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之渗透性增加，从而增加药物经由皮肤、指甲、毛发、爪或蹄渗透之速率。经由使用此类增强剂实现之增强的渗透可例如通过使用扩散细胞设备测量药物经由动物或人类皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之扩散速率而观测到。通过Merritt等人Diffusion Apparatus for SkinPenetration，J ofControlled Release，1(1984)第161-162页描述扩散细胞。术语“渗透增强剂(permeation enhancer/penetration enhancer)”意指单独或以组合形式用来增加药物对皮肤、指甲、毛发或蹄之渗透性的药剂或药剂混合物。

术语“透皮递送”是指由组合物之局部给药或其他施用引起的横越皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之障壁的药剂扩散。角质层充当障壁且极少药物剂能够渗透完好皮肤。相比之下，表层及真皮可透过多种溶解物且因此药物之吸收更容易穿过磨损或者剥去角质层以暴露表层之皮肤、指甲、毛发、爪或蹄。透皮递送包括注射或经由皮肤、指甲、毛发、爪或蹄或黏膜之任何部分的其他递送，及经由残余部分之吸收或渗透。可通过在施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之前，将活性剂置放在适当的药物学可接受的溶媒中，来增强经由完好皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之吸收。被动局部给药可由直接将活性剂施用至治疗部位，以及施用润肤剂或渗透增强剂组成。如本文所用，透皮递送意欲包括通过渗透经由或穿过外皮(亦即皮肤、指甲、毛发、爪或蹄)的递送。

粉剂及喷雾剂除本发明化合物之外可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或此等物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用推进剂，例如氯氟烃。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种药物学可接受的惰性载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及水杨酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇及丙三醇单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂之情况下，剂型亦可包含缓冲剂。

亦可使用相似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，该等胶囊使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物。

片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及粒剂之固体剂型可制备有包衣及外壳，例如肠溶包衣及药物调配技术中熟知的其他包衣。其可视情况含有乳浊剂，且亦可具有仅在或优先在肠道的某一部分中以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

用于经口给药的液体剂型包括药物学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：此项技术中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、及干燥山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。

除惰性稀释剂之外，经口组合物亦可包括辅料，诸如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

如本文所用，术语“非消化道”是指给药模式，其包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射及输注。用于非消化道注射的本发明的药物组合物包含药物学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，及用于复原成无菌可注射溶液或分散液之无菌粉剂。适合的水性及非水性载剂、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及类似醇)、其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射之有机酯，诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材(诸如卵磷脂)，在分散液之情况下通过维持所需粒径及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。

通过在生物可降解之聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊化基质来制得可注射储库形式(depot form)。视药物与聚合物之比率及所用之特定聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。

可例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入刚好在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，来对可注射制剂进行灭菌。

可使用适合分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)。无菌可注射制剂亦可为于无毒性非消化道可接受之稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，诸如1，3-丁二醇溶液。在可接受之溶媒及溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。

用于经直肠或阴道给药的药物组合物或制剂优选为栓剂，其可通过使本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道空腔中融化且释放活性化合物之适合的非刺激载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。

本发明化合物亦可以脂质体形式给药。脂质体通常自磷脂或其他脂质物质衍生，且由分散于水性介质中的单或多层状之含水液晶形成。可使用能够形成脂质体之任何无毒、生理学上可接受且可代谢之脂质。除本发明化合物之外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂及其类似物。优选的脂质为单独或一起使用的天然及合成磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为此项技术中已知的。参见例如Prescott编，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页及其以下诸页。

本发明的药物组合物或制剂亦可含有辅料，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。防止微生物之作用可通过各种抗细菌剂或抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及其类似者)来确保。亦可能需要包括等张剂，例如糖、氯化钠及其类似物。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收之药剂(例如单硬脂酸铝及明胶)来实现。

本发明的药物组合物或制剂可为悬浮液。除活性化合物之外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及干燥山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。

药物组合物亦包括本发明化合物之溶剂合物及水合物。术语“溶剂合物”是指由式(I)、(IA)、(IB)和(IC)表示的化合物(包括其药物学可接受的盐)与一或多种溶剂分子之分子配合物。此类溶剂分子为药物技术中常用之彼等，已知其对于接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇及其类似者。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水之配合物。溶剂合物和/或水合物优选以结晶形式存在。其他溶剂可在制备更期望之溶剂合物中用作中间溶剂合物。中间溶剂包括但不限于甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1，4-丁炔二醇及其类似物。

本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化，从而获得有效达成特定患者、组合物及给药模式之所期望治疗反应的活性化合物之量。所选择剂量水平将视特定化合物的活性、给药途径、所治疗之病状的严重程度及所治疗病患的病状及先前医疗史而定。然而，在此项技术之技能范围内，以低于达成期望的治疗效果所需之水平开始给药化合物，且逐渐增加剂量直至达成期望之效果。

向人类或低等动物给药的本发明化合物之每日总剂量可介于约0.000001至约10mg/kg/天之范围内。出于经口给药的目的，更优选的剂量可在约0.001至约1mg/kg/天之范围内。对于局部给药，更优选的剂量可在0.00001mg/kg/天至约5mg/kg/天之范围内。若需要，出于给药的目的，有效日剂量可分成多个剂量，例如每天二至四个独立剂量。

定义

如本说明书及随附申请专利范围中通篇所使用，以下术语具有以下含义：

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如本文所用，术语“(C1-C6)烷羰基”是指经由如本文所定义的羰基与母分子部分连接的如本文所定义的(C

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如本文所用，术语“芳基”是指苯基或萘基。

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如本文所用，术语“芳氧基”是指经氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基和萘氧基。

如本文所用，术语“芳硫基”是指经由硫原子与母分子部分连接的如本文所定义的芳基。芳硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基和萘硫基。

如本文所用，术语“羰基”是指-C(O)-基团。

如本文所用，术语“羧基”是指-C(O)OH基团。

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如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。

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如本文所用，术语“(C3-C8)环烷氧基”是指经由如本文所定义的氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的(C

如本文所用，术语“(C3-C8)环烷基硫基”是指经由如本文所定义的硫原子与母分子部分连接的如本文所定义的(C

如本文所用，术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。

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如本文所用，术语“卤代(C1-C6)烷硫基”是指经由硫原子与母分子部分连接的如本文所定义的卤代(C

如本文所用，术语“(5-6元)杂芳基”是指5或6元单环杂芳基。5元环由两个双键及一、二、三或四个氮原子和/或视情况一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键及一、二、三或四个氮原子组成。5元或6元杂芳基经由含于杂芳基内之任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。

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如本文所用，术语“(5-6元)杂芳氧基”是指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的(5-6元)杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。

如本文所用，术语“(5-6元)杂芳基硫基”是指经由硫原子与母分子部分连接的如本文所定义的(5-6元)杂芳基。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。

如本文所用，术语“(4-7元)杂环”或“杂环”是指含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环。4元环含有一个选自O、N和S的杂原子。5元环含有零个或一个双键及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。杂环经由含于杂环内之任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫口东基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、异噻唑啉基、异噻唑啶基、异噁唑啉基、异噁唑啶基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫基吗啉基、1，1-二氧离子基硫基吗啉基(硫基吗啉砜)、硫基哌喃基和三噻烷基。

如本文所用，术语“(4-7元)杂环(C

如本文所用，术语“(4-7元)杂环(C1-C6)烷基”是指经由如本文所定义的(Cl-C6)烷基与母分子部分连接的如本文所定义的(4-7元)杂环。

如本文所用，术语“(4-7元)杂环(C

如本文所用，术语“(4-7元)杂环氧基”是指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的(4-7元)杂环。杂芳氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基和嘧啶-2-基氧基。

如本文所用，术语“(4-7元)杂环硫基”是指经由硫原子与母分子部分连接的如本文所定义的(4-7元)杂环。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和嘧啶-2-基硫基。

如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。

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如本文所用，术语“巯基”是指-SH基团。

如本文所用，术语“硝基”是指-NO

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如方案A中所描绘，在暴露于水、醇(ROH，R为烷基)和二元醇(ROH，R为羟烷基)的后，本发明化合物可形成硼-氧配位键。

方案A

当硼原子与氧原子共价键合且与第二氧原子配位键合时，配位键及共价键可互换或形成如通过方案A中的结构(1)、(2)、(3)和(4)例示之共振混成体。本发明化合物在暴露于水、醇及二元醇之后可以通过化合物(1)-(4)例示之中性化合物形式或以通过化合物(5)和(6)描绘之带负电化合物形式存在，其中R

本发明化合物在暴露于水之后可形成氧-连接的二聚体。本发明的代表性二聚体显示于方案B中，其中R

方案B

应理解，本发明涵盖式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的氧连接的二聚体，包括(但不限于)双((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)二硼酸及双((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)二硼酸。

本发明化合物亦可在暴露于水之情况下形成非环状及环状三聚体。本发明的代表性非环状及环状三聚体显示于方案C中，其中R

方案C

应理解，本发明涵盖式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的非环状及环状三聚体，包括(但不限于)方案C中显示之非环状三聚体(13)和(14)，以及环状三聚体(2R，2R，2″R)-3，3′，3″-(1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷-2，4，6-三基)三(2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇)及(2S，2′S，2″S)-3，3′，3”-(1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷-2，4，6-三基)三(2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇)。

本发明涵盖在干燥条件下形成之式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的酸酐。本发明的代表性酸酐显示于方案D中，其中R

方案D

应理解，本发明涵盖式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的酸酐，包括(但不限于)5，5′-((4S，4′S)-氧基双(1，2-氧杂硼杂环戊烷-2，4-二基))双(3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶)和5，5′-((4R，4R)-氧基双(1，2-氧杂硼杂环戊烷-2，4-二基))双(3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶)。

本发明化合物可形成自本发明之单一物种或自多于一个物种组装的多价(poly-/multi-valent))物种。聚合构筑体可为由相同或相关构筑体组成之“均聚物”或由多个不同构筑体组成之“杂聚物”

本发明涵盖可与赋形剂调配的化合物，使得一或多种赋形剂与本发明化合物相互作用，得到单价、多价(poly-/multi-valent)物种，包括(例如)诸如酯、二聚体、三聚体、四聚体及高级同系物之物种。举例而言，式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)化合物可在适当条件下与丙二醇或己二醇形成硼-酯。本发明的代表性酯显示于方案E中，其中R

方案E

应理解，本发明包括式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的硼-酯，其包括但不限于：1-羟基丙烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-1-羟基丙烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-1-羟基丙烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，2-羟基丙基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-2-羟基丙基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-2-羟基丙基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，1-羟基丙烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-1-羟基丙烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-1-羟基丙烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，2-羟基丙基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-2-羟基丙基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-2-羟基丙基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(R)-4-羟基-2-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，(S)-4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯，以及(R)-4-羟基-4-甲基戊烷-2-基氢((S)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸酯。

本发明亦涵盖通过式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)化合物与某些二元醇(包括(但不限于)丙二醇及己二醇)相互作用形成之环酯。代表性环酯显示于方案F中，其中R

方案F

应理解，本发明包括式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)的环状硼-酯，其包括但不限于：(2R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1-醇，(R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1-醇，(R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1一醇，(2R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4,4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己,-2-基)丙烷-1-醇，(R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-4,4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇，(R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4,4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇，(2S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1-醇，(S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1-醇，(S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-1-醇，(2S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己，-2-基)丙烷-1-醇，(S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇，以及(S)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己，-2-基)丙烷-1-醇。

方案A-F中例示的盐、酯、酸酐、二聚体及三聚体为可在水性条件(包括重整氧杂硼杂环之活体内条件)下水解回母化合物的前药。

本发明化合物可以衍生于无机酸或有机酸的药物学可接受的盐形式使用。“药物学可接受的盐”是指在合理医疗判断之范畴内，适用于与人类及动物之组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应及其类似者，且与合理的益处/风险比相称的彼等盐。药物学可接受的盐为此项技术中熟知的。举例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19中详细描述药物学可接受的盐，该文献以引用的方式并入本文中。该等盐可在本发明化合物的最终分离及纯化期间就地制备，或分别地通过使游离碱(碱性氮)与适合的有机或无机酸反应来制备。代表性酸加成盐的实例包括(但不限于)：乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸酯、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、麸胺酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可经诸如以下的药剂季铵化：低碳数烷基卤化物，诸如甲基氯化物、溴化物及碘化物，乙基氯化物、溴化物及碘化物，丙基氯化物、溴化物及碘化物，以及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基氯化物、溴化物及碘化物，月桂基氯化物、溴化物及碘化物，肉豆蔻基氯化物、溴化物及碘化物，以及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此获得水溶性或油溶性或可分散性产物。可用于形成药物学可接受的酸加成盐之酸的实例包括：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；及有机酸，诸如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸及柠檬酸。

本发明化合物可以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。视手性碳原子周围之取代基的构型而定，此等立体异构体为“R”或“S”。本文所用之术语“R”和“S”为如IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem.，1976，45：13-30中所定义的构型。具体而言，除非特定地指出，否则如式(I)、(IA)和(IB)中所示之Y与Z之连接点处之立体化学可独立地为(R)或(S)。由(R)、(S)或*指示之本发明之对映异构体实质上不含另一对映异构体。“实质上不含”是指对映异构体过量大于约90％，优选地大于约95％且更佳地大于约99％。在对映异构体过量之情境内，术语“约”谓±1.0％。符号*指明手性碳原子作为(R)或(S)立体化学，其视手性碳原子周围之取代基之构型而定。本发明涵盖特定包括于本发明之范畴内的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体及对映异构体混合物。可由含有不对称或手性中心之市售起始物质或通过制备外消旋混合物，随后如本领域技术人员所熟知的拆分，以合成方式制备本发明化合物的个别立体异构体。此等拆分方法包括(但不限于)：(1)将对映异构体混合物与手性助剂连接，由重结晶或色谱法将所得非对映异构体混合物分离，及自助剂释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物。

未指明(R)、(S)或*之本发明化合物可以外消旋物(亦即，50％(R)和50％(S))形式或以两种对映异构体的混合物形式(其中一种对映异构体处于过量)存在。举例而言，对映异构混合物可包括51％(R)对映异构体及49％(S)对映异构体或反之亦然，或除50％(R)和50％(S)的外消旋混合物以外的(R)和(S)的任何组合。本发明包括本发明化合物之外消旋物及对映异构混合物。

本发明化合物可以不同稳定构形形式存在，该等构形形式可为可分离的。归因于围绕不对称单键之受限旋转，例如因为位阻或环应力所致的扭转不对称性可准许不同构象异构体分离。本发明化合物进一步包括式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物之各构象异构体及其混合物。

