选择性雌激素受体降解物及其用途

相关申请

本申请是申请日为2017年2月3日，优先权日为2016年2月5日的申请号为201780008535.5的中国发明专利申请的分案申请。

背景技术

乳腺癌是全世界女性最常见的死亡原因。大多数的乳腺癌(～80％)是根据由雌激素受体(ER)介导的信号传导通路来生长。因此，靶向ER或其信号传导通路仍然是开发治疗乳腺癌的药物的关键。雌激素受体(包括ERα和ERβ)为一组被激素(雌激素(17β-雌二醇))激活的受体。用于ER正(ER+)乳腺癌的最新治疗方法包括具有如下作用的药物：通过直接结合到所述受体的配体结合域来抑制ER活性(例如，他莫昔芬)；阻断雌激素的合成(例如，芳香酶抑制药，如阿那曲唑和来曲唑)；或者诱导ER的降解(例如，氟维司群)。

抑制雌激素受体或阻断雌激素产生的药物通常被用于治疗或处置ER+乳腺癌和其它激素依赖性癌症。然而，耐药性仍然是乳腺癌治疗，特别是在晚期的癌症治疗中的挑战。选择性雌激素受体降解物(SERD)为一类结合到雌激素受体上且导致雌激素受体降解的小分子。研究显示SERD在治疗对其它药物(例如他莫昔芬和/或芳香酶抑制药(McDonnell等人皂化J.Med.Chem.2015,58,4883-4887))耐受的癌症中特别有效。氟维司群为一种已经被批准用于治疗ER+乳腺癌的SERD。然而，氟维司群快速新陈代谢并且通过每月进行肌内注射来施用，与体外研究中见到的完全ER降解相比，其限制了ER的有效降解(在临床样品中～50％ER降解)。近来，在来自已经形成了对芳香酶抑制药的治疗的耐受性的乳腺癌患者的活检标本中已经检测到ER突变。这些突变主要频繁地出现在ER的配体结合域的氨基酸537和538处。有趣的是，这些突变的ER仍然某种程度地同时结合到，并被他莫昔芬和氟维司群抑制(Li等人,2013Cell Reports 4,1116-1130；Toy等人,2013,45,1439-1445；Robinson等人,Nature Genetics 2013,45,1446-1451)。已经显示氟维司群可以仍然有效降解突变的Try537Ser ER蛋白。这显示类似于氟维司群的靶向ER降解的化合物也可以有效降解突变的ER蛋白，并且有效地治疗形成对芳香酶抑制药耐受性的乳腺癌患者。因此，非常重要的是开发一种新型的用于乳腺癌和其它ER相关的疾病治疗的非甾类化合物的SERD。

发明内容

本公开提供了化合物，例如，通式(I)和通式(II)的化合物，其为选择性雌激素受体降解物(SERD)。本文中描述的化合物可以用于治疗乳腺癌，特别是ER+乳腺癌，和与ER相关的疾病。本公开还提供了本文中描述的任意化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

在一个方面，本公开提供了通式(I)的化合物：

或药学上可接受的盐，其中，A为–CR

每个R

R

R

R

R

R

R

R

R

在一些实施方式中，通式(I)的化合物为如下通式的化合物：

通式(I)的化合物的示例性的化合物包括，但不限于：

或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本公开提供了通式(II)的化合物：

或药学上可接受的盐，其中，A为–CR

每个R

R

R

R

R

R

R

R

R

在某些实施方式中，通式(II)的化合物为如下通式的化合物：

在一些实施方式中，通式(II)的R

在一些实施方式中，通式(II)的R

在一些实施方式中，当通式(II)的R

W为O或S；

至少一个R

R

A为–N或–CR

R

R

通式(II)的这种化合物的实例包括，但不限于：

在另一方面，本公开提供了药物组合为，其包含一种或多种本文所述的化合物和药学上可接受的辅料。在某些实施方式中，本文所述的药物组合物包含有效量的如本文所述的SERD化合物。本文所述的有效量可以为治疗有效量或预防有效量。

在又一方面，本公开提供了用于治疗增殖性疾病(例如，ER+乳腺癌，其可以具有野生型或突变型ER)的方法，所述方法包括对需要治疗的受试者施用有效量的本文所述的任意的药物组合物。

在某些实施方式中，目标增殖性疾病可以为癌症，包括，但不限于，ER+乳腺癌或由野生型ER或突变型ER导致(driven)的癌症。

在某些实施方式中，被治疗的受试者为哺乳动物(例如，人或非人哺乳动物)。

本公开的另一方面涉及包含具有本文所述的化合物或其药物组合物的容器的试剂盒。本文所述的试剂盒可以包含单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。所述试剂盒可以用于本公开的方法。在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包括用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。

在又一方面，本公开提供本文所述的化合物和药物组合物在治疗增殖性疾病(例如，如本文所述的癌症)中的用途和/或在制备用于治疗所述目标疾病的药物中的用途。

本文将提供本公开的一个或多个实施方式的详述。本公开的其它特征、目标和优点将由具体实施方式、实施例和权利要求变得显而易见。

定义

下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据CAS版，《化学和物理手册》，第75版，内封面的元素周期表来确定，且特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性在以下各书中描述：ThomasSorrell，《有机化学》，大学科学丛书，索萨利托，1999年(Thomas Sorrell，OrganicChemistry，University Science Books，Sausalito，1999)；Smith和March，《March的高级有机化学》，第5版，John Wiley&Sons公司，纽约，2001年(Smith and March,March'sAdvanced Organic Chemistry，5

本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。例如参见Jacques等人，《对映异构体，外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981年)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，《拆分剂和光学拆分》(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel，编辑，巴黎圣母院大学出版社,巴黎圣母院，IN 1972)。本公开另外涵盖了如下的本文所述的化合物：作为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物。

当列出一系列值时，意图涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C

术语“脂肪族”包括饱和和不饱和的直链(即，无支链)、支链、无环、环状或多环脂族烃，它们任选地被一个或多个官能团所取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代的和未取代的基团。在某些实施方案中，“低级烷基”被用于指代具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、无环、取代、未取代、支链或非支链)。

在某些实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。还有其他的实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，示例性的脂族基团包括但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C

“烯基”是指具有2至20个碳原子，一个或多个碳-碳双键且无三键的直链或支链烃基的基团(“C

“炔基”是指具有2至20个碳原子，一个或多个碳-碳三键和任选的一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C

“碳环基团”或“碳环的”是指非芳族环系中具有3至10个环碳原子(“C

在一些实施方案中，“碳环基团”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C

“杂环基团”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基团”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基团可以是单环(“单环杂环基团”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基团双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基团”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基基团稠合(其中连接点在碳环基团或杂环上)的环系，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合(其中连接点在杂环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。除非另有说明，杂环基团的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环基团”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂环基团”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-10元杂环基团。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-10元杂环基团。

在一些实施方案中，杂环基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基团”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基团”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基团”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基团具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基团具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基团具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

示例性的含有一个杂原子的3元杂环基团包括但不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基团包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基团包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻喃基(thianyl)。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基，二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基团包括但不限于三嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基团包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基团包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性的与C

