羧胺三唑软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种羧胺三唑软胶囊及其制备方法。

背景技术

抑制癌变组织血管生成是治疗实体瘤的一种有效方法。羧胺三唑（CAI，其化学结构如下所示）是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一，其具体通过抑制钙离子介导的信号传导途径，从而抑制癌变组织血管生成，降低癌细胞的侵袭力和运动性，影响癌细胞的增殖和转移。

目前，羧胺三唑已完成III期临床研究，采用胶丸剂型，其内容物为羧胺三唑的聚乙二醇400溶液。但是临床阶段的羧胺三唑胶丸在长期储存过程中，稳定性欠佳，容易出现原料析出、产物分解、有关物质含量超标等不合格的情况。

发明内容

基于此，有必要提供一种羧胺三唑软胶囊。该羧胺三唑软胶囊稳定性佳，长期储存过程中药品含量无下降现象及有关物质增加不明显。

具体技术方案如下：

一种羧胺三唑软胶囊，其包括囊壳以及包裹在所述囊壳内的内容物；

所述囊壳的制备原料包括质量比为1：(0.3~0.6)：(0.01~0.04)：(0.0001~0.0003)：(0.8~1)的明胶、甘油、二氧化钛、柠檬黄和水；所述囊壳的厚度为0.5mm~0.75mm；

所述内容物的制备原料包括羧胺三唑原料药和聚乙二醇400。

在其中一个实施例中，所述囊壳的制备原料中，所述明胶、甘油、二氧化钛、柠檬黄和水的质量比为1：(0.4~0.5)：(0.02~0.03)：(0.0001~0.0002)：(0.9~1)。

在其中一个实施例中，所述内容物的制备原料中，所述羧胺三唑原料药和聚乙二醇400的质量比为1:（8.5~9.5）。

在其中一个实施例中，所述内容物的制备原料还包括维生素E和甘油。

在其中一个实施例中，所述内容物的制备原料中，所述羧胺三唑原料药、聚乙二醇400、维生素E和甘油的质量比为1：（8.5~9.5）：（0.09~0.10）：（0.7~0.8）。

在其中一个实施例中，所述囊壳的厚度为0.65mm~0.75mm。

本发明还提供所述的羧胺三唑软胶囊的制备方法，包括如下步骤：

制备囊壳胶液和内容物预混液；其中，所述囊壳胶液的制备方法包括将所述囊壳的制备原料混合并进行脱气处理；所述内容物预混液的制备方法包括将所述内容物的制备原料混合并加热溶解；

将所述囊壳胶液制成囊壳，并将所述内容物预混液注入所述囊壳中，然后经定型干燥、洗丸、晾丸，制备所述羧胺三唑软胶囊。

在其中一个实施例中，所述内容物预混液的制备方法中，所述加热溶解是指在温度50℃~60℃条件下，避光搅拌2h~4h。

在其中一个实施例中，所述晾丸是指在温度25℃~30℃、相对湿度RH≤30%的环境条件下，晾干至所述内容物中的水的质量分数≤10%。

在其中一个实施例中，所述囊壳胶液的制备方法中，所述脱气处理是指在真空度-0.08~-0.09MPa的条件下进行真空脱气5min~15min。

与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

本发明的羧胺三唑软胶囊在合理配伍囊壳和内容物的基础上，一方面，在囊壳中引入二氧化钛和着色剂，能够有效提高内容物的稳定性，减缓有关物质增长。另一方面，合理调控囊壳的组成和厚度，能够有效降低囊壳整体的含水量，使内容物中的聚乙二醇400在长期储存过程中吸水量得以控制，避免原料析出的情况，有效地减少产物分解和有关物质的增加，同时保证软胶囊的成型，以及储存的稳定性，提高制剂的品质和安全性。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的羧胺三唑软胶囊及其制备方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本发明提供一种羧胺三唑软胶囊，其包括囊壳以及包裹在所述囊壳内的内容物；囊壳的制备原料包括质量比为1：(0.3~0.6)：(0.01~0.04)：(0.0001~0.0003)：(0.8~1)的明胶、甘油、二氧化钛、柠檬黄和水；囊壳的厚度为0.5mm~0.75mm；内容物的制备原料包括羧胺三唑原料药和聚乙二醇400。