互变异构体可存在于本发明化合物中，且尤其包括于本发明之范畴内。如本文所用，术语“互变异构体”是指质子自分子之一个原子转移至相同分子之另一个原子，其中两种或更多种结构上相异的化合物彼此处于平衡。本发明化合物可以互变异构体的形式存在。本发明涵盖互变异构体，该等互变异构体系归因于质子自相同分子之一个原子转移至另一个原子所产生，从而产生彼此处于平衡之两种或跟多种相异的化合物。

本发明化合物可按原样或以其药物学可接受的盐的形式分离及使用。根据本发明，具有多个碱性氮原子的化合物可与不同当量(eq.)的酸形成盐。从业者将理解所有此类盐均在本发明之范畴内。

本发明化合物可以多于一种结晶形式存在。式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物之多晶型物及其盐(包括溶剂合物及水合物)形成本发明之部分，且可在不同条件下通过结晶本发明化合物来制备。举例而言，使用不同溶剂或不同溶剂混合物用以重结晶；在不同温度下结晶；各种冷却模式，在结晶期间介于非常快速冷却至非常缓慢冷却之范围内。多晶型物亦可通过加热或熔融本发明化合物，随后逐渐或快速冷却来获得。多晶型物之存在可通过固体探针核磁共振(NMR)光谱法、红外(IR)光谱法、差示扫描热测量定、粉末X射线衍射或此类其他技术来判定。

本发明亦包括同位素标记的化合物，其与由式(I)、(IA)、(IB)和(IC)所描述之彼等一致，但事实为一或多个原子经具有与在自然界中通常发现之原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氯、碘及氟之同位素，分别诸如

具体而言，本发明包括氘化之式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物。本发明化合物上所含之氢中的任一者可用氘交换。氘化的本发明化合物的代表性实例包括(但不限于)下文列举的化合物，其中D为氘：

本说明书中引用之所有专利、专利申请案及文献参考均在此以全文引用之方式并入本文中。

本发明化合物由Chemdraw Professional版本15.0或16.0命名，或给予似乎与Chemdraw命名法一致的名称。

本发明涵盖当通过合成方法或通过代谢方法制备时之式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物。通过代谢方法制备本发明化合物包括发生在人类或动物体内(活体内)的彼等方法或发生在活体外的方法。

本发明亦涵盖通过活体内生体转化式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物所形成的药物学活性代谢物。如本文所用，术语药物活性代谢物是指通过活体内生体转化式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物形成的化合物。生体转化的详细论述提供于(Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第七版，MacMillan Publishing Company，New York，NY，(1985))中。

本发明化合物可通过合成途径合成，该等合成途径包括类似于化学技术中熟知之彼等方法的方法，具体而言根据本文中含有的描述合成。起始物质一般购自商业来源，或易于使用本领域技术人员所熟知的方法制备(例如通过以下中通常所描述的方法制备：LouisF.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley，NewYork(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(亦可经由Beilstein在线数据库获得))。

出于说明之目的，以下描绘的反应方案提供用于合成本发明化合物以及用于制备本发明化合物之中间物的潜在途径。关于个别反应步骤的较详细描述，参见以下实例部分。本领域技术人员应了解，其他合成途径可用于合成本发明化合物。尽管在方案中描绘且在下文中论述了特定起始物质和试剂，但可用其他起始物质和试剂替代以得到各种衍生物及/或反应条件。此外，通过下文所描述的方法制备之多种化合物可根据本发明使用本领域技术人员熟知之常规化学方法来进一步修饰。

在本发明化合物之制备中，可能需要对远端官能基进行保护，该等远端官能基诸如中间物之羧酸、胺和/或羟基。该等保护之需要将视远端官能基的性质及制备方法的条件而变化。适合的胺基保护基(NH-PG)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(Cbz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”是指羟基之阻断或保护羟基官能基之取代基。适合的羟基-保护基(O-PG)包括例如烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯甲基和其类似基团。羧酸保护基包括烷基酯，诸如甲基酯、乙基酯、丙基酯和叔丁基酯。对此类保护之需要容易地由本领域技术人员判定。关于保护基和其用途之一般描述参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons.New York.1991。

反应在适于所采用之试剂及材料且适合于实现转化的溶剂中执行。熟习有机合成技术者应理解，分子上存在之官能基应与所提出的转化一致。有时需要作出判断以修改合成步骤的次序或选择一种特定方法方案而非另一种，以便获得本发明之所需化合物。

亦将认识到，在本领域中，任何合成途径的规划中另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所描述化合物中存在之反应性官能基的保护基。向经培训之从业者描述许多替代方式的权威性说明为Greene and Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，Wiley and Sons，1999)。适合的保护基包括(但不限于)叔丁氧羰基(BOC)、三甲基硅烷基乙磺酰胺(SES)、苯甲氧羰基(CBZ)和苯甲基(Bn)保护基。BOC保护基可通过用诸如三氟乙酸或浓盐酸之酸处理来移除，且SES保护基可用氟化物盐(诸如氟化铯或氟化四丁基铵)来移除。CBZ及Bn保护基可通过催化氢化来移除。羟基取代基之额外适合的保护基包括(但不限于)叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、四氢吡喃基(THP)或异丙基(i-Pr)保护基。TBDMS及THP保护基可通过用诸如乙酸或盐酸之酸处理来移除，而i-Pr保护基可通过三氯化铝来移除。

若需要，本文所描述的化合物及中间物之分离及纯化可通过诸如以下之任何适合的分离或纯化程序来实现：过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压液相色谱、制备型中压液相色谱或制备型高压液相色谱或此等程序之组合。适合的分离(separation/isolationI程序之特定说明可参考本文中以下实例而得到。然而，亦可使用其他等效分离(separation/isolation)程序。

本发明化合物可通过此项技术中已知用于制备具有类似结构的化合物的任何方法制备。具体而言，本发明化合物可通过参考下文方案所描述之程序制备，或通过实例中所描述之特定方法或通过与其类似的方法制备。

本领域技术人员应了解，下文方案中所阐述之实验条件为说明适用于实现所显示转化的条件，且可能必需或需要改变用于制备式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的精确条件。此外应了解，可能必需或需要以不同于方案中所描述之次序进行转化，或修改一或多种转化，以得到本发明之所需化合物。

式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的衍生物可通过下文呈现之通用方法中所描述之程序制备或通过其常规变型来制备。本发明亦涵盖用于制备式(I)、(IA)、(IB)和(IC)的衍生物(除其中所用的任何新颖中间物之外)的此等方法中的任何一或多种。本领域技术人员应了解，以下反应物可以热方式或在微波照射下加热。

下文途径(包括实例及制备中所提及之彼等途径)说明合成式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的方法。本领域技术人员应了解，本发明化合物及其中间物可通过除本文特定所描述方法之外的方法制得，例如通过调适本文所描述的方法，例如通过此项技术中已知的方法。用于合成、官能基相互转化、保护基之使用等之适合的指南为例如：“Comprehensive Organic Transformations”by RC Larock，VCH Publishers Inc.(1989)；Advanced Organic Chemistry”by J.March，Wiley Interscience(1985)；“Designing Organic Synthesis”by S Warren，Wiley Interscience(1978)；“OrganicSynthesis-The Disconnection Approach”by S Warren，Wiley Interscience(1982)；“Guidebook to Organic Synthesis”by RK Mackie and DM Smith，Longman(1982)；“Protective Groups in Organic Synthesis”by TW Greene and PGM Wuts，John Wileyand Sons，Inc.(1999)；and“Protecting Groups”by PJ Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)；及该等标准著作之任何更新版本。

另外，本领域技术人员应了解，可能必需或需要在合成本发明化合物的任何阶段保护一或多个敏感基团，以便防止非所需副反应。具体而言，可能必需或需要保护醇基团、胺基或羧酸基。用于制备本发明化合物之保护基可以常规方式使用。参见例如Theodora WGreene and Peter GM Wuts，第五版，(John Wiley and Sons，2014)在“Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis”中描述之彼等，该文献以引用之方式并入本文中，其亦描述用于脱除此类基团的方法。

在下文通用合成方法中，除非另外规定，否则取代基如上文参考上述式(I)化合物所定义。除非另外规定，否则在给定溶剂比率之情况下，比率为以体积计。

本发明化合物可通过此项技术中已知之用于制备具有类似结构的化合物的任何方法制备。具体而言，本发明化合物可通过参考下文方案所描述之程序制备，或通过实例中所描述之特定方法或通过与其类似方法制备。

本领域技术人员应了解，下文方案中所阐述之实验条件为说明适用于实现所显示转化的条件，且可能必需或需要改变用于制备式(I)化合物的精确条件。

根据第一方法，可自式(II)和(III)化合物制备式(1D)化合物(其中R

方案1

在方案1中，通过在存在适合的催化剂(双(1，5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)或(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体)和配位体(亚乙基双(二苯基膦)的情况下，在适合的溶剂(诸如DCE或THF)中，在合适温度(15℃至70℃)下，用适合的硼氢化源(诸如儿茶酚硼烷或双(频哪醇根基)二硼)处理，将式(II)化合物(其中R

根据第二方法，式(1E)或(1F)化合物可自式(II)制备，如方案2中所说明。

方案2

在方案2中，式(1E)或(1F)化合物可以与方案1中类似之方式，使用产生式(IV)的手性化合物之适合的手性配位体来制备，该等手性配位体诸如(S，S)-[2-(4′-异丙基噁唑啉-2-基)二茂铁基]二苯基膦或(R，R)-[2-(4′-异丙基噁唑啉-2-基)二茂铁基]二苯基膦。本领域技术人员了解，手性硼氢化策略可使用替代性手性配位体、催化剂、硼源、溶剂及温度组合。本领域技术人员将充分理解，式(IV)化合物如上文所描述进行制备及分离，或在产生式(1E)或(1F)化合物之连续反应策略中就地制备而无需分离。本领域技术人员亦了解，式(1E)或(1F)化合物可经由结晶技术或手性色谱(HPLC或SFC)，使用适合的手性固定相，用如判定为分离所需对映异构体所必需之适合的移动相洗脱来进一步增浓。

根据第三方法，式(1G)化合物可自式(II)制备，如方案3所说明。

方案3

在方案3中，当在合适温度(例如0℃)下，在适合的溶剂(诸如DCM)中用卤化剂(诸如三溴吡锭)处理时，式(II)化合物转化成式(V)化合物。本领域技术人员亦了解，用于特定引入适合的卤基(诸如Br)的替代性方法可使用替代性试剂、溶剂及温度来达成。可通过此方法，或通过式(V)化合物之反应，使用DBU与适合的溶剂(诸如DCM)，在适合的温度(诸如25℃)下来合成式(VI)化合物。使用Miyaura硼基化作用条件，式(VI)化合物可转化成式(VII)化合物(其中R

式(II)化合物可自式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物制备，如方案4所说明。

方案4

在方案4中，可视需要在硼酸或硼酸酯形成之前，使用适合的有机金属交叉偶联反应，诸如Suzuki交叉偶联反应，自式(VIII)和(IX)化合物制备式(X)化合物(其中R

式(II)化合物可经由类似于先前所描述之有机金属交叉偶联反应之反应，自式(X)和(XI)化合物(其中R

可替代地，式(II)化合物可以方案4中的顺序相反的顺序自式(VIII)、(IX)、(XI)和(XII)化合物制备，如由方案5所说明。

方案5

式(XII)化合物可使用如方案4中所描述之有机金属交叉偶联反应，自式(XI)(其中R18＝硼酸或频哪醇)和(IX)(其中R17为氯、溴或碘)化合物制备。优选的条件包含Pd(dppf)Cl

根据第六方法，式(1H)化合物可自式(XIII)和(XIV)制备，如方案6所说明。

方案6

式(1H)化合物(其中A为碳或氮)可以与如方案1-5中所描述之式(1D)、(1E)或(1F)化合物类似方式制备。本领域技术人员充分理解，个别对映异构体可使用适合的分离方法，诸如HPLC或SFC色谱获得，得到式(XIV)和(1H)化合物之(+)和(-)对映异构体。本领域技术人员亦充分理解，式(XIV)和(1H)化合物之个别对映异构体如上文所描述来进行制备及分离，或使用替代性分离技术(诸如HPLC或SFC)，使用适合的手性固定相，用如判定为分离所需对映异构体所必需之适合的移动相洗脱来分离。另外，式(1H)化合物(其中中心环经经取代的5元杂环(在式(1)中通过Y例示)置换)亦可由本领域技术人员以类似方式合成。

结合意欲说明如所附申请专利范围中所定义的本发明之范畴且不对其进行限制之以下实例，将优选理解本发明的化合物及方法。

已用于描述以下方案及实例之缩写为：Ac为乙酰基；AcOH为乙酸；Ac

使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。

适当时且除非另外陈述，否则所提供的m/z数据系针对同位素

在已使用制备型TLC或柱色谱(硅胶)的情况下，本领域技术人员可选择适当溶剂之任何组合来纯化所需化合物。

基于方程式[α]＝(100.α)/(l.c)的比旋亮度报导为无单位数字，其中浓度c以g/100mL为单位，且路径长度1以公寸为单位。比旋亮度之单位(度.mL/g.dm)为隐式的且不包括在所报导值中。

以下为用于分析及纯化本发明化合物之分析法及制备色谱法。

制备型SFC方法A：柱：Chiralpak IC-H，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法B：柱：Lux Amylose-1 250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法C：柱：Chiralpak IC-H，250mm x 50mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法D：柱：Chiralcel OJ，250mm X 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法E：柱：Daicel Chiralpak AD，250mm X 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法F：柱：Daicel Chiralpak IC，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法G：柱：Daicel Chiralpak AD，250mm x 50mm，10μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法H：柱：Chiralpak IC-H，250mm X 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法I：柱：Chiralpak IC，250mm x 30mm，10μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法J：柱：Chiralpak IC 250mm x 30mm，10μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法K：柱：Chiralpak AD，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法L：柱：Chiralpak AD，250mm x 30mm，10μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法M：柱：Chiralpak IC，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法N：柱：Chiralpak IC，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法O：柱：Daicel Chiralpak AD，250mm x 50mm，10μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法P：柱：Chiralcel OJ-H，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法Q：柱：Daicel Chiralpak AD，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法R：柱：Chiral Technologies AD-H，250mm x 21mm，5μ；流动相-等度条件：CO

制备型SFC方法S：柱：P rinceton PPU，250mm x 30mm，5μ；流动相-等度条件：CO

分析型SFC方法A：柱：Chiralpak IC，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法B：柱：Lux Amylose-1，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法C：柱：Chiralpak IC-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法D：柱：Chiralpak AD-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法E：柱：Chiralpak IC-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法F：柱：Chiralpak AD-3，50mm x 3.0mm，3μ；流动相-等度条件：CO

