一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法
文献发布时间:2023-06-19 09:57:26
技术领域
本发明属于化学品的纯化领域,特别涉及一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法。
背景技术
现有的伊沙匹隆析晶技术为以埃博霉素B为起始原料,通过叠氮化和还原反应及环化反应得到含有伊沙匹隆的反应液(反应液溶剂为DMF和THF),通过淬灭、提取及水洗后得到富含伊沙匹隆的有机相,直接硅胶过柱,所得收集液再减压蒸馏析晶,之后过滤干燥后得到伊沙匹隆的成品。
然而由于淬灭、提取及水洗后所得富含伊沙匹隆的有机相中含有一定量的DMF,导致后续硅胶过柱后含有超标的二醇伊沙匹隆杂质,且后续减压蒸馏析晶也很难清除该杂质,导致成品中该杂质很难达到符合USP的标准限度。同时,硅胶过柱和减压蒸馏析晶操作极为繁琐,耗时耗能且损耗大量溶剂。另外,由于硅胶过柱所得收集液含有一定量的DMF,而产品伊沙匹隆又极易溶解于DMF中,导致减压蒸馏析晶收率极低,仅约20%。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法,以高收率高纯度获得伊沙匹隆的成品。
本发明的技术方案为一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法,包括以下步骤:在20~30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液,降温至-5~0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。
其中,所述伊沙匹隆的DMF溶解液的制备方法为:
步骤1.向有埃博霉素B和Pd
步骤2.升温至第一容器的内部温度20-30℃进行反应,直至TLC监控到埃博霉素B点消失;
步骤3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤,得到暗青色澄清溶液,置于0~10℃条件冷藏保存,作为第一混合体系;
步骤4.向第二容器中加入DMF溶液和THF溶液并将第二容器的内部温度控制在20~30℃,加入EDCI、K
步骤5.将第一混合体系缓慢匀速滴加到第二混合体系中,所述缓慢匀速滴加的过程至少用时1小时;
步骤6.保持20~30℃进行反应直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失;
步骤7.降温至0~10℃加入EA溶液,再升温至15~25℃搅拌均匀,静置所得溶液;
步骤8.步骤7所得溶液分出上层有机相后,将下层水相用EA反复萃取,直至TLC监控显示最后一次萃取的EA相无产物为止,合并有机相,干燥,过滤,浓缩至基本无液滴蒸出,所得残留液即为伊沙匹隆的DMF溶解液。
而且,所述滴加乙腈水溶液的体积分数为30%~40%。
而且,所述滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的5~7倍。
而且,所述伊沙匹隆的DMF溶解液降温至-5~0℃搅拌析晶、过滤得到固体物质,将得到的固体物质用乙腈水溶液洗涤得到伊沙匹隆湿品,将伊沙匹隆湿品在35~45℃条件下减压浓缩得到伊沙匹隆干品,即得到所述伊沙匹隆。
而且,步骤1中埃博霉素B、Pd
而且,埃博霉素B与步骤4中EDCI、K
与现有技术相比,本技术方案的有益效果在于:能够高收率高纯度的得到符合USP标准的伊沙匹隆成品,且简化了操作,减少了物耗和能耗,同时收率得到了极大提高(从现有的20%提升至90%以上),从而更适用于工业化生产。
附图说明
附图1为实施例3中得到的伊莎匹隆干品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明,本发明的内容不局限于以下实施例。
实施例1:
(1)250ml三口瓶中:投入5g的埃博霉素B(1.0eq)和1g的Pd
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤,滤渣用30ml的THF洗涤一次,最终得到暗青色澄清溶液(~150ml),置于0~10℃条件冷藏保存。
(4)250ml三口瓶中:依次投入30ml的DMF和30ml的THF,搅拌,控制内温20~30℃,再依次加入19g的EDCI【即1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺】(10eq)、0.8g的K
(5)将上述(3)的0~10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中,约1.0~3.0小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20~30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料中间态点消失。
(7)降温至0~10℃加入60ml的EA【即乙酸乙酯】,再缓慢加入0~5℃的纯化水90ml,之后将料液升温至15~25℃搅拌15分钟以上,之后静置12分钟以上。
