吡啶基及吡嗪基-（氮杂）吲哚磺酰胺

【背景技术】

G-蛋白质耦合受体(G-protein coupled receptors，GPCR)构成细胞中最大的膜受体家族。它们将细胞外信号转导至细胞内效应子(effector)系统，并且涉及多种生理现象，因此代表了医药药物的最常见目标，尽管目前的疗法仅靶向小比例的GPCR。

GPCR对大范围的配体有反应。由于人类基因组定序的进展，已经鉴定超过400种GPCR(不包含嗅觉GPCR)中约25％仍缺乏经定义的生理学相关配体。这些受体被称为“孤儿GPCR”。预期“脱孤化(Deorphanization)”和其体内作用的鉴定将阐明新的调节机制，并因此揭示新的药物目标。GPR17是否为这种孤儿受体仍然是一个争论的问题。在种系发育上(Phylogenetically)，GPR17与核苷酸P2Y受体和半胱胺酰白三烯(cysteinylleukotriene)(CysLT1、CysLT2)受体密切相关，氨基酸序列相同性分别为约30％至约35％。

多组织RNA印迹法(Northern blot)和RT-PCR分析表明GPR17主要表达在中枢神经系统(central nervous system，CNS)(Ciana et al.,2006,EMBO J 25(19):4615；Blasiuset al.,1998,J Neurochem 70(4):1357)且另在心脏和肾脏，即通常经历缺血性损伤的器官。已鉴定出两种人类GPR17异型体(isoform)，它们仅N-端长度不同。短的GPR17异型体编码具有典型视紫质-7跨膜模体(rhodopsin type-seven transmembrane motif)的339个氨基酸残基蛋白质。长异型体编码具有N端多28个氨基酸的受体(Blasius et al.,1998)。GPR17在脊椎动物物种中被高度保存的(highly conserved)(与小鼠和大鼠异种同源物(ortholog)的氨基酸序列具有～90％相同性)，这可能构成在药物发现背景下开发小分子配体和动物模型的有利特征。

在原始的脱孤报告(deorphaning report)中，分别基于

调节GPR17活性的药物可能具有神经保护、抗炎和抗缺血作用，因此可用于治疗脑、心脏和肾脏缺血与中风(WO 2006/045476)，和/或用于改善这些事件的恢复(Bonfantiet al,Cell Death and Disease,2017,8,e2871)。

GPR17调节剂还被认为涉及食物摄取、胰岛素和瘦体素反应，因此声称在肥胖症治疗中有作用(WO 2011/113032)。

再者，有强而有力的证据表明GPR17参与髓鞘形成过程，并且负GPR17调节剂(拮抗剂或反向激动剂)可作为治疗或减轻髓鞘形成障碍(如多发性硬化或脊髓损伤)的有价值药物(Chen et al,Nature neuroscience 2009,12(11):1398-1406；Ceruti et al；Brain:ajournal of neurology 2009 132(Pt 8):2206-18；Hennen et al,Sci Signal,6,2013,298；Simon et al J Biol Chem 291,2016,705；Fumagalli et al,Neuropharmacology104,2016,82)。最近，两组研究表示成年GPR17-/-敲除小鼠(knock-out mice)在脊髓(Luet al.,Scientific Reports,2018,8:4502)或胼胝体(Ou et al.,J.Neurosci.,2016,36(41):10560)中LPC诱导的脱髓鞘后具有比同窝野生型更快的髓鞘再生(remyelination)。相对地，已显示GPR17的活化抑制寡树突细胞前体细胞(oligodendrocyte precursorcell，OPC)成熟，从而阻止有效的髓鞘形成(Simon et al,supra)。这再次确认GPR17在髓鞘再生过程中的潜在关键作用，以及作为脱髓鞘疾病中有希望的药物目标。因此，有效和选择性的GPR17拮抗剂或反向激动剂的鉴定在髓鞘形成疾病的治疗中将具有显着相关性。

已知几种严重的髓鞘形成疾病是由于髓鞘形成的紊乱，或者是由于髓鞘的丧失(通常称为脱髓鞘(demyelination))，和/或是由于身体不能正常形成髓鞘(有时称为髓鞘发育不全(dysmyelination))引起的。髓鞘形成疾病可能是特发性疾病或继发于某些触发事件，例如创伤性脑损伤或病毒感染。髓鞘形成疾病可能主要影响中枢神经系统(CNS)，但也可能与周围神经系统有关。髓鞘形成疾病尤其包含多发性硬化、视神经脊髓炎(也称为德维克病(Devic’s disease))、脑白质退化症(leucodystrophy)、Guillain-Barré综合征和许多其他疾病，如下文进一步详细描述(还请见例如Love,J Clin Pathol,59,2006,1151,Fumagalli et al,supra)。例如阿兹海默症、亨廷顿症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症(amyotropic lateral sclerosis，ALS)和多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)等的神经退行性疾病最近还与髓鞘形成减少密切相关(请见例如Ettle et al,MolNeurobiol 53,2016,3046；Jellinger and Welling,Movement Disorders,31,2016；1767；Kang et al,Nature Neurosci 6,2013,571；Bartzokis,Neurochem Res(2007)32:1655)。