分析型SFC方法G：柱：Chiralpak AD-3，150mm x4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法H：柱：Chiralcel OJ-3，100mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法I：柱：Chiralpak IC-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法J：柱：Chiralpak AD-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法K：柱：Chiral Technologies AD-H，100mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法L：柱：ChiralCel OJ-H，150mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法M：柱：Chiral Tech IG，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法N：柱：Chiralcel OJ-H 250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法O：柱：ChiralPak AY-3 150mm×4.6mm，3μ；流动相：A：CO

分析型SFC方法P：柱：Chiralcel OJ-3 100mm×4.6mm，3μ；流动相：A：CO

分析型SFC方法Q：柱：ChiralCel OD-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法R：柱：Chiralpak AD-3，100mm x 4.6mm，3μ；流动相-等度条件：CO

分析型SFC方法S：柱：Chiral Technologies OJ-H，100mm x 4.6mm，5μ；流动相-等度条件：CO

分析型SFC方法T：柱：Chiralpak IC，100mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法U：柱：Lux Amylose-2，100mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法W：柱：Chiral Tech IG，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法X：柱：ChiralPak AY，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法Y：柱：Chiral Tech OJ-H，100mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法Z：柱：Chiralcel OJ-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法AA：柱：ChiralPak AD-3 100mm×4.6mm，3μ；流动相：A：CO

分析型SFC方法BA：柱：Chiralpak IC-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相A：CO

分析型SFC方法CA：柱：Lux Cellulose 100mm×4.6mm，5μ；流动相：A：CO

分析型SFC方法DA：柱：Lux Cellulose-2，150mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法EA：柱：Chiralcel OJ-3，150mm x 4.6mm，3μ；流动相-等度条件：CO

分析型SFC方法FA：柱：ChiralPak AD-3，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

分析型SFC方法GA：柱：Chiral Tech IC，250mm x 4.6mm，5μ；流动相A：CO

制备型HPLC方法A：柱：Xtimate C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法B：柱：Phenomenex XB-C18，250mm x 21.2mm，5μ；流动相A：水(0.1％HCO

制备型HPLC方法C：柱：水s Atlantis C18，50mm x 4.6mm，5μ；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：MeCN(0.05％TFA)；梯度洗脱(时间，％A，％B)：(0min，95％A，5％B)，(4min，5％A，95％B)，(5min，5％A，95％B)；流速：2mL/min

制备型HPLC方法D：柱：Xtimate C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％氢氧化铝)，流动相B：MeCN；B％：25％to 65％in 12min，流速：25ml/min

制备型HPLC方法E：柱：水s Xbridge，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(10mMNH

制备型HPLC方法F：柱：Phenomenex luna C18，250mm x 80mm，10μ；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：MeCN；B％：1％-25％.20min

制备型HPLC方法G：柱：Phenomenex Synergi Max-RP，250mm x 80mm，10μ；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：MeCN；B％：10％-40％，20min

制备型HPLC方法H：柱：Boston Green ODS，150mm x 30mm，5μ；流动相A：水(0.225％HCO

制备型HPLC方法I：柱：Agela Durashell C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.225％HCO

制备型HPLC方法J：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％氢氧化铝)，流动相B：MeCN；B％：5％-25％，15min，流速：100mL/min

制备型HPLC方法K：柱：Agela Durashell C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.225％HCO

制备型HPLC方法L：柱：Xtimate C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法M：柱：Agela Durashell150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法N：柱：Phenomenex luna C18，250mm x 80mm，10μ；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：MeCN；B％：25％-55％，20min，流速：25mL/min

制备型HPLC方法O：柱：Agela Durashell，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法P：柱：Agela Durashell，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法Q：柱：Agela Durashell，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法R：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法S：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法T：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法U：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法V：柱：Phenomenex Synergi Max-RP，150mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.225％HCO

制备型HPLC方法W：柱：Xtimate C18，150mm x 25mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法X：柱：Agela Durashell C18，150mm x 30mm，5μ；流动相A：水，流动相B：MeCN；梯度洗脱(时间，％A，％B)：(0min，82％A，18％B)，(10min，42％A，58％B)，(18min，0％A，100％B)，流速：25mL/min

制备型HPLC方法Y：柱：Boston Green ODS，150mm x 30mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法Z：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法AA：柱：Gemini C18，15mm x 21.2mm，5μ；流动相A：水(0.1％HCO2H)流动相B：MeCN(0.1％HCO

制备型HPLC方法BA：柱：Agela Durashell C18，150mm x 30mm，5μ；流动相A：水(0.05％NH

制备型HPLC方法CA：柱：Phenomenex Gemini C18，250mm x 50mm，10μ；流动相A：水(0.05％NH

实施例

制备例1：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶

向3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(制备例2，1.6g，3.13mmol)于EtOAc(50mL)中的溶液内添加Pd/C(0.5g，10％负载)。在H

制备例2：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶

将3-(1-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(制备例37，0.83g，1.79mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例3：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例1的方法，使用未经进一步纯化的3-(1-溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例4，4.0g，7.6mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(3.8g，95％)。

制备例4：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例2的方法，使用3-(1-溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例38，7.0g，14.6mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(7.5g，97％)。

制备例5：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

在N

制备例6：(R)-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸

方法A：

向3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例50，50.00g，120.9mmol)、[Ir(COD)Cl]

方法B：

向TurboGrignard(180mL，117mmoL，1.3M于THF中)的溶液中添加1，4-二噁烷(19mL)，且在约20℃下搅拌约1h。向混合物中缓慢添加(R)-3-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘丙-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例42，46.8g，86.5mmol)于无水THF(270mL)中的溶液，其在约20℃下搅拌约20min。逐滴添加硼酸三甲酯(96.4mL，865mmol)于THF(107mL)中的溶液，且在约20℃下搅拌约30min。浓缩混合物且将其分配于水(500mL)与EtOAc(200mL)的间。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。经合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化且用庚烷/EtOAc(80∶20至0∶100)随后EtOAc/MeOH(100∶0至90∶10)洗脱，得到(R)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸(29.0g，73％)。

制备例7：(S)-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸

向3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例50，1.0g，2.42mmol)、[Ir(COD)Cl]

制备例8：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

在N2下，将含3-(1-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例39，5.60g，11.37mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例9：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)℃啶

在N

制备例10：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例52，600mg，1.46mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(750mg，95％)。LCMSm/z＝540[MH]

制备例11：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)吡啶(制备例53，2.0g，3.8mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)℃啶(2.0g，81％)。LCMS m/z＝658[MH]

制备例12：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例54，10.0g，18.4mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(12.0g，97％)。LCMS m/z＝671[MH]

制备例13：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例55，600mg，1.4mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(700mg，89％)。LCMS m/z＝433[MH]

制备例14：叔丁基-(2-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙氧基)二甲基硅烷

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例56)，制备叔丁基-(2-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙氧基)二甲基硅烷。

制备例15：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例57，361mg，1.13mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(300mg，46％)。LCMS m/z＝578[MH]

制备例16：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例58，660mg，1.58mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(650mg，75％)。LCMS m/z＝546[MH]

制备例17：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例59，800mg，1.8mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(800mg，77％)。LCMS m/z＝562[MH]

制备例18：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例60，1.80g，4.31mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(2.0g，85％)。

制备例19：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例61，2.17g，5.0mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(2.05g，73％)。

制备例20：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(制备例62，6g，8.3mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(4.0g，86％)。LCMS m/z＝560[MH]

制备例21：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例63，2.0g，4.5mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶(2.25g，88％)。

制备例22：5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2,3′-联吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用5′-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2,3′-联吡啶(制备例64，3.1g，7.17mmol)，制备5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2,3′-联吡啶(4.02g，quant.)。

制备例23：5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3，3′-联吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用5′-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3,3′-联吡啶(制备例65，2.4g，5.8mmol)，制备5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3，3′-联吡啶(2.55g，81％)。LCMS m/z＝543[MH]

制备例24：5-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(制备例66，590mg，1.43mmol)，制备5-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(700mg，91％)。LCMS m/z＝542[MH]

制备例25：4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶

按照类似于制备例9的方法，使用4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(制备例67，1.27g，2.63mmol)，制备4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.94g，59％)。

制备例26：2-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪

按照类似于制备例9的方法，使用2-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(制备例68，1.26g，3.1mmol)，制备2-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(720mg，43％)。LCMS m/z＝529[MH]

制备例27：2-(6-(1-二羟硼基-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸

将2-(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(制备例28，758mg，1.21mmol)溶解于MeCN(10mL)和水(10mL)中。向溶液中逐份添加LiOH·H

制备例28：2-(6-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯

按照类似于制备例9的方法，使用2-(6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(制备例69，500mg，0.99mmol)，制备2-(6-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(437mg，70％)。LCMS m/z＝629[MH]

制备例29：4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶

按照类似于制备例9的方法，使用4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶(制备例70，1.4g，2.5mmol)，制备4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶(1.0g，58％)。LCMS m/z＝687[MH]

制备例30：(Z)-2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烯酸甲酯

在N

制备例31：2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁烷-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例71，900mg，2.10mmol)，制备2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁烷-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(140mg，12％)。LCMS m/z＝556[MH]

制备例32：(E)-3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-2-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

在N2下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(CAS768-66-1，1.08mL，6.41mmol)于THF(2.5mL)中的溶液冷却至约0℃(冰浴)。向溶液中逐滴添加n-BuLi(2.56mL，6.41mmoL，2.5M于己烷中)，且在约0℃下搅拌约30min。逐滴添加2，2′-(乙烷-1，1-二基)双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(制备例149，1810mg，6.41mmol)于THF(2mL)中的溶液，其在冷却至约-78℃之前搅拌约5min。逐滴添加2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-酮(制备例75，666mg，1.60mmol)于THF(3.0mL)中的溶液，且在N2下于约-78℃下搅拌约1h。将反应物置于冰浴中且搅拌额外一小时。反应物用水淬灭且用EtOAc稀释。分离EtOAc，用盐水洗涤且经MgSO

制备例33：2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙酸乙酯

向2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙酸乙酯(制备例110，249mg，0.625mmol)和2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，357mg，1.22mmol)于1，4-二噁烷(8.5mL)中的混合物中添加K

制备例34：5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁烷-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪

按照类似于制备例9的方法，使用5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(制备例72，300mg，0.7mmol)，制备5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁烷-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(160mg，41％)。LCMS m/z＝557[MH]

制备例35：3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶

按照类似于制备例9的方法，使用3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(制备例73，0.8g，1.93mmol)，制备3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(0.28g，26％)。

制备例36：4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑

按照类似于制备例9的方法，使用4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑(制备例74，0.8g，1.97mmol)，制备4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑(0.41g，39％)。

制备例37：3-(1-溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶

在约0℃下，向3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(制备例48，30.00g，77.81mmol)于DCM(500mL)中的溶液内逐份添加三溴吡锭(CAS39416-48-3，24.9g，77.8mmol)。在约20℃下搅拌混合物约1h且倒入冷Na2SO3水溶液(100mL)中。用DCM(3×50mL)萃取混合物。经合并的DCM萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。在约20℃下，向以上于DCM中的混合物(500mL)中，添加DBU(CAS6674-22-2，58.64mL，389.1mmol)。在约20℃下搅拌混合物约16h且倒入NH4C1水溶液(500mL)中。用DCM(3×200mL)萃取混合物。经合并的DCM萃取物用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(15∶1)洗脱，得到3-(1-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(27.0g，75％)。

制备例38：3-(1-溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

在约25℃下，搅拌3-(1，2-二溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶(制备例47a，11.0g，19.66mmol)和DBU(CAS6674-22-2，5.99g，39.33mmoL，5.93mL)于DCM(150mL)中的混合物约16h。混合物用1N HCl(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，得到3-(1-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶(7.0g，74％)。

制备例39：3-(1-溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

向3-(1，2-二溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例47b，10.0g，17.44mmol)于DCM(150mL)中的混合物中添加DBU(CAS6674-22-2，5.26mL，34.88mmol)，在N2下于约25℃下搅拌约16h。混合物用1NH Cl(400mL)、盐水(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，得到3-(1-溴-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(5.60g，65％)。

制备例40：2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)丙烯酸甲酯

向2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，r-联苯]-3-基)-3-羟基丙烯酸甲酯(制备例41，14.5g，39.47mmol)于甲苯(500mL)中的溶液内添加含LiOH(11.59g，276.27mmol)的水(30mL)。在约0℃下，向混合物中逐滴添加Tf2O(CAS358-23-8，15.63mL，94.72mmol)。在约0℃下搅拌混合物约1h。反应物用水(500mL)淬灭且用EtOAc(2×500mL)萃取。经合并的EtOAc萃取物用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na

制备例41：2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-羟基丙烯酸甲酯

在约0℃下，向2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)乙酸甲酯(制备例85，12.0g，35.36mmol)和甲酸乙酯(11.39mL，141.43mmol)于DCM(150mL)中的混合物中，缓慢添加TiCl

制备例42：(R)-3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-碘丙烷-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

在约30℃下，搅拌甲烷磺酸(R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酯(制备例43，45.5g，89.28mmol)和碘化锂(38.2g，286mmol)于丙酮(446mL)中的混合物3天。将反应加热至约50℃持续约45min。使混合物冷却至约20℃且浓缩，以移除丙酮。残余物用用DCM稀释且用水(2×100mL)洗涤。DCM萃取物经MgSO

制备例43：甲磺酸(R)-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基酯

向(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇(制备例44，42.8g，99.2mmol)于DCM(600mL)中的冰冷溶液中，添加Et

制备例44：(S)-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1-醇

向乙酸(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酯(制备例45，45.7g，96.5mmol)于THF(400mL)中的冰冷溶液中，添加NaOH水溶液(154mL，1N)。使混合物升温且在约20℃下搅拌2天。分离有机相且浓缩。将残余物溶解于DCM(300mL)中。用DCM萃取水层。经合并的DCM萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇(42.8g)，其用于制备例43中。LCMS m/z＝432[MH]

制备例45：乙酸(S)-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基酯

向乙酸(R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酯(制备例46，43.4g，121mmol)于2-MeTHF(1400mL)中的冰冷溶液中，添加DCM(800mL)、咪唑(41.1g，604mmol)和TBS-Cl(91.0g，604mmol)。使反应混合物温热至约20℃且搅拌隔夜。过滤混合物，且用EtOAc洗涤固体。经合并的滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用庚烷/EtOAc(100∶0至60∶40)洗脱，得到乙酸(S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)内基酯(48.3g，85％)。