(8)分出上层有机相,下层水相再用EA提取5次(每次40ml),直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止,合并有机相,无水硫酸镁(10g)干燥,过滤,浓缩至基本无液滴蒸出,得到60ml残留液。
(9)20~30℃条件下,向残留液中缓慢滴加360ml乙腈的水溶液(体积分数:35%),约1~2小时滴加完毕,之后降温至-5~0℃搅拌析晶3~5小时,过滤,滤饼用少量0~5℃的乙腈的水溶液(体积分数:20%)洗涤一次,得到4.2g湿品,之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品3.5g,收率70%,纯度99.80%。
实施例2:
(1)50ml三口瓶中:投入1g的埃博霉素B(1.0eq)和0.2g的Pd
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤,滤渣用6ml的THF洗涤一次,最终得到暗青色澄清溶液(~30ml),置于0~10℃条件冷藏保存。
(4)100ml三口瓶中:依次投入6ml的DMF和6ml的THF,搅拌,控制内温20~30℃,再依次加入3.8g的EDCI(10eq)、0.16g的K
(5)将上述(3)的0~10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中,约1.0~3.0小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20~30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料中间态点消失。
(7)降温至0~10℃加入12ml的EA,再缓慢加入0~5℃的纯化水18ml,之后将料液升温至15~25℃搅拌15分钟以上,之后静置12分钟以上。
(8)分出上层有机相,下层水相再用EA提取5次(每次8ml),直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止,合并有机相,无水硫酸镁(2g)干燥,过滤,浓缩至基本无液滴蒸出,得到12ml残留液。
(9)20~30℃条件下,向残留液中缓慢滴加70ml乙腈的水溶液(体积分数:35%),约1小时滴加完毕,之后降温至-5~0℃搅拌析晶4小时,过滤,滤饼用少量0~5℃的乙腈的水溶液(体积分数:20%)洗涤一次,得到0.8g湿品,之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品0.68g,收率68%,纯度99.76%。
实施例3:
(1)2L三口瓶中:投入50g的埃博霉素B(1.0eq)和10g的Pd
(2)之后升温至内温20-30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料埃博霉素B点消失。
(3)过滤,滤渣用300ml的THF洗涤一次,最终得到暗青色澄清溶液(~1500ml),置于0~10℃条件冷藏保存。
(4)5L三口瓶中:依次投入300ml的DMF和300ml的THF,搅拌,控制内温20~30℃,再依次加入190g的EDCI(10eq)、8g的K
(5)将上述(3)的0~10℃冷藏保存的滤液缓慢匀速的滴加到(4)的混合体系中,约6小时滴加完毕。
(6)之后保持内温20~30℃反应1.0小时后,TLC监控,之后每隔0.5小时TLC监控一次,直至原料中间态点消失。
(7)降温至0~10℃加入600ml的EA,再缓慢加入0~5℃的纯化水900ml,之后将料液升温至15~25℃搅拌30分钟以上,之后静置20分钟以上。
(8)分出上层有机相,下层水相再用EA提取5次(每次400ml),直至TLC显示最后萃取次的EA相无产物为止,合并有机相,无水硫酸镁(100g)干燥,过滤,浓缩至基本无液滴蒸出,得到600ml残留液。
(9)20~30℃条件下,向残留液中缓慢滴加3600ml乙腈的水溶液(体积分数:35%),约1~2小时滴加完毕,之后降温至-5~0℃搅拌析晶5小时,过滤,滤饼用少量0~5℃的乙腈的水溶液(体积分数:20%)洗涤一次,得到42.3g湿品,之后42℃减压浓缩得到伊沙匹隆干品35.6g,收率71%,纯度99.74%。样品批号:202006061-16,其HPLC图谱见图1。
通过控制变量法改变条件,发现伊沙匹隆成品的收率和纯度与以下条件的关系为:
(1)向富含伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液(体积分数:35%)的温度影响
(2)乙腈水溶液(体积分数:35%)的用量影响
(3)乙腈水溶液体积分数的影响
(4)析晶温度的影响
综上,伊沙匹隆的DMF溶解液的高收率高纯度的最优方案为:在20~30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加体积分数为35%的乙腈水溶液,滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的6倍,随后降温至-5~0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。
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