“芳基”是指具有在芳环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C

“芳烷基”是烷基和芳基的子集并且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在某些实施方案中，芳烷基是任选取代的苄基。在某些实施方案中，芳烷基是苄基。在某些实施方案中，芳烷基是任选取代的苯乙基。在某些实施方案中，芳烷基是苯乙基。

“杂芳基”是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许下，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合(其中连接点在杂芳基环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合(其中连接点在芳环或杂芳基环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目指代稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一个环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集，并且是指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。

“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即全部含单键。

使用前缀亚来进一步指代作为二价桥基的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。

除非另外明确地提供，在化合价允许下，本文所述的原子、部分或基团可以是未取代的或取代的。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。

除非另有明确规定，否则基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代或未被取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基团、“取代的”或“未取代的”杂环基团、“取代的”或“未取代的”芳基，或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，取代基在取代后会形成稳定的化合物，例如，不会(如通过重排、环化、消除或其他反应)自发地发生转化的化合物。除非另外指明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基、任何导致形成稳定化合物的本文所述的取代基所取代。本公开预期任何和所有这些组合以获得稳定的化合物。为了本公开的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分的任何合适的取代基。在某些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方案中，取代基是硫原子取代基。

示例性的碳原子取代基包括，但不限于，卤素、–CN、–NO

或者碳原子上的偕氢(geminal hydrogen)被基团＝O、＝S、＝NN(R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团相关的带负电荷的基团以便保持电子中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即抗衡离子包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即包括多于一种形式的负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如F

“卤代”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。

“酰基”是指选自以下各项的部分：–C(＝O)R

在化合价允许下，氮原子可以是取代或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–OR

在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括但不限于–OH、–OR

例如，氮保护基，如酰胺基(如-C(＝O)R

氮保护基，例如氨基甲酸酯基(例如-C(＝O)OR

氮保护基，例如，磺胺基(如，–S(＝O)

其他氮保护基包括但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰苯丙氨酰衍生物、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代1,3-二苄-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-皮考基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨胺、N-5-氯亚水杨胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、N-氧化胺、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫膦酰胺(Mpt)、二苯基硫膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

示例性的氧原子取代基包括但不限于，–R

示例性的硫原子取代基包括，但不限于：–R

“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括：(1)紧接在烃链的两个基团之间的一个或多个碳原子链；(2)任选地在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选地在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不是氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”或“碳单元”)组成，并且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可以包括任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链-C

术语“离去基团”具有在合成有机化学领域中的普通含义，并且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。例如参见Smith，《March高等有机化学》，第6版，(501-502)(Smith，March Advanced Organic Chemistry 6

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N

术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物形式。这种物理结合可以包括氢键。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可以例如以晶体形式制备，并且可以是溶剂化的。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，并且还包括化学计量溶剂合物和非化学计量溶剂合物。在某些情况下，例如，当一种或多种溶剂分子被掺入到结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇盐和甲醇盐。

术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子数与水合物中化合物的分子数成一定比例。因此，化合物的水合物可以，例如，由通式R·xH

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一个形式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键变成双键，三键变成单键，反之亦然)产生的两种以上相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构反应(即提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构反应包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构反应。

还应理解，具有相同分子式但性质或其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。

彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合，可能存在一对对映体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被表示为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)以特定晶体包装排列的晶体形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、保存温度和其它因素可能导致一种晶型占主导。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。

术语“前药”是指具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成本文所述化合物的化合物，其在体内具有药物活性。这样的例子包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其它衍生物，其酸和酸衍生物形式都具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,《前药的设计》(Design of of Prodrugs)，第7-9页、第21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985年)。前药包括本领域技术人员公知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本文所述化合物侧基酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。可能优选的是本文所述化合物的C

术语“抑制”或“抑制剂”是指相对于载体而言化合物降低、减慢、阻止或防止细胞中特定生物过程的活性的能力。

当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异地”或“竞争地”结合第一蛋白时，与结合不同于第一蛋白的第二蛋白相比，该化合物以更高的亲合力结合第一蛋白(例如，不小于约2倍，不小于约5倍，不小于约10倍，不小于约30倍，不小于约100倍，不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。当化合物被称为“选择性地”、“特异地”或“竞争地”调节(例如，增加或抑制)蛋白的活性时，与不同于第一蛋白的至少一种蛋白的活性相比，该化合物调节蛋白的活性至更高的程度(例如，不小于约2倍，不小于约5倍，不小于约10倍，不小于约30倍，不小于约100倍，不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。

术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。术语“增加的活性”是指比正常活性高的活性。

术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

预期施用的“受试者”是指人(即任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年人或老年人))或非人动物。“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。

术语“施用”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者中或受试者上。

术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的发展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已发展或已被观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状的历史和/或根据暴露于病原体的情况)以延迟或预防疾病发生。症状消退后，也可以继续进行治疗，例如，为延迟或预防复发。

术语“病症(condition)”、“疾病(disease)”和“病(disorder)”可互换使用。

本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应(即治疗病症)的量。如本领域普通技术人员将理解的，本文描述的化合物的有效量可以根据诸如期望的生物学终点，化合物的药代动力学，被治疗的病症，给药方式和受试者的年龄和健康状况等因素而有所变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是本文描述的化合物在单剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文所述的化合物在多剂量中的组合量。

本文所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中提供治疗益处或延迟与所述病症相关的一种或多种症状或使与所述病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合，在治疗该病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗，减少或避免症状、体征或病因，和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症、或与该病症相关的一种或多种症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其他药剂组合，在预防该病症中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

“增殖性疾病”是指由于细胞的异常生长或由增殖引起的扩散而发生的疾病(Walker，《剑桥生物词典》，剑桥大学出版社：剑桥，英国，1990年(Walker，CambridgeDictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990))。增殖性疾病可能与下列各项相关：1)正常休眠细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，肿瘤细胞转移)；3)突变基因(例如，p53、Ras和EGFR)的病理表达；或4)如增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包括癌症(即“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病。

术语“肿瘤(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”在本文中可互换使用，并且是指其中肿块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调的组织的异常肿块。根据以下特征，肿瘤可能是“良性的”或“恶性的”：细胞分化程度(包括形态和功能)，生长速度，局部浸润和转移。“良性肿瘤”通常分化良好，具有比恶性肿瘤特征性更慢的生长，并且仍然局限于起源部位。另外，良性肿瘤不具有渗入、侵入或转移至远处部位的能力。示例性的良性肿瘤包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、皮脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在某些情况下，某些“良性”肿瘤后来可能会引起恶性肿瘤，这可能是由肿瘤的赘生性细胞亚群中其他的遗传变化引起的，这些肿瘤被称为“前恶性肿瘤(pre-malignantneoplasms)”。示例性的前恶性肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常分化不良(退行发育)，并且具有伴随着周围组织的渐进浸润、侵入和破坏的特征性快速生长。此外，恶性肿瘤通常具有转移至远处部位的能力。术语“转移(metastasis)”、“转移的(metastatic)”或“转移(metastasize)”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或迁移到另一个器官或组织，并且通常可以通过原发性或原始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团”的存在而不是继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织的组织类型的存在来鉴定。例如，已经迁移到肺、肝和骨骼的乳腺癌被认为是转移的乳腺癌，并且包括在肺、肝和骨骼组织中生长的癌性乳腺癌细胞。