制备例46：乙酸(R)-3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基酯

向2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1，3-二醇(制备例82，38.3g，121mmol)于2-MeTHF(1088mL)中的混合物中，添加经固定的米黑根毛霉(Rhizomucormiehei)脂肪酶(1.53g，

制备例47a：3-(1，2-二溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

在约0℃下于N

制备例47b：3-(1，2-二溴-3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

在约0℃下于N

制备例48：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶

将3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(制备例91a，2.0g，5.86mmol)、2-溴烯丙基氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(制备例227，1.47g，5.86mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例49：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

对3-溴-5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶(制备例92，20g，64.9mmol)、叔丁基二甲基((2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，23.23g，77.88mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例50：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

对3-溴-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例93a，15.0g，46.55mmol)、叔丁基二甲基((2-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，18.05g，60.51mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例51：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例94，1.15g，3.6mmol)，在约90℃下进行约2h，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(1.1g，75％)。LCMS m/z＝414[MH]

制备例52：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例95，0.75g，2.34mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(730mg，76％)。

制备例53：3-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例96，9.3g，21mmol)，制备3-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)吡啶(6.7g，62％)。

制备例54：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例97，10.8g，23.8mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(12.9g，99％)。

制备例55：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例98，1.4g，4.7mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(1.6g，78％)。

制备例56：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例99)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶。

制备例57：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

在约0℃下，向2-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(制备例76，321mg，0.71mmol)和咪唑(97.2mg，1.43mmol)于DCM(20mL)中的溶液内，添加TBS-Cl(129mg，0.86mmol)。在约20℃下搅拌反应混合物约15h。添加额外TBS-Cl(129mg，0.86mmol)，且在约20℃下搅拌反应混合物约20h。浓缩反应混合物且其通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100∶0至60∶40)洗脱，得到3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶(361mg，75％)。

制备例58：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶

将3-溴-5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)吡啶(制备例86，795mg，2.42mmol)、2-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例132，652mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例59：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例58的方法，使用2-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例133，1.0g，3.2mm0l)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(840mg，61％)。

制备例60：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例101，350mg，1.07mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(400mg，89％)。

制备例61：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例58的方法，使用2-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例135，3.13g，10.0mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(2.1g，48％)。LCMS m/z＝434[MH]

制备例62：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(制备例102，7.0g，9.0mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(5.0g，99％)。

制备例63：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例58的方法，使用2-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例142，2.46g，7.5mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶(2.1g，62％)。

制备例64：5′-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2，3′-联吡啶

向5′-氯-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2，3′-联吡啶(制备例103，3.0g，10.11mmol)和叔丁基二甲基((2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，12.1g，40.4mmol)于1，4-二噁烷(300mL)中的混合物中，添加Xphos Pd G

制备例65：5′-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3,3′-联吡啶

按照类似于制备例58的方法，使用2-甲氧基-3-丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(制备例124，3.95g，13.5mmol)，制备5′-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3，3′-联吡啶(4.85g，87％)。

制备例66：5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶

将3-溴-5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶(制备例87，1.28g，3.7mmol)和2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例113，1.25g，4.49mm0l)、Pd(dppf)Cl

制备例67：4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶

向4-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(制备例90，1.33g，3.77mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的混合物中，添加2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，1.32g，4.52mmol)，K

制备例68：2-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪

按照类似于制备例50的方法，使用2-溴-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(制备例104，1.5g，4.9mmol)，制备2-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(1.26g，65％)。

制备例69：2-(6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯

按照类似于制备例50的方法，使用-(6-氯-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(制备例105，5g，13.7mmol)，制备2-(6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(5.6g，82％)。

制备例70：4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶

按照类似于制备例58的方法，使用4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-氯嘧啶(制备例89，2.0g，5.2mmol)和2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，0.817g，2.8mmol)，在约90℃下，并用K

制备例71：2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用2-溴-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例93b，1000mg，3.10mmol)和叔丁基-二甲基((3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-3-烯-1-基)氧基)硅烷(制备例148，969mg，3.10mmol)，制备2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(900mg，68％)。LCMSm/z＝428[MH]

制备例72：5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪

按照类似于制备例50的方法，使用5-氯-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(制备例107，2.2g，7.9mmol)和叔丁基-二甲基((3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-3-烯-2-基)氧基)硅烷(制备例147，4.9g，15.8mmol)，制备5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丁-1-烯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(3.0g，89％)。

制备例73：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(制备例108，0.81g，3.28mmol)和叔丁基-二甲基((2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，0.98g，3.28mmol)，制备3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(0.8g，77％)。

制备例74：4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑

按照类似于制备例50的方法，使用4-溴-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑(制备例109，0.68g，2.16mmol)和叔丁基-二甲基((2-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，0.84g，2.81mmol)，制备4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑。

制备例75：2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)乙烷-1-酮

向1-(6-溴吡啶-2-基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-酮(制备例88，1270mg，4.36mmol)、K

制备例76：2-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇

按照类似于制备例50的方法，使用3-溴-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例100，558mg，1.56mmol)，在约100℃下进行约15h，制备2-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(321mg，61％)。

制备例77：3-(5-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

向甲烷磺酸(5-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲酯(制备例78，140mg，0.30mmol)于丙酮(1.20mL)中的溶液内，添加碘化锂(201mg，1.50mmol)。在约50℃下搅拌溶液约16h。将反应物冷却至约50℃，用EtOAc稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用庚烷/EtOAc(100∶0至0∶100)洗脱，得到3-(5-(碘甲基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(138mg，92％)。

制备例78：甲烷磺酸(5-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基酯

向(5-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇(制备例79，128mg，0.33mmol)于DCM(7.0mL)中的混合物中，添加Me

制备例79：(5-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇

向2-(羟甲基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1，3-二醇(制备例80，406mg，1.17mmol)于DCM(12mL)中的溶液内，添加2，2-二甲氧基丙烷(0.43mL，3.51mmol)和pTSOH(33mg，0.18mmol)。在约40℃下搅拌溶液约24h，且在约20℃下搅拌约4天。浓缩溶液，且残余物通过柱色谱(硅胶)纯化且用庚烷/EtOAc(100∶0至0∶100梯度)洗脱，得到(5-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇(129mg，28％)。

制备例80：2-(羟甲基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1，3-二醇

向3-羟基-2-(羟甲基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(制备例81，250mg，0.67mmol)于甲醇(2.0mL)中的溶液内，添加LiBH

制备例81：3-羟基-2-(羟甲基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(制备例84，65g，210mmol)于DMSO(200mL)中的溶液内，添加多聚甲醛(6.81g，227mmol)，随后添加DMSO(300mL)。添加NaOMe(2.23g，41.2mmol)，随后添加另外100mL DMSO。在约20℃下搅拌混合物约18h。混合物用水(1200mL)稀释且用二乙醚及EtOAc萃取。经合并的乙醚及萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO

制备例82：2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙烷-1，3-二醇

向3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(制备例83，26.4g，73.5mmol)于MeOH(350mL)中的冰冷溶液中，分3份添加LiBH

制备例83：3-羟基-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在约20℃下，搅拌2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(制备例84，30.0g，95mmol)、多聚甲醛(3.14g，105mmol)和NaOMe(1.03g，19.0mmol)于无水DMSO(317mL)中的混合物约16h。混合物用水(1200mL)稀释且用二乙醚及EtOAc萃取。经合并的乙醚及EtOAc萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO

制备例84：2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯

对2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(55.5g，241.0mmol)、2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，84.7g，290mmol)和无水Na

制备例85：2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)乙酸甲酯

对6-溴-3-甲氧基-2-丙氧基苯甲腈(制备例171，10.0g，37.02mmol)、(3-(2-甲氧基-2-侧氧基乙基)苯基)硼酸(7.18g，37.02mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例86：3-溴-5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)吡啶

将叔丁基二甲基((2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，14.9g，50mmol)、3,5-二溟吡啶(12.4g，52.5mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例87：3-溴-5-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-甲基吡啶

将叔丁基二甲基((2-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(制备例146，4.2g，14.08mmol)、3，5-二溟-2-甲基吡啶(3.71g，14.8mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例88：1-(6-溴吡啶-2-基)-2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙烷-1-酮

向冷却至约0℃之1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羟基乙-1-酮(制备例237，977mg，4.52mmol)和DCM(30mL)的溶液中，添加咪唑(770mg，11.3mmol)和TBS-Cl(750mg，4.97mmol)。在约0℃下搅拌混合物约2.5h。用水淬灭反应物，且分离各层。用水及盐水洗涤DCM层。使DCM层通过MgSO

制备例89：4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-氯嘧啶

按照类似于制备例50的方法，使用4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，6-二氯嘧啶(制备例230，1.65g，5.5mmol)以及K

制备例90：4-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶

按照类似于制备例50的方法，使用2，4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(CAS 16097-64-6，1.24g，5.72mmol)，并用K

制备例91a：3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶

对3-溴-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(制备例91b，12.20g，41.48mmol)、Pin

制备例91b：3-溴-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶

对3,5-二溴吡啶(17.90g，75.56mmol)、(3，4-二甲氧基苯基)硼酸(CAS122775-35-3，12.50g，68.69mmol)、Na

制备例92：3-溴-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

对2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例113，20.0g，71.9mmol)、3，5-二溟吡啶(34.07g，143.8mmol)、K

制备例93a：3-溴-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

对含2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，28.00g，95.83mmol)、3，5-二溟吡啶(45.40g，191.66mmol)、K

制备例93b：2-溴-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶

对含2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，10.6g，36.3mmol)、2,6-二溴吡啶(9.0g，38.0mmol)、K

制备例94：3-溴-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例115，2g，6.8mmol)，在约120℃下进行约2h，制备3-溴-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(1.15g，52％)。

制备例95：3-溴-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例117，1.5g，5.2mmol)，在约120℃下进行约2h，制备3-溴-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(860mg，52％)。

制备例96：3-溴-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶3-溴-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用叔丁基-(2-(2-甲氧基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(制备例120，20g，49mmol)，在约120℃下进行约3h，制备3-溴-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶3-溴-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(6.8g，32％)。

制备例97：3-溴-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用叔丁基-(3-(2-甲氧基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)丙氧基)二甲基硅烷(制备例121，18g，42.6mmol)，制备3-溴-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(12.4g，64％)。

制备例98：3-溴-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例122，2.2g，7.4mmol)，在约120℃下约2h，制备3-溴-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(1.8g，74％)。

制备例99：3-溴-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例123)，制备3-溴-5-(3-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶。

制备例100：3-溴-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例127，4.09g，12.46mmol)，加热至约100℃约15h，制备3-溴-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(1000mg，28％)。

制备例101：3-溴-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例134，1.2g，4.05mmol)，制备3-溴-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(350mg，27％)。

制备例102：3-溴-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)-4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例138，10g，32mmol)，制备3-溴-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(3.4g，31％)。

制备例103：5′-氯-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2,3′-联吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用3-氟-2-碘-5-甲氧基-6-丙氧基吡啶(制备例220，4.18g，13.44mmol)和(5-氯吡啶-3-基)硼酸(2.11g，13.4mmol)，在约90℃下约16h，制备5′-氯-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2，3′-联吡啶(3.11g，78％)。

制备例104：2-溴-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例113，5g，18mmol)和2，6-二溴吡嗪(6.4g，27mmol)，在约110℃下约16h，制备2-溴-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(2.9g，52％)。

制备例105：2-(6-氯-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯

在约25℃下，向2-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-侧氧基-1,6-二氢嘧啶-4-基)乙酸乙酯(制备例106，42.98g，124.08mmol)中，添加POCl

制备例106：2-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)乙酸乙酯

在约100℃下搅拌4-甲氧基-3-丙氧基苯甲脒(制备例233，25.3g，121mmol)、NaHCO

制备例107：5-氯-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例114，4.3g，14.7mmol)和3，5-二氯哒嗪(2.3g，15.5mmol)，制备5-氯-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(2.9g，52％)。

制备例108：3-溴-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶

按照类似于制备例93a的方法，使用2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例113，2.0g，7.19mmol)和3，5-二溴-4-甲基吡啶(2.71g，10.8mmol)，在约120℃下约2h，制备3-溴-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(0.82g，35％)。

制备例109：4-溴-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑

向搅拌约10min的Pd(OAc)

制备例110：2-(6-溴吡啶-2-基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙酸乙酯

向碘化钠(1.05g，6.98mmol)和丙酮(1.50mL)的混合物中，添加2-(氯甲基)-4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(187mg，1.06mmol)，且在约20℃下搅拌约30min。经由

制备例111：2-(6-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯

向冷却至约-78℃之2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(制备例112，5.72g，23.4mmol)于THF(117mL)中的溶液内，添加LiHMDS于THF(1.0M，29.3mL，29.3mmol)中的溶液。搅拌溶液约1h，且逐滴添加碘甲烷(3.33g，23.4mmoL，1.46mL)。使反应物经约19h升温至约20℃。反应混合物用EtOAc稀释。混合物用NH

制备例112：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯

向在N

制备例113：20(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷

对4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯(制备例150，48.0g，207.7mmol)、Pd(dppf)Cl

制备例114：2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷

对4-溴-1-甲氧基-2-丙氧基苯(制备例151，43.00g，175.43mmol)、KOAc(34.43g350.86mmol)、Pin

使用合适的溴化物和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-二(1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷)，按照制备例114中描述的方法，制备以下化合物。

制备例146：叔丁基-二甲基((2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙基)氧基)硅烷

方法A：

平行进行五个反应。对((2-溴烯丙基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制备例227，300g，1.19mol)、KOAc(234g，2.39mol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(333g，1.31mol)和Pd(PPh

方法B：

向在N

制备例147：叔丁基-二甲基((3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-3-烯-2-基)氧基)硅烷

向在N

制备例148：叔丁基-二甲基((3-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-3-烯-1-基)氧基)硅烷

将((3-溴丁-3-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制备例229，2.0g，7.54mmol)、Pin

制备例149：2，2′-(乙烷-1，1-二基)双(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)

在N

制备例150：4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯

在约25℃下，搅拌5-溴-2-甲氧基苯酚(40.0g，197.0mmol)、碘乙烷(23.6mL，295.5mmol)和Cs

制备例151：4-溴-1-甲氧基-2-丙氧基苯

在约20℃下，向5-溴-2-甲氧基苯酚(40.0g，197.0mmol)和K

制备例152：4-溴-2-异丙氧基-1-甲氧基苯

按照类似于制备例150的方法，使用2-溴丙烷(12.7g，103.4mmol)，制备4-溴-2-异丙氧基-1-甲氧基苯(16g，95％)。

制备例153：4-溴-2-异丁氧基-1-甲氧基苯

在N

制备例154：4-溴-2-环丙氧基-1-甲氧基苯

按照类似于制备例150的方法，使用溴环丙烷(8.0g，39mmol)，制备4-溴-2-环丙氧基-1-甲氧基苯(6.15g，64％)。

制备例155：3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢噻吩

在N

制备例156：4-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-噻喃

按照类似于制备例155的方法，使用四氢-2H-噻喃-4-醇(3.2g，27.1mmol)，制备4-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-噻喃(5.1g，68％)。

制备例157：(2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷

按照类似于制备例155的方法，使用2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙烷-1-醇(34g，190mmol)，制备(2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)乙氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷(60g，86％)。

制备例158：(3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷

按照类似于制备例155的方法，使用3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙烷-1-醇(制备例236，12.5g，61.6mmol)，制备(3-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷(19.8g，86％)。

制备例159：4-溴-2-(2-氟乙氧基)-1-甲氧基苯

按照类似于制备例155的方法，使用2-氟乙烷-1-醇(3.79g，59mmol)，制备4-溴-2-(2-氟乙氧基)-1-甲氧基苯(12g，98％)。

制备例160：4-溴-2-(3-氟丙氧基)-1-甲氧基苯

按照类似于制备例155的方法，使用3-氟丙烷-1-醇(3.69g，47.3mmol)，制备4-溴-2-(3-氟丙氧基)-1-甲氧基苯(10g，100％)。

制备例161：1-溴-2-氟-3，4-二甲氧基苯

对1-氟-2，3-二甲氧基苯(35.0g，224.1mmol)和NBS(43.9g，246.6mmol)于DCM(300mL)中的混合物进行脱气，且在N2下于约15℃下搅拌约12h。反应混合物用水(300mL)淬灭且用DCM(2×300mL)萃取。经合并的DCM萃取物用盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，得到1-溴-2-氟-3，4-二甲氧基苯(35.0g，66％).