本发明的原理和构思过程如下：

羧胺三唑原料药高温光照条件下性质较稳定，因此在本领域的常规认知中认为其制剂是无需避光处理的。但是，本发明的发明人在羧胺三唑的临床研究过程中发现，羧胺三唑制剂较易出现羧胺三唑原料药析出以及有关物质不合格的情况，特别是在高温和光照条件下，有关物质增加明显，其原因可能在于：（1）羧胺三唑原料药与聚乙二醇400相容性欠佳；（2）聚乙二醇400具有亲水性，易于从囊壳中吸水，而羧胺三唑原料药不溶于水。

基于该发现，本发明在现有的羧胺三唑胶丸的基础上对囊壳的制备原料进行调整，首次针对羧胺三唑原料药引入二氧化钛和着色剂，其中二氧化钛一方面可以与着色剂相配合实现避光，另一方面还能够维持囊壳中水分的稳定，减少聚乙二醇400对囊壳中水分的吸收。同时对囊壳的厚度参数进行调整，结合合适的原料配比，实现了薄囊制丸，通过有效地减少囊材中的含水量，从而进一步减少聚乙二醇400在长期存储过程中的吸水量。

由此，本发明提供的羧胺三唑软胶囊能够极大地提高内容物的稳定性，避免原料析出的出现、同时减少产物分解、减缓有关物质增长，提高了制剂的品质和安全性。

在其中一个示例中，囊壳的制备原料中，明胶、甘油、二氧化钛、柠檬黄和水的质量比为1：(0.4~0.5)：(0.02~0.03)：(0.0001~0.0002)：(0.9~1)。合理控制各制备原料的配比，能够在水含量较少的情况下，保证软胶囊的成型，不影响化胶、制丸工序及制剂相关特性。

在其中一个示例中，内容物的制备原料不包括水。

在其中一个示例中，内容物的制备原料中，羧胺三唑原料药和聚乙二醇400的质量比为1：（8.5~9.5）。

在其中一个示例中，内容物的制备原料还包括维生素E和甘油。在内容物中引入维生素E和甘油，能够进一步提高羧胺三唑在聚乙二醇400中的稳定性，同时，甘油用作增塑剂，通过调节甘油的量可以改变软胶囊壳的软硬度，缓解囊壳的硬化。

在其中一个示例中，内容物的制备原料中，羧胺三唑原料药、聚乙二醇400、维生素E和甘油的质量比为1：（8.5~9.5）：（0.09~0.10）：（0.7~0.8）。

在其中一个示例中，囊壳的厚度为0.65mm~0.75mm。

本发明还提供羧胺三唑软胶囊的制备方法，包括如下步骤：

制备囊壳胶液和内容物预混液；其中，囊壳胶液的制备方法包括将囊壳的制备原料混合并进行脱气处理；内容物预混液的制备方法包括将内容物的制备原料混合并加热溶解；

将所述囊壳胶液制成囊壳，并将内容物预混液注入所述囊壳中，然后经定型干燥、洗丸、晾丸，制备羧胺三唑软胶囊。

研究证实，内容物预混液的制备过程中，投料顺序对内容物溶解无影响。

在其中一个示例中，内容物预混液的制备方法中，所述加热溶解是指在温度50℃~60℃条件下，避光搅拌2h~4h。研究表明，配液温度对制剂的稳定性有显著影响。配液温度为50℃~60℃，时间2h~4h时，有关物质无明显增加，溶液较稳定，大于4h，有关物质增加较明显。因此需明确控制配液温度和时间，确保制剂的质量。