术语“癌症”是指特征在于不受控制地增殖并具有浸润和破坏正常身体组织的能力的异常细胞发展的一类疾病。参见，例如，斯特德曼医学词典，第25版；Hensyl编；威廉姆斯和威尔金斯出版社，费城，1990年(Stedman’s Medical Dictionary,25th ed.；Hensyled.；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。示例性癌症包括，但不限于，血液恶性肿瘤。示例性的癌症包括但不限于膀胱癌；乳癌(例如乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；宫颈癌；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病)。

附图说明

参照附图将通过实例的方式描述本公开的非限制性的实施方式，所述附图为示意的，并且不意图以比例画出。在附图中，示出的各相同或近似相同的部件通常由单一的附图标记表示。基于清楚的目的，为了使得本领域的技术人员理解本发明，并不是每个部件标注在每个图中，在没有必要说明的地方也没有显示本发明的每个实施方式的每个部件。

图1为显示如下情况的图表：与氟维司群、GDC-0810和AZD9496相比，在示例性的化合物25的治疗下，在小鼠模型中的人乳癌xMCF-7异体移植疗效研究中的肿瘤体积的变化。

图2为显示如下情况的图表：与AZD9496相比，在示例性的化合物12、21和25的治疗下，在小鼠模型中的人乳癌xMCF-7异体移植疗效研究中的肿瘤体积的变化。

图3为显示在小鼠模型中的人乳癌xMCF-7异体移植物异体移植疗效研究中的用示例性化合物25和CDK4/6抑制剂帕博西尼的组合治疗的效果的图表。

具体实施方式

本公开提供了选择性雌激素受体降解物(SERD)化合物，例如，通式(I)的化合物，其选择性地结合雌激素受体，并且导致受体的降解。本文所述的化合物用于降低雌激素受体(野生型或突变的)的水平，以及用于治疗与甾类激素(例如，雌激素)相关的疾病(例如，乳癌，如ER+乳腺癌)。例如，本文公开的示例性的SERD化合物成功地诱导ER降解，并且抑制MCF-7癌细胞、ER+人乳腺癌细胞系的生长。本公开还提供了药物组合物、试剂盒、使用用于治疗任何本文所述的目标疾病的本文所述的SERD化合物的方法。

选择性雌激素受体降解物

本公开的一个方面涉及本文所述的SERD化合物，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物或前药。这些化合物被用于治疗和/或预防受试者的增殖性疾病(例如ER+乳腺癌)或与ER相关的疾病。

在某些实施方式中，本文所述的化合物为通式(I)的化合物：

在通式(I)中，A和W在三环的环中。在一些实施方式中，A可以为–CR

在一些实施方式中，W可以为–NH–。在一些实施方式中，W可以为–O–。在一些实施方式中，W可以为–S–。

通式(I)包括一个或多个R

在通式(I)中，在一些实施方式中，R

在通式(I)中，在一些实施方式中，R

在通式(I)中，在一些实施方式中，R

在通式(I)中，在一些实施方式中，R

在通式(I)中，在一些实施方式中，n可以为1。在一些实施方式中，n可以为2。在一些实施方式中，n可以为3。在一些实施方式中，n可以为4。

在某些实施方式中，本文所述的化合物为通式(II)：

其中，R

在通式(II)中，A和W在三环的环中。在一些实施方式中，A可以为–CR

在一些实施方式中，W可以为–NH–。在一些实施方式中，W可以为–O–。在一些实施方式中，W可以为–S–。

通式(II)包括一个或多个R

在通式(II)中，在一些实施方式中，R

在通式(II)中，在一些实施方式中，R

在通式(II)中，在一些实施方式中，R

在通式(II)中，在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，通式(I)的化合物可以为本文所述的通式的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物或前药。

在一些实施方式中，通式(II)的化合物可以为本文所述的通式的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物或前药。

本文所述的化合物可以使用本领域已知的方法由容易获得的起始原料来制备。将能够理解的是在给出通常的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂和压力等)的地方，除非另外指明，还可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随着所使用的特定的反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域的技术人员通过路线优化程序来确定。在上述合成路线中使用的化学药品可以包括，例如，溶剂、试剂、催化剂和保护基团和脱保护基团试剂。前述方法还可以额外包括，在本文中具体描述的步骤之前或之后的步骤，以添加或除去合适的保护基团，从而最终允许合成化合物。此外，各合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所需的化合物。本领域已知在合成可应用的化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)，例如，在如下文献中描述的那些方法：R.Larock,综合有机官能团转换》，VCH出版公司，1989年(Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989))；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser和Fieser’s的用于有机合成的试剂(Reagents forOrganic Synthesis),John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette,ed.，有机合成的试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)，以及它们的后续版本。

在本文中提供的通式(I)和通式(II)的化合物可以使用如下的通用方法和步骤通过容易获得的起始原料来制备。用于合成本文所述的化合物的示例性的示意图提供如下。在给出通常的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的地方，除非另外指明，还可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随着所使用的特定的反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域的技术人员通过路线优化程序来确定。

本文所述的化合物，例如，通式(I)的化合物，可以根据通用路线A来制备。化合物A1市售可得，以及可以通过有机/药物化学领域的普通的技术人员已知的标准变换来合成。化合物A3可以通过A1与醛A2(X＝I、Br或Cl)皮克特-施彭格勒(Pictet–Spengler)反应来制备。A3与A4的烷基化可以制备化合物A5。或者，A5可以通过A1与A4的烷基化，接着通过A6与醛A2的皮克特-施彭格勒反应来制备。铜或钯促进的化合物A5与乙二醇的C-O键的形成可以得到化合物A7。A7的OH基衍生为离去基团，接着被胺A8取代可以得到(I)。

路线A：用于制备通式(I)化合物的示例性路线

通式(II)的化合物可以根据通用路线B来制备。化合物B3市售可得，以及可以通过有机/药物化学领域的普通的技术人员已知的标准变换来合成。化合物B2可以通过A1与B1的烷基化来制备。B2与醛B3的皮克特-施彭格勒反应可以得到B4。B4至(II)的皂化可以通常通过使用在水溶液或混合的水/有机溶剂中的碱金属氢氧化物来实现。

路线B：用于制备通式(II)化合物的示例性路线

或者，通式(II)的化合物可以根据通用路线C来制备。B2与C1(X＝I、Br或Cl)的皮克特-施彭格勒反应可以制备C2。化合物C4可以通过钯介导的C2与C3的赫克反应来制备。C4至(II)的皂化可以通常通过使用在水溶液或混合的水/有机溶剂中的碱金属氢氧化物来实现。

路线C：用于制备通式(II)化合物的示例性路线

药物组合物和试剂盒

本公开提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。在某些实施方式中，本文所述的药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。本文所述的药物组合物在治疗和/或预防增殖性疾病中(例如，ER+乳腺癌)或与ER相关的疾病中是有用的。