制备例162：6-溴-2,3-二甲氧基苄腈

向6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛肟(制备例163，30.0g，115mmol)于DCM(500mL)中的溶液内，添加TFAA(24.0mL，173mmol)和Et

制备例163：6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛肟

向6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛(制备例164，15.0g，61.2mmol)于EtOH(150mL)中的溶液内，添加NaHCO

制备例164：6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛

按照类似于制备例172的方法，使用6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(制备例165，40g，173.1mmol)和碘甲烷(36.8g，259.7mmol)，制备6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(35.0g，82.5％)。

制备例165：6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛

向乙酸3-溴-2-甲酰基-6-甲氧苯酯(制备例166，40.0g，146.5mmol)于MeOH(400mL)和水(50mL)中的溶液内，添加NaHCO

制备例166：乙酸3-溴-2-甲酰基-6-甲氧基苯基酯

向乙酸2-甲酰基-6-甲氧苯酯(制备例167，50.0g，257.5mmol)于水(500mL)中的溶液内，添加Br

制备例167：乙酸2-甲酰基-6-甲氧基苯基酯

向2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(50.0g，328.6mmol)于DCM(200mL)中的溶液内，添加Ac

制备例168：1-溴-2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯

在约-20℃下，向DAST(CAS 38078-09-0，17.8mL，143.0mmol)于DCM(100mL)中的混合物中，添加6-溴-2-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(制法169，4.64g，17.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液。使反应混合物经0.5h升温至约25℃，且随后在约25℃下持续约15h。反应物在约0℃下用NaHCO3饱和水溶液(200mL)淬灭，且混合物用DCM(2×100mL)萃取。浓缩经合并的DCM萃取物，且残余物通过柱色谱(硅胶)纯化且用石油醚/EtOAc(100∶0至97∶3)洗脱，得到1-溴-2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯(4.77g，95％)。

制备例169：6-溴-2-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛

向6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(制备例165，5g，21.64mmol)和K

制备例170a：1-溴-3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯

按照类似于制备例155的方法，使用3-溴-2-氟-6-甲氧基苯酚(38g，170mmol)和碘乙烷(40.2g，258mmol)，制备1-溴-3-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯(25g，58％)。

制备例170b：1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯

按照类似于制备例155的方法，使用3-溴-2-氟-6-甲氧基苯酚(15g，68.2mmol)and1-溴丙烷(10.8g，88.6mmol)，制备1-溴-2-氟-4-甲氧基-3-丙氧基苯(10.2g 57％)。

制备例171：6-溴-3-甲氧基-2-丙氧基苄腈

按照类似于制备例155的方法，使用6-溴-2-羟基-3-甲氧基苄腈(10g，44mmol)和1-溴丙烷(7g，57mmol)，制备6-溴-3-甲氧基-2-丙氧基苄腈(10.9g 92％)。

制备例172：5-溴-1-乙氧基-3-氟-2-甲氧基苯

向溶解于MeCN(30mL)中的5-溴-3-氟-2-甲氧基苯酚(制备例173，2.21g，10.0mmol)和碘乙烷(3.12g，20.0mmol)的混合物中，添加K

制备例173：5-溴-3-氟-2-甲氧基苯酚

向甲酸5-溴-3-氟-2-甲氧苯酯(制备例174，4.98g，20.0mmol)于MeOH(30mL)和水(30mL)中的混合物中，逐份添加LiOH(1.68g，40.0mmol)。在约25℃下搅拌混合物约16h。浓缩混合物。所得水相用水稀释，且添加NaHCO

制备例174：甲酸5-溴-3-氟-2-甲氧基苯基酯

向5-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(制备例175，3.50g，15.0mmol)于DCM(50ml)中的混合物中，添加m-CPBA(4.85g，22.5mmol)。在约25℃下搅拌所得混合物约16h。浓缩反应物，得到2-(5-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)乙醛(3.74g)，其用于制备例173中。

制备例175：5-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛

向5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(制备例176，18.6g，85.0mmol)于MeCN(150mL)中的混合物中，添加K

制备例176：5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛

向溶解于TFA(100mL)中的4-溴-2-氟苯酚(20.0g，104.7mmol)的混合物中，逐份添加HMTA(CAS100-97-0，29.4g，209.0mmol)。在约90℃下加热混合物约16h。将混合物倒入水(800mL)中，且过滤所形成之固体。用水(2×150mL)洗滌滤饼且乾燥，得到5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(18.9g，82％)。

制备例177：5-溴-1-氯-3-乙氧基-2-甲氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-3-氯-2-甲氧基苯酚(制备例178，1.3g，5.47mmol)，制备5-溴-1-氯-3-乙氧基-2-甲氧基苯(1.25g，86％)。

制备例178：5-溴-3-氯-2-甲氧基苯酚

向甲酸5-溴-3-氯-2-甲氧基苯酯(制备例179，15.6g，58.76mmol)于MeOH(100mL)和水(100mL)中的混合物中，逐份添加LiOH(4.93g，118.0mmol)。在约25℃下搅拌混合物约16h。浓缩混合物，且所得水相用NaHCO

制备例179：5-溴-3-氯-2-甲氧基苯基甲酸酯

向5-溴-3-氯-2-甲氧基苯甲醛(制备例180，20.0g，80.16mmol)于DCM(200mL)中的混合物中，添加m-CPBA(25.9g，120mmol)。在约25℃下搅拌混合物约16h。过滤白色固体，且浓缩滤液，得到5-溴-3-氯-2-甲氧基苯基甲酸酯(15.0g，70％)，其用于制备例178中。LCMSm/z＝266[MH]

制备例180：5-溴-3-氯-2-甲氧基苯甲醛

向溶解于MeCN(150mL)中的5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(制备例181，10g，42.5mmol)的混合物中，添加碘甲烷(24.1g，170mmol)和K2CO3(11.7g，84.9mmol)。使混合物升温至约50℃且搅拌约24h。将混合物冷却至约20℃，过滤。浓缩滤液，且在过滤之前，残余物用MTBE(30mLI湿磨约20min。浓缩滤液，且残余物用水(20mL)稀释，且用EtOAc(2×100mL)萃取。浓缩经合并的EtOAc萃取物，得到5-溴-3-氯-2-甲氧基苯甲醛(8.9g，84％)，其用于制备例179中。

制备例181：5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛

向4-溴-2-氯苯酚(20.0g，94.41mmol)于TFA(150mL)中的混合物中，逐份添加HMTA(CAS 100-97-0，27.0g，193mmol)。在约90℃下搅拌混合物约16h。将混合物倒入水(800mL)中，形成沉淀。过滤沉淀，用水(2×150mL)洗涤且干燥，得到5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(22.7g)，其用于制备例180中。

制备例182：1-溴-5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-4-氟-2-甲氧基苯酚(制备例192，7.0g，32.0mmol)，制备1-溴-5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯(7.1g，90％)。

制备例183：1-溴-2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-4-氯-2-甲氧基苯酚(制备例184，5.2g，21.9mmol)，制备1-溴-2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯(5.7g，98％)。

制备例184：5-溴-4-氯-2-甲氧基苯酚

向甲酸5-溴-4-氯-2-甲氧基苯酯(制备例185，3.2g，12.05mmol)于MeOH(50mL)和水(50mL)中的混合物中，添加NaOH(0.72g，18.1mmol)。在约20℃下搅拌混合物约1h。使用1NHCl将混合物酸化至pH 3。浓缩混合物，且用EtOAc(3×100mL)萃取残余水相。经合并的EtOAc萃取物用盐水(200mL)洗涤，经无水Na

制备例185：甲酸5-溴-4-氯-2-甲氧基苯基酯

向5-溴-4-氯-2-甲氧基苯甲醛(制备例186，12.2g，48.9mmol)于DCM(300mL)中的混合物中，添加m-CPBA(21.1g，97.8mmol)。在约18℃下搅拌混合物约16h。将混合物分配于DCM(400mL)与偏亚硫酸氢钠饱和溶液(200mL)的间。经分离之DCM层用水(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经MgSO

制备例186：5-溴-4-氯-2-甲氧基苯甲醛

向1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(15.0g，67.73mmol)于TFA(100mL)中的混合物中，逐份添加HMTA(CAS100-97-0，14.2g，102mmol)。在约80℃下搅拌混合物约12h。将混合物倒入水(1000mL)中，且在约20℃下搅拌约1h，形成沉淀。过滤沉淀，将其溶解于EtOAc(200mL)中，经Na

制备例187：1-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯酚(制备例189，7.16g，33.0mmol)，制备1-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-2-甲基苯(8.0g，99％)。

制备例188：1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-4-氟-2-甲氧基苯酚(制备例192，12g，109mmol)和1-碘丙烷(18.5g，109mmol)，制备1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯(13.5g，95％)。

制备例189：5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯酚

向甲酸5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯酯(制备例190，19.3g，78.58mmol)于MeOH(100mL)和水(100mL)中的混合物中，添加NaOH(4.72g，118.1mmol)。在约20℃下搅拌混合物约1h。使用1N HCl将混合物酸化至pH 3。浓缩混合物，且用EtOAc(3×150mL)萃取残余水相。经合并的EtOAc萃取物经干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100∶0至80∶20)洗脱，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯酚(10.25g，60％，总共2步)。

制备例190：甲酸5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯基酯

向5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲醛(制备例191，18.0g，78.58mmol)于DCM(200mL)中的混合物中，添加m-CPBA(33.9g，157.0mmol)。在约18℃下搅拌混合物约16h。过滤混合物且浓缩滤液。残余物用偏亚硫酸氢钠水溶液(1N，200mL)、Na

制备例191：5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲醛

向1-溴-4-甲氧基-2-甲苯(25.1g，125.0mmol)于TFA(120mL)中的混合物中，逐份添加HMTA(26.3g，188mmol)。在约80℃下搅拌混合物约12h。将混合物倒入水(500mL)中，且在约20℃下搅拌约2h，形成沉淀。过滤沉淀，将其悬浮于在约60℃下之水中约20min，冷却至约20℃且过滤。将沉淀溶解于EtOAc(300mL)中，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲醛(18.0g，63％)。

制备例192：5-溴-4-氟-2-甲氧基苯酚

向4-氟-2-甲氧基苯酚(5g，40mmol)和Fe粉(98.2mg，1.76mmol)于DCM(230mL)中的溶液内，添加Br

制备例193：2-乙氧基-1，5-二氟-3-甲氧基苯

向2-乙氧基-3,5-二氟苯酚(6.0g，34.45mmol)和碘甲烷(制备例194，24.5g，172.0mmol)于MeCN(100mL)中的混合物中，添加K

制备例194：2-乙氧基-3，5-二氟苯酚

在约0℃下，向2-(2-乙氧基-3,5-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例195，13.0g，45.76mmol)于THF(100mL)中的混合物中，添加H

制备例195：2-(2-乙氧基-3，5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷

对1-溴-2-乙氧基-3,5-二氟苯(制备例196，11.0g，46.4mmol)、Pin

制备例196：1-溴-2-乙氧基-3,5-二氟苯

向2-溴-4，6-二氟苯酚(10.0g，47.85mmol)和碘乙烷(14.9g，95.7mmol)于MeCN(200mL)中的混合物中，添加K

制备例197：4-溴-1，2-二乙氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用4-溴苯-1，2-二醇(5.0g，26mmol)，制备4-溴-1，2-二乙氧基苯(6.3g，97％)。

制备例198：4-溴-1-乙氧基-2-甲氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用4-溴-2-甲氧基苯酚(4.57g，22.5mmol)，制备4-溴-1-乙氧基-2-甲氧基苯(5.1g，98％)。

制备例199：1-溴-4-乙氧基-2-氟-3-甲氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用3-溴-6-乙氧基-2-氟苯酚(制备例200，6g，25.5mmol)和碘甲烷(10.9g，76.6mmol)，制备1-溴-4-乙氧基-2-氟-3-甲氧基苯。

制备例200：3-溴-6-乙氧基-2-氟苯酚

在约0℃下，向2-(3-溴-6-乙氧基-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备例201，15.2g，44.1mmol)于THF(150mL)中的溶液内，添加H2O2(30％，7.49g，66.1mmol)和NaOH水溶液(1M，46.3mL，46.3mmol)。使混合物升温至约25℃持续约1.5h。用1NHCl将混合物酸化至pH 5。添加盐水(150mL)，且用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。经合并的EtOAc萃取物用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到3-溴-6-乙氧基-2-氟苯酚(10.0g，97％).

制备例201：2-(3-溴-6-乙氧基-2-氟苯基)-4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷

在约-78℃下，向1-溴-4-乙氧基-2-氟苯(制备例202，11.0g，50.2mmol)于THF(250mL)中的溶液内，逐滴添加LDA(37.7mL，75.3mmoL，2M于THF中)的溶液。在约-78℃下搅拌溶液约1h，逐滴添加PinBO-Pr(14.0g，75.3mmol)。在约-78℃下搅拌约2h之后，溶液用NH4Cl水溶液(1M，100mL)淬灭，且用MTBE(3×300mL)萃取。经合并之MTBE萃取物用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，得到2-(3-溴-6-乙氧基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(15.2g，88％).