在其中一个示例中，内容物预混液的制备方法中，还包括如下步骤：将加热溶解所得物进行过筛。具体为过80~120目筛。

另外，经研究，内容物预混液放置168h，避光条件下，总杂均为0.078%，与0时相比无明显变化；不避光条件下，总杂由0.070%增至0.915%，与0时比较，显著增加。因此内容物预混液确定168h内避光保存。

在其中一个示例中，晾丸是指在温度25℃~30℃、相对湿度RH≤30%的环境条件下，晾干至内容物中的水分的质量分数≤10%。经考察水分对内容物性状的影响可知，内容物中的水分的质量分数增至8%、10%，内容物无析出现象，而当水分增至12%，内容物溶液产生析出，因此需要控制内容物水分的质量分数≤10%。经验证，湿度RH≤30%温度、25℃~30℃有利于软胶囊干燥，且水分符合要求。

在其中一个示例中，囊壳胶液的制备方法中，脱气处理是指在真空度-0.08~-0.09MPa条件下进行真空脱气5min~15min。

在其中一个示例中，囊壳胶液的制备方法中，还包括如下步骤：将脱气处理所得物进行过筛。具体为过80~120目筛。

在其中一个示例中，定型干燥是指温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%条件下进行干燥。

以下为具体的实施例，如无特别说明，实施例中采用的原料均为市售产品。

实施例中采用的羧胺三唑原料药的纯度为99%以上。

实施例1

本实施例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料按重量份计如下表1所示。

制备方法如下：

（1）化胶

将柠檬黄、二氧化钛加纯化水（占纯化水总质量的14%），混合均匀，过胶体磨3min，得色浆待用；打开已设置好的系统界面，打开进水开关，加纯化水（占纯化水总质量的86%），打开加热系统，温度设定为70℃，当升温至60℃时投料；经管道依次吸取明胶、甘油及上述色浆，打开搅拌器，使明胶溶化，搅拌使其混匀，开启真空阀门，真空度达到-0.08～-0.09MPa，进行真空脱气10min，使其充分混合，消泡，待化胶完毕，关闭真空阀门，打开破真空口，使罐内压力达到正常大气压，关闭破真空口，开启压缩空气阀门，压力达到0.2～0.3MPa，打开出胶口，胶液经100目筛过滤，放置明胶桶内（预热60℃），使明胶桶夹层软化水水位位于水位视镜的三分之二以上，保温待用。

（2）配液

打开真空阀门，使其真空度达到-0.06～-0.08MPa，打开进料口，先将维生素E、聚乙二醇400、甘油抽入配料罐内，控制加热温度45℃，搅拌，缓缓抽入羧胺三唑原料药，继续控制加热温度55℃，避光搅拌3h，至完全溶解后抽真空，抽真空的药液过100目筛，过滤后的药液置干净不锈钢料桶内保存，其中，维生素E为油状物，性状黏稠，先抽入维生素E再抽入聚乙二醇400，有利于减少管道残留，便于商业化生产。

（3）中间体检测

取步骤（2）配制的药液检查性状和含量，含量要求以羧胺三唑原料药计，为8.5%~9.4%。

（4）制丸

①制丸：设定喷体温度40℃，明胶盒温度60℃，启动喷体、明胶盒加温，待温度稳定后，打开输送机（反转），运转设备调节囊壳厚度在0.70mm，使左右两边囊壳厚度保持一致，从步骤（1）保温的明胶桶中抽取胶液并压制出的软胶囊，观察有无漏液，调节完毕后，以步骤（2）配制的药液进行注药和制丸，每丸装量根据中间产品含量结果确定，装量差异标准为≤±7.5%。

②定型干燥：装量稳定、无漏液后，输送机左侧的控制开关正转，同时小输送机启动，使制备好的软胶囊输送至转笼除湿机进行干燥，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，在制备过程中，经常检查并校正粒重，转笼每4h更换吸油布。