在某些实施方式中，与有效量的本文所述的化合物或药物组合物接触的细胞在体外。在某些实施方式中，所述接触细胞为来自体外。在某些实施方式中，本文所述的细胞在体内。在某些实施方式中，本文所述的细胞为恶性肿瘤细胞(例如，恶性乳腺癌细胞)。

在某些实施方式中，在药物组合物中以有效的量提供本文所述的化合物。在某些实施方式中，有效量是指治疗有效量(例如，用于治疗有需求的受试者的增殖性疾病)。在某些实施方式中，所述增殖性疾病为癌症，例如，ER+乳腺癌。在某些实施方式中，有效量是指预防有效量(例如，用于预防有需求的受试者的增殖性疾病和/或使有需求的受试者保持增殖性疾病缓解的有效量)。

本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任意方法来制备。一般而言，这种制备方法包括使本文所述的化合物(即，“活性成分”)与载体或辅料联合，和/或一种或多种其它助剂接触，然后，如有必要和/或需要，使产品成型和/或包装成所需的单-或多-剂量单元。

药物组合物可以以整批、作为单单位剂量和/或多个单单元剂量的方式制备、包装和/或售卖。“单位剂量”是指包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等于将施用给受试者的活性成分的剂量，和/或这种剂量的适当的分数，例如，这种剂量的一半或三分之一。

在本文所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的辅料和/或任意的额外的成分的相对量将根据本身、尺寸和/或待治疗的受试者的条件而变化，以及还根据待施用的组合物的途径而变化。所述组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

在所提供的药物组合物的制备过程中使用的药学上可接受的辅料包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。辅料，例如可可油和栓剂蜡、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味品和香料也可以存在于所述组合物中。

用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含在本领域内通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，丙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括佐药，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味品和香料。在肠胃外给药的某些实施方式中，本文所述的结合物与增溶剂(如

可注射制剂，例如，无菌的可注射的水性或油质的悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知的技术来配制。无菌的可注射制剂可以为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏液、U.S.P.和生理盐溶液。此外，无菌的、固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。基于该目的，可以采用的任意的温和的固定油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)被用于可注射制剂的制备。

可注射制剂可以通过，例如，通过留下细菌的过滤器的过滤，或者通过在使用之前加入可以溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。

为了延长药物的效果，通常合意的是降低来自皮下注射或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体或无定型材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则依赖于溶解速率，而溶解速率反过来依赖晶体尺寸和晶型。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的如下的混合：辅料或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻凝剂，如凡士林，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)润湿剂，如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、药片或药丸的情况下，剂型可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物可以使用辅料(例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等)作为软和硬填充的明胶胶囊的填料。固体制剂形式的药片、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒可以利用包衣和壳(如肠溶衣和药学领域已知的其它包衣)来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以为具有如下性能的组合物：它们仅，或优选地，在肠道的某些部分，任选地以延迟的方式，释放活性成分。可以使用的封装组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物可以使用辅料(例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)，以及高分子量聚乙二醇等)作为软和硬填充的明胶胶囊的填料。

所述活性成分可以以具有一种或多种以上所述的辅料的微胶囊。固体制剂形式的药片、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒可以利用包衣和壳(如肠溶衣、释放控制剂包衣和药物制剂领域已知的其它包衣)来制备。在这种固体制剂中，所述活性成分可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照惯例，这种剂型可以包含除了惰性稀释剂之外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、药片或药丸的情况下，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以为具有如下性能的组合物：它们仅，或优选地，在肠道的某些部分，任选地以延迟的方式，释放活性成分。可以使用的封装剂的实例包括聚合物和蜡。

尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人的药物组合物，但是这种组合物通常适合于施用给所有类型的动物。对适合于施用给人的药物组合物的改性以使得组合物适合于施用于多种动物是容易理解的，并且本领域的技术人员可以设计和/或利用常规的实验进行这种改性。

本文所提供的化合物通常配制为剂量单元的形式以便于施用和剂量的均一。然而，可以理解的是本文所述的组合物的全部日常使用将由内科医生在合理的医疗判断范围内确定。用于任何特定的受试者或生物体的具体的治疗有效剂量水平取决于包括如下的一系列因素：待治疗的疾病和病症的严重程度；所使用的特定的活性成分的活性；所使用的特定的组合物；受试者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；特定活性成分的施用的时间、施用的途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定的活性成分的组合或一致的药物；医疗领域已知的其它因素。

此外，本公开还涵盖了试剂盒(例如制药包装)。提供的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，药瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分装包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药用辅料。在一些实施方式中，设置在第一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元剂量形式。

在一些实施方式中，本文所述的试剂盒包括含有本文所述的化合物或药物组合物的第一容器。在一些实施方式中，本文所述的试剂盒用于治疗有需求的受试者的增殖性疾病(例如，ER+乳腺癌)和/或预防有需求的受试者的增殖性疾病。在一些实施方式中，本文所述的SERD用于治疗与甾类激素(如雌激素)相关的疾病和/或病症。

在某些实施方式中，本文所述试剂盒进一步包括包含于试剂盒中的用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。本文所述的试剂盒还可以包括管理机构(如美国食品药品监督管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方式中，在试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方式中，试剂盒和用法说明提供用于治疗有需求的受试者的增殖性疾病和/或预防有需求的受试者的增殖性疾病。本文所述的试剂盒可以包含一种或多种额外的药物制剂作为单独的组合物。

治疗方法

如下文中的实施例所示，本文所述的示例性的SERD化合物成功地诱导了ER的降解，并抑制了ER+乳腺癌的生长，并且显示比相同类型的药物(如氟维司群)和目前处于临床试验的那些(如GDC-0810和AZD9496)更好的人肝细胞清除率。在小鼠模型中，这些化合物还显示比目前临床使用或临床试验的药物更优异的药代动力学参数(例如，清除率、半衰期和AUG)。

因此，本公开提供了用于治疗有需求的受试者的增殖性疾病和/或与甾类激素(如雌激素)相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本文所述的化合物或其药物组合物。

本公开的另一方面涉及预防有需求的受试者的增殖性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如，预防有效量)的本文所述的化合物或其药物组合物。

本文所述的化合物和药物组合物用于治疗和/或预防增殖性疾病。在某些实施方式中，增殖性疾病为癌症。在某些实施方式中，所述增殖性疾病为乳腺癌。在某些实施方式中，所述增殖性疾病为妇科疾病或与ER相关的癌症，如卵巢、子宫颈或子宫内膜的癌症，和乳腺癌，特别是ER+乳腺癌。

在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括向受试者施用额外的药物制剂。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使生物样品与额外的药物制剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使组织与额外的药物制剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括使细胞与额外的药物制剂接触。在某些实施方式中，本文所述的方法进一步包括放射疗法、免疫疗法和/或移植疗法(例如，骨髓移植)。

本文提供的化合物和组合物可以通过常规途径施用，包括肠道(例如，口服)施用、肠胃外施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、髓内施用、囊内施用、皮下施用、心室内施用、经皮施用、皮下施用、直肠施用、阴道内施用、腹膜内施用、局部施用(例如通过粉末、药膏、乳脂和/或液滴)。特别预期的途径为口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉注射)、通过血液和/或淋巴供给的局部施用和/或直接施用至侵犯部位。一般而言，最合适的施用途径将取决于一系列因素，包括：药剂的性质(例如，在胃肠道环境内的稳定性)和/或受试者的状况(例如，是否能够容许口服施用)。