制备例202：1-溴-4-乙氧基-2-氟苯

按照类似于制备例172的方法，使用4-溴-2-甲氧基苯酚(10g，52mmol)，制备1-溴-4-乙氧基-2-氟苯(11g，96％)。

制备例203：(4-溴-2-甲氧基苯基)(甲基)硫烷

向二甲基二硫化物(35g，371mmol)和亚硝酸异戊酯(57.9g，495mmol)于THF(600mL)中的溶液内，缓慢添加4-溴-2-甲氧基苯胺(50g，247.46mmol)。在约70℃下搅拌混合物约3h。浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100∶0至90∶10)洗脱，得到(4-溴-2-甲氧基苯基)(甲基)硫烷(50g，87％).

制备例204：(4-溴-2-乙氧基苯基)(甲基)硫烷

按照类似于制备例172的方法，使用5-溴-2-(甲硫基)苯酚(制备例20，16g，73mmol)，制备(4-溴-2-乙氧基苯基)(甲基)硫烷(35.0g，83％)。

制备例205：(4-溴-2-(环戊基氧基)苯基)(甲基)硫烷

按照类似于制备例153的方法，使用5-溴-2-(甲硫基)苯酚(5g，22.8mmol)和环戊醇(2.36g，27.4mmol)，制备(4-溴-2-(环戊基氧基)苯基)(甲基)硫烷(6.0g，92％)。

制备例206：5-溴-2-(甲硫基)苯酚

在N

制备例207：6-溴-2-(环戊基氧基)-3-甲氧基苄腈

在约20℃下，搅拌6-溴-2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛肟(制备例208，7g，22.3mmol)、TFAA(7.16g，33.45mmol)和Et

制备例208：6-溴-2-(环戊基氧基)-3-甲氧基苯甲醛肟

向6-溴-2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(制备例209，6.8g，22.7mmol)在EtOH(100mL)中的溶液内，添加NaHCO

制备例209：6-溴-2-(环戊基氧基)-3-甲氧基苯甲醛

按照类似于制备例172的方法，使用6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(制备例165，6g，30mmol)和溴代环戊烷(4.26g，28.6mmol)，在约60℃下约3h，制备6-溴-2-(环戊基氧基)-3-甲氧基苯甲醛(6.8g，90％)。

制备例210：1-溴-2,4-二甲氧基-3-丙氧基苯

按照类似于制备例172的方法，使用3-溴-2，6-二甲氧基苯酚(制备例211，10g，43mmol)和1-碘丙烷(14.6g，86mmol)，制备1-溴-2，4-二甲氧基-3-丙氧基苯(10g，85％)。

制备例211：3-溴-2,6-二甲氧基苯酚

向在约-10℃下之2，6-二甲氧基苯酚(1g，6.5mmol)于CCl4(35mL)中的搅拌溶液中，添加Br

制备例212：6-碘-3-甲氧基-2-丙氧基吡啶

按照类似于制备例172的方法，使用6-碘-2-丙氧基吡啶-3-醇(制备例213，11g，39mmol)和1-碘甲烷(57g，402mmol)，在约15℃下约6h，制备6-碘-3-甲氧基-2-丙氧基吡啶(11g，95％)。

制备例213：6-碘-2-丙氧基吡啶-3-醇

向含2-溴-6-碘吡啶-3-醇(制备例214，26.5g，88.4mmol)的DMF(200mL)中添加丙-1-醇化钠(21.8g，265mmol)，且在N

制备例2)4：2-溴-6-碘吡啶-3-醇

向2-溴-3-羟基吡啶(20.0g，114.95mmol)于水(250mL)中的溶液内，添加K

制备例215：5-溴-2-甲氧基-3-丙氧基吡啶

向溶解于DCM(60mL)中的2-甲氧基-3-丙氧基吡啶(制备例216，5.68g，34mmol)的溶液中，添加HOAc(2.04g，34mmol)。向混合物中逐份添加NBS(6.35g，35.7mmol)，同时搅拌。在约12℃下搅拌混合物约16h。浓缩混合物。残余物用水(200mL)稀释且用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥经合并的EtOAc萃取物且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100∶0至85∶15)洗脱，得到6-溴-2-甲氧基-3-丙氧基吡啶与5-溴-2-甲氧基-3-丙氧基吡啶的混合物。将混合物冷冻至约-10℃隔夜。形成沉淀，通过离心(3×5min，在3000rpm下)将其与油分离，得到5-溴-2-甲氧基-3-丙氧基吡啶(3g，53％)。

制备例216：2-甲氧基-3-丙氧基吡啶

按照类似于制备例172的方法，使用2-甲氧基吡啶-3-醇(5g，40mmol)和1-碘丙烷(13.6g，80mmol)，制备2-甲氧基-3-丙氧基吡啶(5.7g，85％)。

制备例217：2-溴-5-甲氧基-4-丙氧基吡啶

在约20℃下，向2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶(制备例218，4.0g，13mmol)于DMF(30mL)中的溶液内，添加含NaH(765mg，19.1mmoL，60％)和1-丙醇(1.53g，25.5mmol)的DMF(25mL)。将混合物加热至约60℃持续约1h。溶液用NH

制备例218：2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶

在约25℃下，将氢化钠(1.27g，31.8mmoL，60％)悬浮于MeOH(2.55g，79.5mmol)和DMF(80mL)中。在约0℃下，向2-溴-5-氟-4-碘吡啶(制备例219，8g，26.50mmol)于DMF(10mL)中的溶液内，添加该混合物。在约0℃下搅拌混合物约1h。溶液用NH

制备例219：2-溴-5-氟-4-碘吡啶

将2-溴-5-氟吡啶(24.6g，140mmol)于THF(300mL)中的溶液冷却至约-78℃。逐滴添加LDA(2M于THF中，90.9mL，182mmol)，且搅拌混合物约20min。向混合物中逐滴添加碘(49.7g，196mmol)于THF(100mL)中的溶液。使反应混合物升温至约0℃C，且搅拌约30min。反应物用10％Na

制备例220：3-氟-2-碘-5-甲氧基-6-丙氧基吡啶

向5-氟-3-甲氧基-2-丙氧基吡啶(制备例221，2.80g，15.1mmol)于EtOH(50mL)中的溶液内，添加Ag

制备例221：5-氟-3-甲氧基-2-丙氧基吡啶

在N2下，将tBuXPhos-Pd-G3(CAS 14447963-75-8，443mg，0.557mmol)、PrOH(803mg，13.4mm0l)、2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶(制备例222，1800mg，11.14mmol)和Cs

制备例222：2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶

按照类似于制备例153的方法，使用2-氯-5-氟吡啶-3-醇(2.3g，16mmol)和甲醇(5g，156mmol)，制备2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶(1.8g，72％)。

制备例223：4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-丙氧基苯

在约15℃下于N

制备例224：4-溴-2-丙氧基苯酚

向甲酸4-溴-2-丙氧基苯酯(制备例225，10.9g，42mmol)于MeOH(75mL)和水(75mL)中的溶液内，添加NaOH(4200mg，105mmol)。在约10℃下搅拌混合物约1h。将混合物静置隔夜。通过HCl(1N)将混合物酸化至pH 3。浓缩混合物且过滤。滤饼用水(20mL)洗涤。将滤饼溶解于MTBE(200mL)和EtOAc(50mL)中。经合并的MTBE及EtOAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100：0至75：25)洗脱，得到4-溴-2-丙氧基苯酚(6.11g，63％)。

制备例225：4-溴-2-丙氧基苯基甲酸酯

向溶解于DCM(150mL)中的4-溴-2-丙氧基苯甲醛(制备例226，10.2g，42mmol)的溶液中，添加m-CPBA(18.1g，84mmol)。在约18℃下搅拌混合物约16h，随后将其静置过周末。过滤混合物且浓缩，得到4-溴-2-丙氧基苯基甲酸酯(10.9g)，其用于制备例224中。LCMS m/z＝248[MH]

制备例226：4-溴-2-丙氧基苯甲醛

按照类似于制备例172的方法，使用4-溴-2-羟基苯甲醛(10g，50mmol)和1-碘丙烷(11g，65mmol)，制备4-溴-2-丙氧基苯甲醛(11.5g，95％)。

制备例227：((2-溴烯丙基)氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷

平行进行五个反应。在约30℃下，向2-溴丙-2-烯-1-醇(制备例60，150g，1.10mol)和咪唑(制备例228，74.6g，0.985mol)于DMF(900mL)中的溶液内，逐份添加TBS-Cl(140g，0.93mol)。随后，在约35℃下搅拌混合物1h。将混合物倒入水(5.0L)中。用MTBE(3×2.5L)萃取经合并的混合物。有机层用盐水(2.0L)洗涤，经Na

制备例228：2-溴丙-2-烯-1-醇

平行进行五个反应：在约20℃下，在搅拌下，向2，3-二溴丙-1-烯(300g，1.50mol)于DMF(900mL)中的溶液内，逐份添加KOAc(221g，2.25mol)。在约20℃下搅拌混合物约12h。在搅拌下，在约20℃下，向以上混合物中逐滴添加LiOH(126g，3.01mol)于MeOH(900mL)和H

制备例229：((3-溴丁-3-烯-1-基)氧基)(叔丁基-)二甲基硅烷

向3-溴丁-3-烯-1-醇(CAS 76334-36-6，10.0g，66.2mmol)于无水DCM(65mL)中的混合物中，添加咪唑(5.41g，79.5mmol)和TBS-Cl(9.98g，66.2mmol)。在约18℃下搅拌混合物约16h。将反应物倒入冰水中且用EtOAc(2×200mL)萃取。经合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经Na

制备例230：4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，6-二氯嘧啶

在约0℃下，向2，6-二氯嘧啶-4-基)甲醇(制备例231，3.5g，19.55mmol)和咪唑(1.6g，23.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液内，逐份添加TBS-Cl(3.24g，22.4mol)。在约0℃下搅拌混合物约2h。将混合物倒入冰水(50mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。经合并的EtOAc萃取物用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶)来纯化，且用石油醚/EtOAc(100∶0至90∶10)洗脱，得到4-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,6-二氯嘧啶(3.1g，54％)。

制备例231：2,6-二氯嘧啶-4-基)甲醇

将2,6-二氯嘧啶-4-甲酰氯(制备例232，10g，47.3mmol)溶解于MeCN(60mL)及THF(70mL)的混合物中。将混合物冷却至约-78℃，且用NaBH

制备例232：2,6-二氯嘧啶-4-甲酰氯

将2,6-二侧氧基-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-甲酸(50g，0.32mol)和PCl

制备例233：4-甲氧基-3-丙氧基苯甲脒

将4-甲氧基-3-丙氧基苯甲亚胺酸乙酯(制备例234，37.6g，58.45mmol)溶解于EtOH(226mL)中。向反应混合物中添加含氨之甲醇(226mL)。在约28℃下搅拌反应混合物约24h。在浓缩之后，将MTBE(150mL)倒入残余物中，搅拌1h，且过滤并浓缩，得到4-甲氧基-3-丙氧基苯甲脒(33.8g，100％).

制备例234：4-甲氧基-3-丙氧基苯甲亚胺酸乙酯

向4-甲氧基-3-丙氧基苯甲腈(制备例235，21.0g，110mmol)于无水EtOH(60.7g，1320mmol)中的溶液内，逐滴添加乙酰氯(69.0g，879mmol)，其在约30℃下搅拌约12h。浓缩混合物，且向残余物中添加MTBE(150mL)。搅拌混合物约1h且过滤，得到4-甲氧基-3-丙氧基苯甲亚胺酸乙酯(26.1g，100％)。

制备例235：4-甲氧基-3-丙氧基苄腈

按照类似于制备例172的方法，使用3-羟基-4-甲氧基苄腈(25g，170mmol)和1-碘丙烷(57g，335mmol)，制备4-甲氧基-3-丙氧基苄腈(32.10g，100％)。

制备例236：3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙烷-1-醇

将丙-1，3-二醇(20g，260mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(47.5g，315mmol)、Et

制备例237：1-(6-溴吡啶-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮

步骤1：将1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(CAS 49669-13-8，5.0g，25.0mmol)于AcOH(12mL)中的溶液加热至约70℃。在30min内，逐滴添加溴(1.4mL，27.5mmol)。在约70℃下搅拌溶液约19h。将溶液冷却，添加EtOAc(50mL)和己烷(50mL)。过滤沉淀，且用庚烷(2×50mL)洗涤。经合并的滤液用盐水(30mL)洗涤，经MgSO

步骤2：向2-溴-1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(6.74g)于DMF(30mL)中的溶液内，添加亚硝酸钠(2.00g)。在约20℃下搅拌溶液约22h。反应物用EtOAc(100mL)稀释且用水(100mL)洗涤。用EtOAc萃取水层。经合并的EtOAc萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO

实施例1：4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例32，500mg，1.67mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法A)进一步纯化，得到4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(233mg，46％)。

实施例2：(S)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例33，2.3g，7.3mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法B)进一步纯化。该固体由EtOAc(442mg在2mL中)中重结晶，得到4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(253mg，11％)，其为结晶状固体。

实施例3：(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

实施例2中描述的制备型SFC柱(制备型SFC方法B)的进一步洗脱提供对映体2，其由EtOAc中重结晶，得到(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(610mg，27％)，其为结晶状固体。

实施例4：(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

方法A：

在约20℃下，向(R)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸(制备例6，55g，120mmol)于IPA(247mL)中的混合物中，添加含5M氯化氢之IPA(37mL，185mmol)。搅拌混合物约3h且浓缩。用EtOAc(500mL)稀释残余物，且添加1N HCl(500mL)。分离各层且用0.5N HCl(2×200mL)萃取EtOAc层。将水性萃取物与经分离之酸性水层合并，且用EtOAc(3×250mL)洗涤。经合并之酸性水层用K

方法B：

步骤1：向THF(18.0mL)中添加3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例50，3.0g，7.25mmol)、[Ir(COD)Cl]

步骤2：向(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇盐酸盐一水合物(2.0g，5.24mmol)于水(60mL)中的溶液年，添加EtOAc(20mL)。向搅拌混合物中逐滴添加NaOH(1N)，以将水层之pH调整至7-8。在约20℃下搅拌混合物约5min。分离各层且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。浓缩经合并的EtOAc萃取物。将残余物溶解于THF/MTBE(1∶3，22mL)中，且在约20℃下搅拌隔夜。过滤沉淀且真空干燥，得到(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(1.17g，68％)其为结晶状固体。