（5）洗丸、晾丸

用体积分数95%乙醇水溶液迅速洗丸两次，将洗完后的软胶囊平铺于晾丸架上，在晾丸室进行晾丸，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，每40min翻丸一次，直至不粘连，干燥终点控制内容物中的水分的质量分数≤9%且不再上升，称量平均粒重，收丸。收丸收率为97.81%。

实施例2

本实施例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料按重量份计如下表1所示。

制备方法如下：

（1）化胶

将柠檬黄、二氧化钛加纯化水（占纯化水总质量的14%），混合均匀，过胶体磨3min，得色浆待用；打开已设置好的系统界面，打开进水开关，加纯化水（占纯化水总质量的86%），打开加热系统，温度设定为70℃，当升温至60℃时投料；经管道依次吸取明胶、甘油及上述色浆，打开搅拌器，使明胶溶化，搅拌使其混匀，开启真空阀门，真空度达到-0.08～-0.09MPa，进行真空脱气10min，使其充分混合，消泡，待化胶完毕，关闭真空阀门，打开破真空口，使罐内压力达到正常大气压，关闭破真空口，开启压缩空气阀门，压力达到0.2～0.3MPa，打开出胶口，胶液经100目筛过滤，放置明胶桶内（预热60℃），使明胶桶夹层软化水水位位于水位视镜的三分之二以上，保温待用。

（2）配液

打开真空阀门，使其真空度达到-0.06～-0.08MPa，打开进料口，先将维生素E、聚乙二醇400、甘油抽入配料罐内，控制加热温度45℃，搅拌，缓缓抽入羧胺三唑原料药，继续控制加热温度55℃，避光搅拌3h，至完全溶解后抽真空，抽真空的药液过100目筛，过滤后的药液置干净不锈钢料桶内保存，其中，维生素E为油状物，性状黏稠，先抽入维生素E再抽入聚乙二醇400，有利于减少管道残留，便于商业化生产。

（3）中间体检测

取步骤（2）配制的药液检查性状和含量，含量要求以羧胺三唑原料药计，为8.5%~9.4%。

（4）制丸

①制丸：设定喷体温度40℃，明胶盒温度60℃，启动喷体、明胶盒加温，待温度稳定后，打开输送机（反转），运转设备调节囊壳厚度在0.70mm，使左右两边囊壳厚度保持一致，从步骤（1）保温的明胶桶中抽取胶液并压制出的软胶囊，观察有无漏液，调节完毕后，以步骤（2）配制的药液进行注药和制丸，每丸装量根据中间产品含量结果确定，装量差异标准为±7.5%。

②定型干燥：装量稳定、无漏液后，输送机左侧的控制开关正转，同时小输送机自动启动，使制备好的软胶囊输送至转笼除湿机进行干燥，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，在制备过程中，经常检查并校正粒重，转笼每4h更换吸油布。

（5）洗丸、晾丸

用体积分数95%乙醇水溶液迅速洗丸两次，将洗完后的软胶囊平铺于晾丸架上，在晾丸室（Y316）进行晾丸，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，每40min翻丸一次，直至不粘连，干燥终点控制内容物中的水分的质量分数≤9%且不再上升，称量平均粒重，收丸。收丸收率为95.69%。

实施例3

本实施例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料按重量份计如下表1所示。

制备方法如下：

（1）化胶

将柠檬黄、二氧化钛加纯化水（占纯化水总质量的14%），混合均匀，过胶体磨3min，得色浆待用；打开已设置好的系统界面，打开进水开关，加纯化水（占纯化水总质量的86%），打开加热系统，温度设定为70℃，当升温至60℃时投料；经管道依次吸取明胶、甘油及上述色浆，打开搅拌器，使明胶溶化，搅拌使其混匀，开启真空阀门，真空度达到-0.08～-0.09MPa，进行真空脱气10min，使其充分混合，消泡，待化胶完毕，关闭真空阀门，打开破真空口，使罐内压力达到正常大气压，关闭破真空口，开启压缩空气阀门，压力达到0.2～0.3MPa，打开出胶口，胶液经100目筛过滤，放置明胶桶内（预热60℃），使明胶桶夹层软化水水位位于水位视镜的三分之二以上，保温待用。

