一种间苯三酚口服液及其生产方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种间苯三酚口服液及其生产方法。

背景技术

在临床上，由于平滑肌痉挛所引起的疼痛非常常见，如消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛、急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛等。阿托品和山莨菪碱，均为临床上常用的抗胆碱能药物，其解痉止痛作用，虽然疗效确切，但其不良反应多。解痉挛的同时会抑制腺体的分泌，解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快，并且会散大瞳孔、使眼压升高，兴奋呼吸中枢。鉴于对老年患者易引起尿潴留，青光眼患者禁用等，且心血管疾病患者慎用或禁用等，使其临床应用受到限制。

间苯三酚是一种结构独特的新型平滑肌解痉药，其特点是具有亲肌性，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道发生痉挛的平滑肌，对正常平滑肌的影响较小，用于治疗各种类型的疼痛，化学名称为1，3，5－三羟基苯，分子式：C

间苯三酚在国外已上市品种主要是由法国Laboratoire Lafon公司生产的供静脉注射的注射液和供口服的冻干片。目前国内已有间苯三酚的剂型有注射液及冻干口腔崩解片上市。

中国专利CN201911036860.X、CN201310308262.X、CN202110659736.X和CN201610935854.8中公开了几种间苯三酚注射液的生产方法，通过制剂处方或工艺的调整，可使间苯三酚注射液在3.0～7.0的pH值范围内稳定，但是注射液并不适用于日常使用，只能去医院诊所的医疗场所才能使用。

中国专利CN201310715760.6、CN201310377383.X中公开了间苯三酚的口服冻干片，处方组成为：间苯三酚80mg，赋形剂100～110mg，抗氧化剂10～20mg。冻干片给药方法为成人口服的冻干片溶解在一杯水中，或在舌下溶解一次；在儿童中，溶解在一杯水中，冻干片生产能源消耗较大，不利于生产成本控制，且针对消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛相对于注射比口服药物到达时间更久。

由于结构的特点，间苯三酚含有三个酚羟基，水溶性差；对光、氧、热比较敏感，易氧化，在水溶液中极不稳定；储存过程中稳定性差，制备成可供口服的制剂，尤其是口服液，需要解决其水中易氧化的问题。因此，如何通过制剂处方调整，要寻找一种既能不影响其服用口感又能保证口服液在较宽pH范围内稳定的处方，提高用药安全性和有效性，同时满足工业化生产的需要，具有十分重要的意义和价值。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的间苯三酚稳定较差，无法制备长期稳定的间苯三酚口服液，而提供一种间苯三酚口服液。

本发明的另一目的，提供一种所述间苯三酚口服液的生产方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：

一种间苯三酚口服液，至少包括间苯三酚、抗氧化剂和水，所述间苯三酚口服液的pH为4.0～9.0。

在上述技术方案中，所述抗氧化剂的重量为所述间苯三酚口服液的体积的0.07％-0.4％(m/v)。m/v为重量体积比，为抗氧化剂的重量(g)与口服液体积之比(ml)，即当口服液体积为100ml时，所述的抗氧化剂重量为0.07-0.4g。

在上述技术方案中，所述抗氧化剂为枸橼酸、枸橼酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨酸、疏基醋酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、α-硫代甘油、维生素E、竹叶抗氧化物、茶多酚、丁基羟基茴香醚、植酸钠、抗坏血酸榈酸酯、甘草抗氧化物、迷迭香、特丁基对苯二酚、植酸、抗坏血酸硬脂酸酯的一种或几种，优选为枸橼酸/枸橼酸钠、茶多酚、硫代硫酸钠、硫代甘油、植酸、亚硫酸钠中的一种或几种，更为优选为茶多酚、枸橼酸和/或枸橼酸钠。

在上述技术方案中，所述的茶多酚的重量体积比为0.02％-0.2％，所述的枸橼酸和/或枸橼酸钠重量体积比为0.02％-0.2％。

在上述技术方案中，所述的茶多酚的重量体积比为0.1％，所述的枸橼酸和/或枸橼酸钠重量体积比为0.1％。

在上述技术方案中，所述间苯三酚口服液还包括甜味剂、矫味剂、防腐剂和pH调节剂中的一种或多种。

在上述技术方案中，所述甜味剂为葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、麦芽糖、蔗糖、果糖、三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、木糖醇中的一种或几种，优选为山梨醇；

所述矫味剂为桔子香精、甜橙香精、柠檬香精、奶油香精、香草香精、巧克力香精、杏仁香精、可乐型香精、苹果香精、薄荷香精、菠萝香精、草莓香精、水蜜桃香精中的一种或几种，优选为薄荷香精；