方法C：

向(R)-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)丙基)硼酸(制备例6，29.0g，63.1mmol)于THF(66mL)中的溶液内，添加HCl水溶液(84.2mL，252mmoL，3.0M)，且在20℃下搅拌约1.5h。浓缩混合物。混合物用1MHCl稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。经合并的EtOAc萃取物用1M HCl(3×50mL)洗涤。经合并的水性萃取物用K

实施例5：(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇

将3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例50，30g，73mmol)、[Ir(COD)Cl]2(CAS 12112-67-3，1.22g，1.81mmol)、(R，R)-[2-(4′-异丙基噁唑啉-2-基)二茂铁基]二苯基膦(CAS 541540-70-9，1.75g，3.63mmol)和THF(240mL)的混合物，在冰浴中冷却约30min。在约20min内，缓慢添加儿茶酚硼烷(109mL，109mmoL，1.0M于THF中)的溶液，之后在约20℃下搅拌混合物约3h。用MeOH(30mL)淬灭反应物。浓缩混合物且干燥隔夜。残余物用3M HCl水溶液/THF(1∶1，v/v)处理约2h，且用EtOAc洗涤。分离水层且中和至pH 7-8，且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物经Na

实施例6：4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例35，90mg，0.28mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法D)、随后制备型HPLC(方法A)进-步纯化，得到4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(17mg，19％)。

实施例7：4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例36，5.0g，4.54mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法E)进一步纯化，得到4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(205mg，41％)。

实施例8：(-)4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例37，1.5g，4.56mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法F)进一步纯化，得到4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(261mg，27％)。

实施例9：(-)4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例38，1.2g，7.28mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法G)进一步纯化，得到4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(639mg，35％)。

实施例10：(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例41，800mg，2.20mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法H)进一步纯化，得到4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(308mg，39％)。该物质由EtOAc/庚烷(1∶1，v/v)中重结晶，得到结晶状固体。

实施例11：(+)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

实施例10中描述的制备型SFC柱(制备型SFC方法H)的进一步洗脱提供4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(259mg，32％)。

实施例12：4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例44，60mg，0.18mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法I)进一步纯化，得到4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(18mg，30％).

实施例13：4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇对映体1

4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例45，150mg，0.43mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法J)进一步纯化，得到4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(411.3mg，37％)。

实施例14：4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例46，385mg，1.16mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法K)进一步纯化，得到4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(122mg，32％)。

实施例15：(-)4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例47，1.6g，4.60mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法L)进一步纯化，得到4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(550mg，34％)。

实施例16：(-)4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例48，770mg，2.22mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法M)进一步纯化，得到4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(298mg，39％)。

实施例17：(-)4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例50，506mg，1.39mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法N)进一步纯化，得到4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(165mg，33％)。

实施例18：(-)4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例51，1.1g，3.4mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法O)进一步纯化，得到4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(411mg，37％)。

实施例19：(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例52，171.7mg，0.53mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法P)进一步纯化，得到4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1，(66mg，36％)。该物质由中重结晶EtOAc/庚烷，得到结晶状固体。

实施例20：(S)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

实施例19中描述的制备型SFC柱(制备型SFC方法P)的进一步洗脱提供4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2，(69mg，40％)。

实施例21：4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1

4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例53，45mg，0.14mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法I)进一步纯化，得到4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体1(12.5mg，28％)。

实施例22：(-)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例54，2.5g，7.28mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法Q)进一步纯化，得到4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(68mg，22％)。

实施例23：(-)4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例55，572mg，1.45mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法M)进一步纯化，得到4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(100mg，18％)。

实施例24：4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2

4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例56，20mg，0.06mmol)通过制备型SFC(制备型SFC方法R)进一步纯化，得到4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇，对映体2(6.4mg，34％)。LCMS m/z＝315[MH]

实施例25：4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇

在约50℃下，搅拌3-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例8，1.30g，2.41mm0l)于AcOH(10mL)和水(5mL)中的混合物约1h。浓缩混合物且添加EtOH(10mL)。在约0℃下搅拌混合物约15min且过滤。固体用水(15mL)洗涤且干燥，得到4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇(560mg，68％).

实施例26：4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环己-2-醇

将2-(4-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁烷-2-基)-6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例31，140mg，0.25mmol)溶解在AcOH(4.3mL)和水(0.2mL)中，然后在约20℃下搅拌约16h。混合物进行浓缩，而残余物通过制备型HPLC(制备型HPLC方法B)纯化，得到4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-1，2-氧杂硼杂环己-2-醇(60mg，70％)。

实施例27：4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

在20psig下于约40℃下，将4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇(实例28，50mg，0.15mmol)及Adam催化剂(10.0mg，0.044mmol)于EtOAc(1.5mL)中的混合物氢化约2h。经由

实施例28：4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇

按照类似于实施例25的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-2-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例32，370mg，0.668mmol)，制备4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊烯-2(5H)-醇(105mg，46％)。

实施例29：4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

向在约20℃下之2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙酸乙酯(制备例33，134mg，0.277mmol)于THF(3.0mL)中的溶液内，添加LiBH

实施例30：4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪-4-基)-5-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

在约70℃下，搅拌5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丁-2-基)-3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪(制备例34，160mg，0.29mmol)于AcOH(6mL)和水(1mL)中的混合物约21h。浓缩混合物，溶解于MeCN(15mL)中且再次浓缩。混合物通过制备型HPLC(制备型HPLC方法D)来纯化，得到4-(6-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)哒嗪-4-基)-5-甲基-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(10.6mg，11％)。

实施例31：4-(羟甲基)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

在约20℃下于N

实施例32：4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(制备例1，1.0g，1.95mmol)在AcOH(15mL)、THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在约55℃下搅拌6h。该混合物进行浓缩，而残余物通过制备型HPLC(制备型HPLC方法E)纯化，得到4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇(98mg，17％)。

实施例33：4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例3，3.80g，7.20mmol)在AcOH(60mL)和水(10mL)中的混合物在约50℃下搅拌约1h。该混合物进行浓缩，而残余物通过制备型HPLC(制备型HPLC方法F)纯化，得到4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(810mg，34％)。

实施例34：4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例5，3.44g，6.35mmol)在AcOH(60mL)和水(10mL)中的混合物在约50℃下搅拌约1h。该混合物进行浓缩，而残余物通过制备型HPLC(制备型HPLC方法G)纯化，得到4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(1.04g，49％)。

实施例35：4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例9，400mg，0.74mmol)，制备4-(5-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(103mg，43％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法H)纯化。

实施例36：4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例10，750mg，1.39mmol)，制备4-(5-(3-环丙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(45mg，10％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法I)纯化。

实施例37：4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例11，4.0g，6.1mmol)，制备4-(5-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(1.5g，75％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法J)纯化。

实施例38：4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例12，12g，18.0mmol)，制备4-(5-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(2.5g，41％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法K)纯化。

实施例39：4-(5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例13，700mg，1.28mmol)，制备4-(5-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(122mg，29％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法L)纯化。

实施例40：4-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用叔丁基-(2-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙氧基)二甲基硅烷(制备例14)，制备4-(3′-(3-氟丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇。

实施例41：4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例15，300mg，0.519mmol)，制备4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法M)纯化。

实施例42：3′-(2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈

在N

实施例43：3′-(2-羟基-2，5-二氢-1，2-氧杂硼杂环戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-丙氧基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈

在约0℃下，向2-(2′-氰基-4′-甲氧基-3′-丙氧基-[1，1’-联苯]-3-基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烯酸甲酯(制备例30，13.6g，28.5mmol)于THF(150mL)和MeOH(5mL)于中的混合物中，缓慢添加NaBH

实施例44：4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例16，600mg，1.1mmol)，制备4-(5-(3-乙氧基-5-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(90mg，25％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法O)纯化。

实施例45：4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例17，800mg，1.42mmol)，制备4-(5-(3-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(150mg，30％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法P)纯化。

实施例46：4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例18，2.0g，3.67mmol)，制备4-(5-(5-乙氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(385mg，32％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法Q)纯化。

实施例47：4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(制备例19，4.1g，7.30mmol)，制备4-(5-(2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(1.6g，65％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法R)纯化。

实施例48：4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-2，3′-联吡啶(制备例22，4.02g，7.14mmol)，制备4-(3-氟-5-甲氧基-6-丙氧基-[2，3′-联吡啶]-5′-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(780mg，49％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法S)纯化。

实施例49：4-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶(制备例20，4.0g，7.1mmol)，制备4-(5-(2-氟-4-甲氧基-5-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(1.2g，49％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法T)纯化。

实施例50：4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶(制备例21，2.6g，4.50mmol)，制备4-(5-(4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(0.51g，31％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法U)纯化。

实施例51：4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用5′-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-甲氧基-5-丙氧基-3,3′-联吡啶(制备例23，1.034g，1.9mmol)，制备4-(6′-甲氧基-5′-丙氧基-[3，3′-联吡啶]-5-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(720mg，25％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法V)纯化。

实施例52：4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用5-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(制备例24，700mg，1.29mmol)，制备4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(182mg，43％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法W)纯化。

实施例53：4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用3-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶(制备例35，0.28g，0.51mmol)，制备4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(0.06g，33％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法X)纯化。

实施例54：4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用2-(6-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(制备例28，500mg，0.96mmol)，制备4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(314mg，95％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法Y)纯化。

实施例55：4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(制备例25，2.5g，4.09mmol)，制备4-(2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(582mg，36％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法Z)纯化。

实施例56：4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用2-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪(制备例26，720mg，1.36mmol)，制备4-(6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(30mg，7％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法AA)纯化。

实施例57：4-(6-(羟甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-6-(((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶(制备例29，1.0g，1.5mmol)，制备4-(6-(羟甲基)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)嘧啶-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(0.2g，38.4％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法BA)纯化。

实施例58：4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇

按照类似于实施例33的方法，使用4-(1-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)-3-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙烷-2-基)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑(制备例36，1.42g，2.66mmol)，制备4-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(0.31g，37％)，然后通过制备型HPLC(制备型HPLC方法CA)纯化。

实施例59：(2R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4，4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇

在约20℃下将(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4，0.051g，0.16mmol)添加至己二醇(1.0g，8.46mmol)中。该混合物搅拌至均匀，得到(2R)-2-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-(4，4,6-三甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己-2-基)丙烷-1-醇(5wt％己二醇溶液)，其为非对映异构体的混合物(1∶1比)。

使用上文所描述的方法，类似地制备以下化合物实例60-233。含有星号(*)的实施例表示经由手性纯化方法获得的单一对映异构体。对于用HPLC保留时间(RT)表征的实施例，描述的是分析型HPLC方法。

结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例3)的单晶X射线分析

通过单晶X射线衍射分析，来测定实例3之晶体结构。在室温下用BrukerD8Quest衍射仪执行单晶X射线衍射数据收集。数据收集由ω及

图1显示的是结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例3)的所得的X射线结构(ORTEP图)。晶体结构数据总结于表3中。

表3：实施例3的晶体数据和结构精修

结晶状(R)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4)的单晶X射线分析

通过单晶X射线衍射分析，来测定实例4的晶体结构。在-150℃温度下用Bruker D8Venture衍射仪执行单晶X射线衍射数据收集。数据收集由ω及

图2显示的是结晶状(R)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4)的所得的X射线结构(ORTEP图)。晶体结构数据总结于表4中。

表4：实施例4的晶体数据和结构精修

结晶状(S)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例5)的单晶X射线分析

亦通过单晶X射线衍射分析，来测定实例5的晶体结构。在室温下用Bruker D8Quest衍射仪执行单晶X射线衍射数据收集。数据收集由ω及

图3显示的是结晶状(S)4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例5)的所得的X射线结构(ORTEP图)。晶体结构数据总结于表5中。

表5：实施例5的晶体数据和结构精修

结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实例19)的单晶X射线分析

亦通过单晶X射线衍射分析，来测定实例19的晶体结构。在室温下用Bruker D8Quest衍射仪执行单晶X射线衍射数据收集。数据收集由ω及

图4显示的是结晶状(R)4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例19)的所得的X射线结构(ORTEP图)。晶体结构数据总结于表6中。

表6：实施例19的晶体数据和结构精修

X射线粉末衍射

使用X射线粉末衍射(“PXRD”)，来分析实例3、4、5、10和19的晶体结构。

对于实例4，使用配备有Cu辐射源(K-α平均值)的Bruker AXS D8 ADVANCE衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。系统在第一侧边上配备有2.5轴向索勒狭缝(Soller slit)。第二侧边利用2.5轴向索勒狭缝和电动狭缝。通过Lynx Eye XE检测器检测衍射辐射。将X射线管电压和电流分别设定为40kV及40mA。使用0.037度的步长及10秒的阶跃时间(steptime)，在Cu波长下自3.0度至40.0度2θ，在θ-θ测角计中收集资料。通过将样本放入低背景固持器(Bruker部件号：C79298A3244B261)中来制备样本且在收集期间旋转。使用BrukerDIFFRAC Plus软件来收集资料。通过EVA diffract plus软件来执行分析。在峰搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰搜索算法，使用经临限值为1且宽度值为0.3选择之峰来进行初步峰归属。为了确保有效性，手动进行调节；视觉上检查自动归属之输出且将峰位置调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％之峰。不选择未拆分出或与噪声一致之峰。USP中所陈述之与来自PXRD之峰位置相关的典型误差为至多+/-0.2°2θ(USP-941)。

对于实例3、5、10和19，使用配备有Cu辐射源(K-α平均值)的Bruker AXS D4Endeavor衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。系统在第一侧边上配备有2.5轴向索勒狭缝。第二侧边利用2.5轴向索勒狭缝和电动狭缝。通过Lynx Eye XE检测器检测衍射辐射。将X射线管电压及电流分别设定为40kV和40mA。使用0.020度的步长及3秒的阶跃时间，在Cu波长下自3.0度至43.0度2θ，在θ-2θ测角计中收集资料。通过将样本置放于低背景固持器中来制备样本，且在收集期间旋转。使用BrukerDIFFRACPlus软件来收集数据。通过EVAdiffractplus软件来执行分析。在峰搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰搜索演算法，使用经临限值为1且宽度值为0.3选择之峰来进行初步峰归属。为了确保有效性，手动进行调节；视觉上检查自动归属之输出且将峰位置调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％之峰。不选择未拆分出或与噪声一致的峰。USP中所陈述的与来自PXRD之峰位置相关的典型误差为至多+/-0.2°2θ(USP-941)。