实现有效量所需的化合物的准确量将根据受试者不同而不同，取决于，例如受试者的人种、年龄和一般状况，副作用或病症的严重程度、特定化合物的确认、施用的模式等。在单剂量(例如，单口服剂量)或多剂量(例如，多口服剂量)中可以包括有效的量。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，多剂量的任意两个剂量包含不同或基本相同的本文所述的化合物。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率为每天三剂量、每天两剂量、每天一剂量、每两天一剂量、每三天一剂量或每周一剂量。在某些实施方式中，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率每天一剂量。在某些实施方式中，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率每天两剂量。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂量与最后剂量之间的持续时间为一天，两天，四天，一周，两周，三周，一个月，两个月，三个月，四个月，六个月，九个月，一年，两年，三年，四年，五年，七年，十年，十五年，二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的生命期。在某些实施方式中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施方式中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为受试者、生物样品、组织或细胞的生命期。在某些实施方式中，本文所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包含内含1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含3mg至10mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含10mg至30mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含30mg至100mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含100mg至300mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含300mg至1000mg的本文所述的化合物。

本文所述的剂量范围提供向成年人使用所提供的药物组合物的指导。例如，施用给儿童或青少年的量可以由医师或本领域的技术人员确定，并且低于施用给成年的量或与施用给成年的量相同。

本文所述的化合物或组合物可以与用于治疗和/或预防增殖性疾病的一种或多种其它额外的药物制剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与具有如下性能的药物制剂组合施用：提高它们的活性(例如，在治疗有需求的受试者的增殖性疾病的活性(例如，效能和/或疗效)，和/或在预防有需求的受试者的增殖性疾病的活性)、提高生物利用度、提高安全性、降低抗药性、降低和/或改善代谢性、抑制排泄和/或改善在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还将理解的是采用的疗法可以实现相同的病症的所需的效果，和/或其可以实现不同的效果。在某些实施方式中，包含本文所述的化合物和额外的药物制剂的本文所述的药物组合物显示在包含化合物和额外的药物制剂中的一种(非同时包含)中不存在的协同效应。

可以在一种或多种额外药物制剂(其可以用作例如治疗和/或预防增殖性疾病的联合治疗)同时、之前或之后施用所述化合物或组合物。药物制剂包括治疗活性剂。药物制剂还包括预防活性剂。药物制剂包含小的有机分子(例如药物化合物(如，如在联邦法规(CFR)中提供的美国食品药品管理局批准的人或兽使用的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、抗体、连接到蛋白质上的小分子(如抗体)、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质体、激素、维生素和细胞。在某些实施方式中，额外的药物制剂为用于治疗增殖性疾病的药物制剂。在某些实施方式中，额外的药物制剂为用于预防增殖性疾病的药物制剂。在某些实施方式中，额外的药物制剂为管理机构(例如，美国食品药品管理局)批准的用于治疗和/或预防增殖性疾病的药物制剂。各额外的药物制剂可以以根据药物制剂所确定的剂量和/或时间表来施用。额外的药物制剂还可以各自一起施用和/或以单剂量与本文所述的化合物或组合物一起施用，或者以不同的剂量分别施用。在疗法中采用的特定的组合将考虑本文所述的化合物与额外的药物制剂之间的相容性和/或所需的治疗和/或待实现的预防效果。一般而言，预期以不超过单独使用额外的药物制剂的含量的含量组合使用额外的药物制剂。在一些实施方式中，组合使用的水平将低于单独施用的水平。

在某些实施方式中，额外的药物制剂为抗增殖性药剂(例如，抗癌药，例如，免疫疗法药剂(例如，抗-PD-1抗体)或细胞(例如，CAR-T细胞))。在某些实施方式中，额外的药物制剂为抗血管生成药、抗炎药、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管类药物、降胆甾醇药、抗糖尿剂、抗过敏药、止疼剂或它们的组合。在某些实施方式中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，抗癌疗法包括，但不限于，靶向疗法(例如，mTOR信号传导通道抑制剂)、细胞疗法、外科手术、放射疗法、免疫疗法和化学疗法(例如，多西他赛、阿霉素)。

在没有进一步详细说明的情况下，相信本领域的技术人员基于以上描述可以最大限度地使用本发明。因此，下文的具体的实施方式仅被解释为阐述的目的，而非以任何方式限制公开的其它内容。本文所引用的所有的公开基于本文所引用的目的或主题通过引用的方式并入。

实施例

为了使本公开被更加充分地理解，提供了下面的实施例。提供了本申请中描述的合成和生物实施例以阐述本文所提供的化合物、药物组合物和方法，而不能以任何方式解释为限制它们的范围。

实施例1：化合物1及其衍生物的合成

使(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(2g,11.48mmol)、乙酸(1mL)和2,6-二氟-4-碘苯甲醛(3g，11.19mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在80℃下搅拌12h。然后使所得的混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(2g，42％收率)。

向1-2(2g,4.71mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(920mg,7.08mmol)和2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(1.61g,7.06mmol)。使所得的溶液在100℃下搅拌12h。使反应冷却至室温，然后用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤有机相，并在真空下浓缩得到目标产物(1.5g，粗品)。

向1-3(500mg,1.00mmol)在乙烷-1,2-二醇(5mL)中的溶液中加入碘化亚铜(94.6mg,0.50mmol)、1,10-邻菲咯啉(18mg,0.10mmol)和碳酸铯(649mg,1.99mmol)。然后在100℃下搅拌所得混合物2h。在冷却至室温之后，用水(20ml)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取所述混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(200mg，46％收率)。

向1-4(50mg,0.11mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(13.9mg,0.14mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(26mg,0.14mmol)。然后在室温下搅拌所得的混合物3h。用水(10mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取所述混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩得到目标产物(50mg，74％收率)。

使1-5(50mg,0.08mmol)、3-(氟代甲基)吖丁啶(20.47mg,0.23mmol)和碳酸铯(41.5mg,0.13mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在80℃搅拌12h。在冷却至室温之后，用水(10mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取所述混合物。在真空下浓缩有机相。使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/5)通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(19.7mg，46％)。LCMS(ES,m/z)：508.4、

使用与上述类似的步骤，制备本发明的以下的其它化合物。

表1：化合物1的示例性衍生物

实施例2：化合物13B及其衍生物的合成

在室温下向5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(2.0g,12.3mmol,1.00当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入乙酸铵(1.14g,14.8mmol,1.20当量)和硝基乙烷(24mL)。在130℃下搅拌所得溶液5小时。滤出固体，以及使用乙酸乙酯(10mL x 3)来洗涤滤饼。在真空下浓缩滤液，用水(40mL)稀释所述残留物，以及用乙酸乙酯(35mLx 3)萃取所述残留物。用盐水(40mL x 3)洗涤合并的有机层，以及用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到黄色固体的5-氟-3-[(1Z)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚(2.23g,83％)。