所述防腐剂为氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、醋酸氯已定、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、羟苯乙酯、丙二醇中的一种或几种，优选为尼泊金乙酯与尼泊金丙酯；

所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、山梨酸、乳酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、枸橼酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种，优选为盐酸和氢氧化钠。

在上述技术方案中，所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：将除间苯三酚外的各组分加入至配液罐中，搅拌溶解，氮气置换后加入间苯三酚，调节口味、pH值，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装、压盖，得到所述间苯三酚口服液。

在上述技术方案中，所述间苯三酚口服液为1-100ml/支，优选为2-50ml/支，进一步优选为5-20ml/支，最优选为10ml/支。

本发明的另一方面，提供一种所述的间苯三酚口服液的生产方法，包括以下步骤：

步骤1，基质液的配制：将除间苯三酚外的各组分加入至配液罐中，搅拌溶解，氮气置换后加入间苯三酚，调节口味、pH值，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装、压盖，得到所述间苯三酚口服液。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1.与现有的冻干片制剂相比，本发明的间苯三酚口服溶液载药量大，样品稳定性好，且服用时更方便，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，具有服用方便、吸收快、生产周期短、生产成本低等优点。

2.本发明的间苯三酚口服液的pH更广，能根据不同实际配方调节pH，进一步提高用药安全性和有效性。同时，本发明意外的发现特定比例的茶多酚、枸橼酸/枸橼酸钠作为抗氧剂，可以显著的增加间苯三酚口服液的稳定性，在产品的pH范围内(pH4.0～9.0)，有效延长产品有效期，解决了单一使用某抗氧剂或某些抗氧剂起不到抗氧化的问题。

3.本发明的生产方法满足工业化生产的需要，生产成本低，具有十分重要的意义和价值。

附图说明

图1所示为间苯三酚及各杂质结构示意图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

按5000支的量投料，制备间苯三酚口服液，下同。

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至4.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤3过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例2

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、乳糖、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入水蜜桃香精调节口味，调节pH值至7.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例3

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、苯扎氯铵至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至9.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例4

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、葡萄糖、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至7.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例5

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、苯甲酸钠、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至5.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例6

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸钠、乳糖、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂水蜜桃香精调节口味，调节pH值至8.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例7

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、乳糖、丙二醇、山梨酸、尼泊金乙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂水蜜桃香精调节口味，调节pH值至6.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例8

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸、枸橼酸钠、木糖醇、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂草莓香精调节口味，调节pH值至4.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例9

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、苯甲酸钠至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至9.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

实施例10

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的茶多酚、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至8.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

对比例1

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的亚硫酸氢钠、山梨醇、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至4.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

对比例2

一种间苯三酚口服液包括下表组分：

所述间苯三酚口服液通过以下方法制备：

步骤1，基质液的配制：量取80％处方量的纯化水至配液罐中，称取处方量的甲醛合次硫酸钠、抗坏血酸、木糖醇、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯至同一配液罐中，开启搅拌使其全部溶解，使用高纯度洁净氮气将药液中氧气除去，使用梅特勒溶氧仪S9检测残氧量约为4ppm，加入处方量的间苯三酚搅拌使其全部溶解，加入矫味剂薄荷香精调节口味，调节pH值至5.0，形成均一溶液；

步骤2，过滤：将步骤1的均一溶液进行过滤；

步骤3，灌装、压盖：将步骤2过滤后的均一溶液进行灌装10ml/支、压盖，得到间苯三酚口服液。

稳定性试验

(1)有关物质检测方法:HPLC法

色谱柱：C18填料，规格4.0mm*250mm，5um，流动相：A为1.36g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调pH至3.0，B为乙腈

梯度见下表：

流速：1.0mL/min，检测波长：265nm，进样量：20uL

(2)含量测定：电位滴定法

取本品0.500g溶解在50mL的水中。用1M氢氧化钠溶液滴定，通过电位法测定终点。1mL 1M氢氧化钠相当于63.05mg C

实施例1-10、对比例1-2制备得到的间苯三酚口服液，高温40℃进行稳定性试验，测定有关物质、含量，结果如表1所示，有关物质结构如图1所示。

通过实施案例1、实施案例2、实施案例3可知，当抗氧剂茶多酚和枸橼酸/枸橼酸钠联合且茶多酚与枸橼酸/枸橼酸钠用量均为0.1％时，抗氧化作用最佳；通过实施案例4-实施案例10可知，当抗氧剂茶多酚和枸橼酸/枸橼酸钠联合且茶多酚与枸橼酸/枸橼酸钠用量为0.02％-0.2％之间的其他比例时，抗氧化作用较好。

表1加速(40℃±2℃)试验结果表

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。