（2）配液

打开真空阀门，使其真空度达到-0.06～-0.08MPa，打开进料口，先将维生素E、聚乙二醇400、甘油抽入配料罐内，控制加热温度45℃，搅拌，缓缓抽入羧胺三唑原料药，继续控制加热温度55℃，避光搅拌3h，至完全溶解后抽真空，抽真空的药液过100目筛，过滤后的药液置干净不锈钢料桶内保存，其中，维生素E为油状物，性状黏稠，先抽入维生素E再抽入聚乙二醇400，有利于减少管道残留，便于商业化生产。

（3）中间体检测

取步骤（2）配制的药液检查性状和含量，含量要求以羧胺三唑原料药计，为8.5%~9.4%。

（4）制丸

①制丸：设定喷体温度40℃，明胶盒温度60℃，启动喷体、明胶盒加温，待温度稳定后，打开输送机（反转），运转设备调节囊壳厚度在0.70mm，使左右两边囊壳厚度保持一致，从步骤（1）保温的明胶桶中抽取胶液并压制出的软胶囊，观察有无漏液，调节完毕后，以步骤（2）配制的药液进行注药和制丸，每丸装量根据中间产品含量结果确定，装量差异标准为≤±7.5%。

②定型干燥：装量稳定、无漏液后，输送机左侧的控制开关正转，同时小输送机启动，使制备好的软胶囊输送至转笼除湿机进行干燥，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，在制备过程中，经常检查并校正粒重，转笼每4h更换吸油布。

（5）洗丸、晾丸

用体积分数95%乙醇水溶液迅速洗丸两次，将洗完后的软胶囊平铺于晾丸架上，在晾丸室（Y316）进行晾丸，控制温度25℃~30℃，相对湿度RH≤30%，每40min翻丸一次，直至不粘连，干燥终点控制内容物中的水分的质量分数≤9%且不再上升，称量平均粒重，收丸。收丸收率为96.54%。

表1 实施例1~3的羧胺三唑软胶囊的配料表

实施例4

本实施例为晾丸工艺考察。

向实施例1制备的羧胺三唑软胶囊的内容物中加入纯化水，使内容物中的水的质量分数分别为8%、10%、12%，考察内容物中不同含水量对其性状的影响。

结果表明，水分12%时，内容物不溶，性状不合格；水分为8%、10%时，内容物溶解，性状合格。提示内容物中含水量不应超过10%，为保险起见晾丸工艺中控制干燥终点水分应≤9%且不再上升。

实施例5

本实施例为配液条件考察。

参照实施例1的方法，分别改变“配液”步骤中避光搅拌的温度和时间，检测制备得到的羧胺三唑软胶囊的有关物质含量。所述有关物质检测方法依据《高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）》，具体如下表2所示：

表2 配液条件考察以及结果

对比例1

本对比例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料和制备方法同实施例1，主要区别在于：囊壳的制备原料中未采用二氧化钛。

对比例2

本对比例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料和制备方法同实施例1，主要区别在于：囊壳的制备原料中明胶、甘油、二氧化钛、柠檬黄着色剂和水的重量份依次为100份、45份、2.5份、0.08份和95份。

对比例3

本对比例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料和制备方法同实施例1，主要区别在于：采用胭脂红替代柠檬黄。

对比例4

本对比例提供一种羧胺三唑软胶囊，其采用的原料和制备方法同实施例1，主要区别在于：囊壳的厚度为0.9mm。

对实施例1~3和对比例1~4制备的羧胺三唑软胶囊进行产品质量检测及稳定性考察，其质量标准如下表3所示，检测项目（影响因素试验、中间条件试验和长期试验）及考察结果如下表4~5所示。

表3 羧胺三唑软胶囊的质量标准

表4 羧胺三唑胶囊的影响因素试验及结果

表5 羧胺三唑胶囊的中间条件试验、长期试验及结果

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。