在0℃下向5-氟-3-[(1Z)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚(2.0g,9.1mmol,1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1.37g,36.0mmol,4.00当量)，并在65℃下搅拌反应混合物1小时。在冷却至室温之后，通过加入水(1.4mL)、氢氧化钠水溶液(4.2mL,10％)来淬灭反应。滤出固体，以及使用四氢呋喃(15mL x 3)来洗涤滤饼。在真空下浓缩滤液得到棕色油1-(5-氟-1H-吲哚-3-yl)丙烷-2-胺(1.8g,102％)。

向1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(1.0g,5.2mmol,1.00当量)在1,4-二噁烷(24mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.01g,7.8mmol,1.50当量)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(1.28g，5.7mmol，1.10当量)。在70℃下搅拌所得溶液过夜。通过加入水(30mL)来淬灭反应，以及使用乙酸乙酯(30mL x 3)来萃取混合物。用盐水(30mL x 3)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液通过硅胶柱来纯化残留物得到棕色固体[1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基](2-氟-2-甲基丙基)胺(610mg,44％)。

向[1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基](2-氟-2-甲基丙基)胺(510mg，1.92mmol，1.00当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入乙酸(460mg，7.67mmol，4.00当量)和2,6-二氟-4-碘苯甲醛(514mg,1.92mmol,1.00当量)。在80℃下搅拌所得溶液过夜。通过加入水(15mL)来淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物，用盐水(20mL x 3)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:50)作为洗脱液通过硅胶柱来纯化残留物得到浅黄色固体1-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1H,2H,3H,4H,9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(800mg,81％)。

在N

在N

在N

13A:13.9mg，白色固体。手性HPLC[柱：IA,100mm，4.6mm，0.6mL/min，移动相：己烷(0.1％DEA)/IPA；梯度：10％IPA；检测器：254nm]，保留时间＝7.22min。LCMS(ES,m/z)[M+H]

13B:17.8mg，白色固体。手性HPLC[柱：IA,100mm，4.6mm，0.6mL/min，移动相：己烷(0.1％DEA)/IPA；梯度：10％IPA；检测器：254nm]，保留时间＝12.34min。LCMS(ES,m/z)[M+H]

使用与上述类似的步骤，制备本发明的以下的其它化合物。

表2化合物13B的示例性衍生物

实施例3：化合物16B的合成

在室温下向3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(10g,52.37mmol)在三氯甲烷(60mL)中的溶液中逐滴加入NH

向(E)-N-(3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-亚基)羟胺(4g,19.42mmol)在甲基叔丁基醚(800mL)中的溶液中加入1H-吲哚(9.1g,77.68mmol)和碳酸钠(12.5g,116.83mmol)。然后在室温下搅拌所得的溶液1天。滤出固体，以及使用二氯甲烷(50mL x 2)来洗涤滤饼。用盐水(50mL x 2)洗涤滤饼，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到浅黄色油状物目标产物(4g,85％收率)。

向0℃的16-2(4g,16.52mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(2.6g,68.51mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，然后通过加入饱和NH

向16-3(264mg,1.16mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(430mg,1.92mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入18-冠醚-6(422mg,1.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(620mg,4.80mmol)。然后在110℃下搅拌所得溶液26小时。在冷却至室温之后，在真空下浓缩反应混合物。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并用盐水(30mL x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，以及在真空下浓缩。利用如下条件通过快速型制备型HPLC来纯化残留物[柱：C18硅胶；移动相：MeCN/H

向16-4(600mg,1.98mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入2,6-二氟-4-碘苯甲醛(590mg,2.20mmol)和乙酸(0.2mL)。然后在80℃下搅拌反应混合物16小时。在冷却之后，在真空下浓缩混合物。使用乙酸乙酯/石油醚(1/29)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(600mg，55％收率)。

向16-5(600mg,1.09mmol)在乙烷-1,2-二醇(12mL)中的溶液中加入1,10-邻菲咯啉(20mg,0.11mmol)、CuI(105mg,0.55mmol)和碳酸铯(711mg,2.18mmol)。然后在100℃下搅拌反应混合物2小时。在冷却之后，用水(100mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(100mL x2)萃取所述混合物。用盐水(100mL x 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(270mg，51％收率)。

向16-6(270mg,0.56mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(128mg,0.67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(13mg,0.11mmol)和三乙胺(68mg,0.67mmol)。然后在真空下浓缩之前，在30℃下搅拌反应混合物16小时。使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(120mg，34％收率)。

向3-(氟甲基)吖丁啶(261mg,1.39mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.02g,3.13mmol)和16-7(100mg,0.16mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在冷却之后，滤出固体，以及在真空下浓缩滤液。通过快速制备型HPLC[柱，C18硅胶；移动相(A:H

将外消旋的产物16通过手性制备型HPLC[柱,IA；移动相，12％乙醇/己烷(0.1％二乙胺)；20mL/min；18min；检测器，254nm]拆分得到目标产物。

化合物16A：保留时间＝7.7min.LCMS(ES,m/z):558.20[M+H]

化合物16B：保留时间＝14.5min.LCMS(ES,m/z):558.20[M+H]

实施例4：化合物17A和17B及其衍生物的合成

向1-(1-苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺(1.2g,6.85mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.6g,20.12mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(1.54g,6.87mmol)。在75℃下搅拌所得溶液16小时。在冷却之后，用冰水(100mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(100mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(1.5g,88％收率)。

向17-2(820mg,3.29mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中加入乙酸(593mg,9.88mmol)和2,6-二氟-4-碘苯甲醛(883mg,3.29mmol)。使所得的溶液在100℃下搅拌2天。在冷却之后，用冰水(100mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(50mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(0.3g,18％收率)。

向17-3(300mg,0.60mmol)在乙烷-1,2-二醇(10mL)的混合物中加入碳酸铯(585mg,1.80mmol)和碘化亚铜(I)(114.2mg)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。在冷却之后，用饱和氯化铵溶液(30mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(30mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(150mg,58％收率)。

向17-4(150mg,0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(35mg,0.35mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(79mg,0.41mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg,0.04mmol)。在室温下搅拌所得的溶液过夜。然后通过水(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷(20mL x 3)萃取所得溶液。用盐水(20mL x 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(0.17g，84％收率)。

向17-5(170mg,0.29mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入3-(氟甲基)吖丁啶(103mg,1.16mmol)和碳酸铯(376mg,1.14mmol)。在80℃下搅拌所得溶液过夜。在冷却之后，用冰水(30mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(20mLx 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。通过制备型HPLC[柱，C18；移动相：CH

通过制备型手性HPLC[柱：AD-H；移动相：己烷/EtOH；梯度：13％EtOH,18min；速率：20mL/min；检测器：254nm]拆分外消旋物17得到目标产物。

化合物17A：手性HPLC[柱：AD,100mm，4.6mm，0.6mL/min，移动相：己烷(0.1％TFA)/乙醇；梯度：15％EtOH；检测器：254nm]，保留时间＝3.03min。LC-MS(ES,m/z)：505.4[M+H]

化合物17B：手性HPLC[柱：AD,100mm，4.6mm，0.6mL/min，移动相：己烷(0.1％TFA)/乙醇；梯度：15％EtOH；检测器：254nm]，保留时间＝5.20min。LC-MS(ES,m/z)：505.4[M+H]