如熟练的晶体绘制员应了解，下表和图中报导的各种峰的相对强度可归因于多种因素而变化，该等因素诸如X射线光束中的晶体的顺向效应或所分析的材料的纯度或样本的结晶度。峰位置将实质上保持，如所定义。熟练的晶体绘制员亦应了解，根据Bragg方程式-nλ＝2d sin θ，使用不同波长的测量将造成不同偏移。本发明的结晶状材料的此类其他PXRD图及其本身在本发明信息的范畴内。

图5是结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例3)的所得的粉末X射线衍射图谱，以及表7列出所述PXRD峰。

表7：实施例3的PXRD数据

图6是结晶状(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例4)的所得的粉末X射线衍射图谱，以及表8列出所述PXRD峰。

表8：实施例4的PXRD数据

图7是结晶状(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例5)的所得的粉末X射线衍射图谱，以及表9列出所述PXRD峰。

表9：实施例5的PXRD数据

图8是结晶状(-)4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例10)的所得的粉末X射线衍射图谱，以及表10列出所述PXRD峰。

表10：实施例10的PXRD数据

图9是结晶状(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇(实施例19)的所得的粉末X射线衍射图谱，以及表11列出所述PXRD峰。

表11：实施例19的PXRD数据

制剂实施例

本发明的一实施方案提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约5％(w/w)至约15％(w/w)溶剂；及(c)软膏基质。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约5％(w/w)至约15％(w/w)溶剂；和(c)凡士林。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约5％(w/w)至约15％(w/w)溶剂；(c)软膏；(d)抗氧化剂；(e)稳定剂；(f)乳化剂；及(g)硬挺剂。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约5％(w/w)至约15％(w/w)溶剂；(c)软膏；(d)抗氧化剂；(e)乳化剂；及(f)硬挺剂。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约5％(w/w)至约15％(w/w)溶剂；(c)凡士林，(d)抗氧化剂，(e)乳化剂，及(f)硬挺剂。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约8％(w/w)至约10％(w/w)丙二醇或己二醇；(c)约75％(w/w)至约80％(w/w)白凡士林；(d)约8％(w/w)至约10％甘油酯掺合物；(e)约4％至约6％石蜡；及(f)约0.05％至0.5％丁基化羟基甲苯。在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含：(a)本发明的治疗炎性相关病状的活性剂或其药物学可接受的盐、或水合物或溶剂合物；(b)约8％(w/w)至约10％(w/w)己二醇；(c)约75％(w/w)至约80％(w/w)白凡士林；(d)约8％(w/w)至约10％甘油酯掺合物；(e)约4％至约6％石蜡；及(f)约0.05％至0.5％丁基化羟基甲苯。

在一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含活性剂，其中“活性剂”为本发明化合物或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，活性剂为(R)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，活性剂为(S)-4-(5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，活性剂为(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，活性剂为(R)-4-(5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1，2-氧杂硼杂环戊-2-醇或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，活性剂为(-)-4-(5-(2-(二氟甲基)-3-乙氧基-4-甲氧苯基)吡啶-3-基)-1,2-氧杂硼杂环戊-2-醇或其药物学可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一实施方案中，本发明提供一种局部药物制剂，其包含以约0.0001％至约3.0％(w/w)的浓度存在的活性剂。在另一实施方案中，活性剂以约0.001％至约2.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，活性剂以约0.01％至约1.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，活性剂以约0.05％至约0.5％(w/w)的浓度存在。

在另一实施方案中，本发明提供一种活性剂或其盐、水合物或溶剂合物。在另一实施方案中，本发明提供一种活性剂与第二活性剂之组合，其中该第二活性剂适用于治疗发炎性病症，诸如特应性皮炎、湿疹、牛皮癣、关节炎、哮喘、纤维化、狼疮、过敏、纤维肌痛、创伤愈合及由手术并发症造成的炎症。组合可包含两种活性成分之混杂物或共同制剂。可替代地，组合可封装在分配器中，其中一种活性剂在一个腔室中，而另一种活性成分在第二腔室中，但在分配后，两种活性剂一起同时递送，使得组合之给药可在一个施用中进行。可替代地，活性剂可独立于另一活性剂给药，其中第二活性剂可经口或局部给药。

在另一实施方案中，本发明提供一种呈局部制剂形式的本文所描述的活性剂或其盐、水合物或溶剂合物，其包含溶剂。在另一实施方案中，溶剂为烷基二醇或烷基醇。在另一实施方案中，溶剂为烷基二醇。在另一实施方案中，溶剂为丙二醇。在另一实施方案中，溶剂为己二醇。在另一实施方案中，溶剂为丁二醇。在另一实施方案中，溶剂以约5.0％(w/w)至约15.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，溶剂以约6.0％(w/w)至约12.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，溶剂以约7.0％(w/w)至约11.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，溶剂以约8.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的浓度存在。

在另一实施方案中，本发明提供一种呈局部制剂形式的本文所描述的活性剂或其盐、水合物或溶剂合物，其包含软膏基质。在另一实施方案中，软膏基质为白凡士林。在另一实施方案中，软膏基质为矿物冻、石油膏、黄凡士林、黄色软石蜡、黄色石油膏、白凡士林膏或白色软石蜡。在另一实施方案中，基质为矿物油、轻质矿物油、石蜡或羊毛脂醇。局部药物制剂中的软膏基质之量将视其他组分之量而定。在另一实施方案中，软膏基质以足量(quantum satis)浓度存在。在另一实施方案中，软膏基质以约65％(w/w)至约85％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，基质以约70％(w/w)至约80％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，基质以约75％(w/w)至约80％(w/w)的浓度存在。

在另一实施方案中，本发明提供一种呈局部制剂形式的本文所描述的活性剂或其盐、水合物或溶剂合物，其进一步包含抗氧化剂。在另一实施方案中，抗氧化剂为丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基大茴香醚、2,4,5-三羟苯丁酮、4-羟甲基-2,6-二叔丁基酚、异抗坏血酸、愈创木树脂、没食子酸丙酯、硫二丙酸、硫二丙酸二月桂酯、叔丁基对苯二酚或生育酚。在另一实施方案中，抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。在另一实施方案中，抗氧化剂以约0.01％(w/w)至约1％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，抗氧化剂以约0.01％(w/w)至约0.5％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，抗氧化剂以约0.05％(w/w)至约0.5％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，抗氧化剂以约0.075％(w/w)至约0.2％(w/w)的浓度存在

在另一实施方案中，局部药物制剂进一步包含乳化剂。在另一实施方案中，乳化剂为甘油酯掺合物。在另一实施方案中，乳化剂为甘油酯掺合物，其中甘油酯掺合物包含单甘油酯和二甘油酯。在另一实施方案中，乳化剂为甘油酯掺合物，其中甘油酯掺合物包含单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯。在另一实施方案中，乳化剂为甘油酯掺合物，其中甘油酯掺合物包含单甘油酯和二甘油酯，且其中约40％(w/w)至约55％(w/w)的甘油酯掺合物为单甘油酯。在另一实施方案中，乳化剂为甘油酯掺合物，其中甘油酯掺合物包含单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，且其中约40％(w/w)至约55％(w/w)的甘油酯掺合物为单甘油酯。在另一实施方案中，单甘油酯系选自由以下组成之群：单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯或其组合。在另一实施方案中，单甘油酯为长链饱和或不饱和脂肪酸之单甘油酯。在一实施方案中，单甘油酯为α-单甘油酯。在一优选实施方案中，二甘油酯为长链饱和或不饱和脂肪酸之二甘油酯。在另一实施方案中，甘油酯掺合物以约3.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，甘油酯掺合物以约5.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，甘油酯掺合物约6.0％(w/w)至约8.0％(w/w)。

在另一实施方案中，局部药物制剂进一步包含硬挺剂。在另一实施方案中，硬挺剂为蜡。在另一实施方案中，硬挺剂一蜡，且蜡系选自由以下组成之群：蜂蜡、石蜡油(paraffinwax)和鲸蜡。在另一实施方案中，硬挺剂为石蜡油。在另一实施方案中，硬挺剂以约3.0％(w/w)至约7.0％(w/w)的浓度存在。在一优选实施方案中，硬挺剂以约4.0％(w/w)至约6.0％(w/w)的浓度存在。在另一实施方案中，硬挺剂以约4.5％(w/w)至约5.5％(w/w)的浓度存在。

在另一实施方案中，局部药物制剂进一步包含稳定剂。在另一实施方案中，稳定剂为乙二胺四乙酸或其药物学可接受的盐。在另一实施方案中，稳定剂为乙二胺四乙酸的药物学可接受的盐，且此盐为钠盐或钾盐或钙盐或其组合。在另一实施方案中，稳定剂以约0.000010％(w/w)至约0.0450％(w/w)的浓度存在。

用于本发明化合物之局部制剂之组合物包括提供以下功能中的至少一者的赋形剂：溶剂；基质；分散剂；乳化剂；硬挺剂；流变调节剂；稳定剂；和抗氧化剂。举例而言，用于实施例4之适合的局部软膏制剂包括(但不限于)表12、13、15和16中列举的制剂。除表12和13中列举的软膏制剂以外，适合于本发明化合物之其他局部制剂包括(但不限于)乳膏、洗剂、凝胶、溶液、悬浮液、泡沫剂和喷雾剂。

表12

*qs或足量(quantum satis)是指制备总量＝100％之足够量

测试实施例4之皮肤渗透性及最大通量之制备含有实施例4之局部制剂列举于表13中。

表13

活体外皮肤渗透研究或Franz细胞分析用于藉助于通量测量，证实表13中的制剂使得实施例4能够渗透穿过角质层障壁的能力和移动经由表皮及真皮的移动性。制剂呈现浓度依赖性皮肤通量(表14)，且可适应大范围的实施例4浓度，从而为实施例4渗透皮肤提供一系列热力学驱动力。较高驱动力可经由将额外渗透增强剂(诸如油醇)并入制剂中来达成。

表14：实施例4的累積渗透量及最大通量

*皮肤供体之数目＝3；每供体之重复＝5。

表15

*中链甘油三酯含有具有6-12个碳原子之脂族尾之两种或三种脂肪酸

表16：实施例4局部软膏制剂

生物分析

PDE4 SPA分析

通过在闪烁迫近分析(scintillation proximity assay，SPA)中测量测试剂对于PDE4B酶的活性之效果，来测定磷酸二酯酶(PDE)活性。在分析时，将大致30μ L之含PDE4B(氨基酸152-484，Uniprot ID Q07343)的50mM Tris pH 7.5、1.3mM MgCl

细胞因子分析

通过测量测试剂对于自用T细胞有丝分裂原植物血球凝集素-L(PHA-L)刺激之人类周边血液单核细胞(PBMC)释放细胞因子IL-4、IL-13及IFNγ之效果，来测定细胞因子抑制活性。在分析时，人类PBMC(AstarteBiologics)自低温保存中移出，在37℃下快速解冻，稀释于分析培养基(RPMI-Gibco 1640培养基，10％热灭活胎牛血清(HIFBS)，2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH 7.4)中，且随后在250×g下离心5分钟。将所得细胞团块(cell pellet)再悬浮于分析培养基中至大致5×106个细胞/毫升的浓度，且将50μL此细胞悬浮液(大致250,000个细胞)添加至384孔细胞培养微量滴定盘(Perkin Elmer)的各孔中。随后，将变化浓度之测试化合物稀释于分析培养基中，且将其以25μL的体积添加至分析培养盘孔中。在室温(～21℃)下～10分钟后，通过添加25μL PHA-L(14μg/mL；Millipore)来刺激细胞，且将分析培养盘置于在加湿环境、5％二氧化碳中于37℃下的培育箱中。最终分析条件为：大致在含有3.5μg/mL PHA-L的分析培养基中250,000个人类PBMC/孔，以及所指示最终浓度的测试化合物(大致10μM至9.5pM，4倍稀释液)。分析中的DMSO的最终浓度大致为0.25％。在48小时后，自培育箱移出分析培养盘且在250×g下离心5分钟。随后，所得细胞上清液的一部分用于测定各孔中的IL-4、IL-13及IFNγ之量。按照制造商的分析方案，使用人类IL-4、IL-13或IFNγ HTRF分析套组(CisBio)，来进行细胞因子测量。绘制所测试化合物的浓度及所得效果值，且50％效果所需的化合物的浓度(IC50)用四参数对数剂量反应方程式(E-WorkBook，ID Business Solutions Ltd.)测定被显示于表17中。

表17

PDE4B为嗜中性白血球和单核细胞中的主要PDE4同功异型物，且PDE4B2变体为与炎性相关的此等细胞中发现的主要次型。干扰素γ(IFNγ)、介白素4(IL4)和介白素13(IL13)为主要由除某些先天性免疫细胞群体以外的T细胞产生的细胞因子。此等细胞因子的产生与炎性皮肤病(诸如特应性皮炎)以及与其他免疫及炎性疾病相关。此等发炎性细胞因子的释放的抑制将调节炎症应。

应理解，前述实施方式及随附实例仅仅为说明性且不应视为限制本发明之范畴，本发明的范畴由随附权利要求书界定。所揭示实施例的各种改变及修改对于本领域技术人员将显而易见。可在不脱离其精神和范畴的情况下进行此类改变及修改，包括(但不限于)关于本发明之化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、制剂和/或使用方法之彼等改变及修改。

结晶状(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)硼酸、3-溴-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶、以及3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶的粉末X射线衍射分析

使用配备有Cu辐射源(K-α平均值)的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。发散狭缝设定为15mm之连续照射。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射，其中检测器PSD开口设定为2.99度。将X射线管电压及电流分别设定为40kV及40mA。使用0.01度的步长及1.0秒的阶跃时间，在Cu波长下自3.0度至40.0度2θ，在0-θ测角计中收集资料。防散射筛设定为1.5mm的固定距离。在收集期间，以15转/分钟旋转样本。通过将样本置放于低硅含量背景样本固持器中来制备样本，且在收集期间旋转。使用Bruker DIFFRACPlus软件收集数据，且通过EVA diffract plus软件执行分析。

通过EVA diffractplus软件(版本4.2.1)执行数据分析。在峰搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰搜索算法，使用经临限值为1选择的峰来进行初步峰归属。为了确保有效性，手动进行调节；视觉上检查自动归属之输出且将峰位置调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％之峰。不选择未拆分出或与噪声一致之峰。USP中所陈述的与来自PXRD的结晶材料的峰位置相关的典型误差为至多+/-0.2°2θ(USP-941)。

表18：(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)硼酸的PXRD峰清单

表19：3-溴-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶的PXRD峰清单

表20：3-(3-((叔丁基-二甲基硅烷基)氧基)丙-1-烯-2-基)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)吡啶的PXRD峰清单