使用与上述类似的步骤，制备本发明的以下的其它化合物。

表3化合物17A和17B的示例性衍生物

实施例5：化合物20的合成

向4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g,4.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入三乙胺(840mg,8.30mmol)、乙酸钯(47mg,0.21mmol)、P(o-tol)

向(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(340mg,1.95mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入(2E)-3-(3-氯-5-氟-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸乙酯(600mg,2.34mmol)和乙酸(230mg,3.83mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(2/5)通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(0.7g，87％收率)。

向乙基20-2(700mg,1.70mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.09g,8.43mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(1.14g,5.09mmol)。在120℃下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC[柱：SunFirePrep C18,5um,19*150mm；移动相：MeCN/水(0.1％FA)；梯度：71％-86％MeCN,6min,25mL/min；检测器；220nm]纯化残留物得到目标产物(0.25g,30％收率)。

向乙基20-3(250mg,0.51mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(25mg,1.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空下浓缩。利用盐酸(1N)将残留物的pH调节至5-6。用二氯甲烷(30mL x 3)萃取反应物。无水硫酸钠干燥有机相，以及在真空下浓缩。将残留物溶解在MeCN/H

实施例6：化合物21的合成

向(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(700mg,4.02mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(1.082g,4.80mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.56g,12.06mmol)。在70℃下搅拌所得溶液过夜。在冷却至室温之后，用水(50mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取所述混合物。用盐水(50mL)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(830mg,83％收率)。

在80℃下搅拌21-1(830mg,3.34mmol)、4-溴-2,6-二氯苯甲醛(710mg,2.80mmol)和乙酸(350mg,5.83mmol)在甲苯(10mL)中的溶液过夜。然后使混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，以及用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取所述混合物。用盐水(50mL)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(1g,74％收率)。

在100℃下搅拌21-2(100mg,0.21mmol)、丙2-烯酸乙酯(31mg,0.31mmol)、Pd(OAc)

向21-3(76mg,0.15mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(13mg,0.31mmol)。在25℃下搅拌所得的溶液15小时。然后用水(20mL)稀释混合物。利用盐酸(1N)调节溶液的pH至6，以及用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。用乙腈/水稀释残留物，以及通过冻干法干燥得到目标产物(15.6mg,22％收率)。LCMS(ES,m/z):476.38[M+H]

实施例7：化合物22的合成

向6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(2g,11.42mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入乙酸(4.4g,57.08mmol)和硝基乙烷(10mL)。在130℃下搅拌所得溶液6小时。在冷却至室温之后，在真空下浓缩混合物。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用水(100mL)洗涤混合物，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(2.5g,粗品)。

在0℃下向22-2(2.5g,10.76mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(1.63g,42.95mmol)。然后在65℃下搅拌所得的溶液4小时。在冷却至室温之后，然后通过加入冰水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用水(100mL)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(1.5g,粗品)。

在70℃下搅拌1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(1.5g,7.34mmol)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(1.8g,8.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05g,8.08mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物12小时。在冷却至室温之后，用水(50mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/1)通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(1g，49％收率)。

搅拌(2-氟-2-甲基丙基)[1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]胺(1g,3.59mmol)、(2E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸乙酯(860mg,3.58mmol)和乙酸(1mL)在甲苯(10mL)中的混合物12小时。在冷却至室温之后，用水(50mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所述混合物。在真空下浓缩有机相。使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)通过硅胶柱纯化残留物得到外消旋的目标产物(750mg)。通过手性制备型HPLC[柱,IA；移动相：己烷:EtOH＝80:20,20mL/min；检测器：UV＝254nm]分离外消旋物得到白色固体22-6A(RT＝4.45min)和白色固体22-6B(RT＝9.27min)。

向22-6A(30mg,0.06mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(4.32mg,0.18mmol)。在室温下搅拌所得的溶液12小时，然后用水(5mL)稀释。利用盐酸(1N)调节溶液的pH至6，以及用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩得到目标产物22A(12.5mg，44％收率)。LCMS(ES,m/z)：473.2[M+H]

以相似的方式，水解22-6B得到22B。LCMS(ES,m/z)：473.2[M+H]

实施例8：化合物23的合成

向5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-甲醛(2g,7.96mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入硝基乙烷(24mL)和乙酸铵(600mg,8.00mmol)。然后在130℃下搅拌所混合物4小时。在冷却至室温之后，用水(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。用盐水(50mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(2.45g,粗品)。

向氢化铝锂(1.2g,31.62mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴加入在四氢呋喃(20mL)中的5-(苄氧基)-3-[(1Z)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚(2.45g,7.95mmol)。然后在0℃下搅拌所混合物30分钟，然后在65℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，用冰水(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用盐水(100mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在真空下浓缩得到目标产物(2.2g,粗品)。

向1-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]丙烷-2-胺(1.2g,4.28mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(960mg,4.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(770mg)。然后在70℃下搅拌混合物过夜。在冷却至室温之后，用水(100mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(50mL x 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(2/3)作为洗脱液将残留物施加至硅胶柱上得到目标产物(430mg，28％收率)。

向[1-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]丙烷-2-基](2-氟-2-甲基丙基)胺(430mg,1.21mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入负载在碳上的钯(100mg)。在氢气氛围下(1atm)在室温下搅拌混合物2小时。通过硅藻土过滤混合物，以及在真空下浓缩滤液得到目标产物(280mg，87％收率)。

向3-[2-[(2-氟-2-甲基丙基)氨基]丙基]-1H-吲哚-5-醇(280mg,1.06mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入(2E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸酯(250mg,1.04mmol)和乙酸(200mg,3.33mmol)。然后在80℃下搅拌混合物过夜。在冷却至室温之后，用水(100mL)稀释所述混合物，以及用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所述混合物。用盐水(50mLx 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液将残留物施加至硅胶柱上得到目标产物(180mg，36％收率)。

向23-6(100mg,0.21mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(10mg,0.42mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜，然后用水(20mL)稀释。利用盐酸(1N)调节溶液的pH至6，以及用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。用盐水(20mL x 2)洗涤有机相，以及在无水硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩得到目标产物(11.9mg,13％收率)。LCMS(ES,m/z)：459.18[M+H]

向1-氟环丙烷-1-羧酸(700mg,6.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g,11.61mmol)、HATU(2.4g,6.32mmol)和(2R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(1g,5.74mmol)。在室温下搅拌过夜之后，通过加入冰水(20mL)淬灭混合物。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。用盐水(20mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(600mg，40％收率)。

将24-1(600mg,2.30mmol)在BH

向(R)-N-((1-氟环丙基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(350mg,1.42mmol)和(2E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙-2-烯酸乙酯(341.5mg,1.42mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入乙酸(1滴)。在80℃下搅拌2小时之后，使反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(120mg，18％收率)。

向24-3(120mg,0.26mmol)在四氢呋喃(0.9mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(12.3mg,0.51mmol)。在室温下搅拌所得的溶液过夜。利用盐酸(1N)调节溶液的pH至6，以及用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化残留物得到目标产物(49.9mg，44％收率)。LRMS(ES,m/z):441.30[M+H]

使用与上述类似的步骤，制备本发明的以下的其它化合物。

表4：化合物24的示例性衍生物

本文所述的示例性化合物的生物学测定

实施例9：MCF-7ER降解测定

通过基于细胞的高内涵成像(high content imaging method)方法分析本发明中所述的由SERD导致的ER降解的程度。简言之，将人ER+乳腺癌MCF-7细胞以每孔5000细胞的密度接种到格雷尼尔96孔板中，并且在5％CO

表6：在MCF-7细胞中的ER降解

实施例10：MCF-7细胞生长研究

在乳腺癌细胞系MCF-7中使用celltiter-glo发光法活力检测试剂盒(luminescent viability assay)(普洛麦格(Promega)#G7572)分析化合物活性。使对数生长期的细胞经历胰蛋白酶化并以2x 10

表5：代表性的化合物的抑制活性

实施例11：人肝细胞清除研究

使用购自BioreclamationIVT(Westbury,NY,Cat#X008001,Lot#TQJ)的多供体的人肝细胞研究本文所述的化合物的体外人肝细胞的清除。根据制造商的说明进行测定。简言之，将以100％DMSO制备10mM的测试化合物的储备溶液和阳性对照(维拉帕米)。在研究中使用的解冻培养液(50mL)由如下成分组成：31mL的Williams E培养基(GIBCO Cat#12551-032)；15mL的等渗珀可(isotonic percoll)(GE Healthcare Cat#17-0891-09)；500μL100XGlutaMax(GIBCO Cat#35050)；750μL HEPES(GIBCO Cat#15630-080)；2.5mL FBS(Corning Cat#35-076-CVR)；50μL人胰岛素(GIBCO Cat#12585-014)和5μL地塞米松(NICPBP)。孵育液是由添加有1xGlutaMax的Williams E培养基制成。在使用之前将解冻培养液和添加剂培养液(无血清)放置在37℃水浴中至少15分钟。通过合并198μL的50％乙腈/50％水和2μL的10mM的贮备溶液将化合物贮备溶液稀释至100μM。维拉帕米被用作测定中的阳性对照。从仓库中取出冷藏的肝细胞的小瓶，并在37℃水浴中伴随着轻微振动来解冻。将小瓶中的内容物倒入到50ml的解冻培养液圆锥管中。在室温下使小瓶在100g下离心10分钟。抽吸解冻培养液，并用无血清的孵育液将肝细胞重悬以得到～1.5×10

表7：选择的SERD的人肝细胞清除

实施例12：小鼠PK研究

使用从SLAC(上海斯莱克实验动物有限责任公司)得到的雄性CD1小鼠(25-33g)进行小鼠PK研究(iv 3mpk和po 30mpk)。使用如下配方制备化合物：5％DMSO,5％SolutolHS15和9％HPBCD的水溶液。对于3mpk的静脉(iv)剂量和30mpk的口服(po)剂量，分别以0.2mg/mL和1mg/mL的浓度配制化合物。在早晨在服药之前新鲜地制备化合物制剂。口服给药是以10mL/kg通过口服灌胃来进行的，而iv给药是以5mL/kg通过尾静脉来进行的。三只小鼠被用于每种化合物每种剂量的各给药途径。在如下时间点通过面静脉将系列血液样品(在各时间点的30μL的全血)采集至K

表8：选择的SERD化合物的PK数据

实施例13：在小鼠中的人乳腺癌xMCF-7异种移植疗效研究

为了研究本发明描述的SERD化合物在体内的疗效，用人ER+乳腺癌细胞xMCF-7接种雌性裸小鼠。xMCF-7细胞来自在裸小鼠中生长的MCF-7(ATCC)肿瘤。简言之，用雌激素药丸(0.5mg,60天释放，来自Innovative Research of America,Cat#SE-121)在背部皮下接种雌性balb/c小鼠(年龄6-7周)。两天之后，用5百万xMCF-7细胞(对于各注射剂，制备为以1:1混合的Eagle氏MEM与细胞培养液和基质胶(康宁Cat#354234)的0.2ml的细胞悬浮液)接种各小鼠。在肿瘤尺寸达到～235mm

在另一xMCF-7研究中，当肿瘤达到～250mm

实施例14：在xMCF-7异种移植模型中的SERD化合物25与CDK4/6抑制剂帕博西尼的组合。

CDK4/6抑制剂(如帕博西尼)被批准用于ER正、Her2负转移性乳腺癌，为了研究SERD和CDK4抑制剂的组合是否将进一步提高在ER正乳腺癌中的疗效，发明人在xMCF-7人乳腺癌异种移植模型中测试了与CDK4/6抑制剂帕博西尼的组合的SERD化合物25。在该研究中，当xMCF-7肿瘤达到～250mm

等同替换和范围

在权利要求中，除非相反指明或从上下文中显然看出，冠词“一个”、“一种”和“所述”可以表示一个(种)或多于一个(种)。除非相反指明或从上下文中显然看出，如果群组成员中的一个、多于一个或全部存在于、用于或与所给出的产品或方法相关，则包括在群组的的一个或多个成员之间的“或”的权利要求或说明书被认为是符合的。本发明包括其中恰好群组的一个成员存在、用于或与给出的产品或方法相关的实施方式。本发明包括其中群组的多于一个成员或全部存在、用于或与给出的产品或方法相关的实施方式。

此外，本发明涵盖其中将一个或多个列出的权利要求中的一个或多个限制，构成要素，条款和描述性术语引入到另一个权利要求中的所有变型，组合和置换。例如，引用另一个权利要求的任何权利要求可以被修改为包括存在于引用相同基础的权利要求的任何其他权利要求中的一个或多个限制。在构成要素以列表形式呈现的情况下，例如，以马库什组形式显示，构成要素的每个子群组也被公开，并且可以从群组中移除任何构成要素。应当理解，通常，在本发明或本发明的各方面被称为包括特定构成要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施例或本发明的方面包这样的构成要素和/或特征括或基本上由这样的构成要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方式在本文中没有具体阐述。还要注意的是，术语“包含”和“包括”意图是开放的并且允许包含额外的构成要素或步骤。在给定范围的情况下，包括端点。此外，除非另外指明或者根据本领域普通技术人员的上下文和理解显而易见，作为范围表达的值可以假定在本发明的不同实施方式中的所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确指明，否则该范围的下限单位的十分之一。

本申请涉及各种授权专利，公开的专利申请，期刊文章和其它出版物，所有这些文献通过引用的方式并入本文。如果任何合并的参考文献和本说明书之间存在冲突，则应以说明书为准。此外，落入到现有技术的本发明的任何特定实施例可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方式被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使排除没有在本文中明确阐述，也可以排除它们。本发明的任何特定实施方式可以从任何权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。

本领域技术人员将认识到或能够仅仅使用常规实验来确定本文描述的特定实施方式的许多等同物。这里描述的本实施方式的范围并不意图限于以上描述，而是如在所附权利要求中阐述的那样。本领域的普通技术人员将会理解，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对本描述进行各种改变和修改。