多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种慢性进行性疾病。它是一种发炎自体免疫疾病，引起寡树突细胞损伤、脱髓鞘和最终的轴索丧失，从而导致严重神经系统疾病的广谱症兆和症状，例如疲劳、头晕、移动和行走问题、言语和吞咽困难、疼痛和其他。MS有一些形式，发生在独立发作(isolated attack)(复发形式)或随着时间推移(渐进形式)而建立的新症状。虽然一些症状可能在独立发作之间完全消失，但严重的神经系统问题仍然常存在，特别是当疾病进展到更加严重的形式时。根据美国多发性硬化症协会的统计，美国大约有400,000人被诊断为MS，全世界有多达250万人，估计每年在美国诊断出10,000个新病例。多发性硬化症在女性中比男性多二至三倍。

对于多发性硬化症或许多其他髓鞘形成疾病，没有已知的因果治疗或治愈方法。治疗通常是有症状的，并且通过解决疾病的发炎部分，试图在发作后改善功能并防止新的发作。此类免疫调节药物通常仅适度有效，特别是如果疾病进展中，但可能具有副作用并且耐受性差。再者，大多数可用的药物(如β-干扰素、乙酸格拉默(glatiramer acetate)或治疗性抗体仅以注射形式提供和/或仅针对疾病的发炎部分而不是直接针对脱髓鞘。其他药物(如皮质类固醇)显示出相当非特异性的抗发炎和免疫抑制作用，因此可能导致慢性副作用，例如表现为库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)。

因此，强烈需要一种安全且有效的药物用于治疗髓鞘形成疾病(如MS)，优选为用于适合口服给予的药物。理想地，这样的药物将通过减少脱髓鞘和/或通过促进受影响的神经元的髓鞘再生来逆转脱髓鞘过程。有效降低GPR17受体活性的化合物可满足这些要求。

然而，已知只有少数化合物可有效调节GPR17活性。

WO 2005/103291提出内源性分子5氨基乙酰丙酸(5amino levulinic acid，5-ALA)和紫质胆素原(porphobilinogen，PBG)作为GPR17的活化配体，公开了GPR17激动剂的镇痛作用并提出使用GPR17激动剂治疗神经性疼痛和作为GPR17筛选测定的工具。然而，报导的5-ALA和PBG的亲和力非常低，并且测定中所需的量是显着的，即5-ALA的三位数微摩尔浓度范围或甚至PBG的mM范围，这使得两种化合物皆不适合用于常规筛选测定或甚至用于治疗。再者，PBG是一种化学性质不稳定的具反应性化合物，在暴露在空气和光线下后会迅速分解，因此日常处理是不切实际的。因此，这些化合物不能提供开发治疗有效性的负GPR17调节剂的有希望的起点。

孟鲁司特(Montelukast)和普鲁司特(pranlukast)最初是开发作为白三烯受体拮抗剂，最近发现它们还作用于GPR17受体(Ciana et al,EMBO J.2006,25,4615-4627)。然而，随后的功能测定结果与孟鲁司特相矛盾(Hennen et al,2013,ibid)，而用普鲁司特对GPR17的药理学抑制促进原代小鼠(Hennen et al.,2013,ibid)与大鼠(Ou et al.,J.Neurosci.36,2016,10560-10573)寡树突细胞的分化。普鲁司特甚至表现型模拟在局灶性脱髓鞘的溶血卵磷脂模型中的GPR17抑制作用，因为GPR17敲除和普鲁司特处理的野生型小鼠显示出较早的髓鞘再生开始(Ou,ibid)。这些结果强力地支持GPR17抑制剂为治疗人类脱髓鞘疾病提供潜力的假设。

然而，孟鲁司特和普鲁司特对GPR17的亲和力仅在高微摩尔浓度范围内(

US 8,623,593公开一些吲哚-2-羧酸作为GPR17激动剂及其在筛选测定中的使用。然而，这些衍生物皆为有效的激动剂，但不适合在治疗诸如MS的髓鞘形成疾病所需中下调GPR17活性。再者，由于它们易于电离的羧基，这类GPR17激动剂不能充分通过血脑屏障，因此不是开发负GPR17调节剂的合适先导化合物。还请见Baqi et al,Med.Chem.Commun.,2014,5,86and

WO 2013/167177提出一些苯基三唑和苯二氮呯类药物(benzodiazepine)化合物作为GPR17拮抗剂。然而，所公开的化合物仅基于计算机筛选结果选择并且根本没有提供生物学数据。本申请案的发明人迄今无法证实此前专利申请案的作者提出的任何所谓配体的GPR17拮抗剂调节活性。

因此需要鉴别出有效的调节剂，优选为负调节剂，特别是GPR17的反向激动剂，其能够有效降低GPR17活性，优选是口服给予。

【附图的简单说明】

图1说明化合物I-22对于寡树突细胞/髓鞘形成测定中髓磷脂(myelin)表达的影响。

【发明内容】

本发明涉及作为GPR17受体的负调节剂的化合物。在优选的实施方式中，化合物作为GPR17受体的负激动剂，从而抑制本质上(constitutionally)有活性的GPR17。

在一个实施方式中，化合物具有式I的结构：

其中X1是N或C(R7)，

R2是氢或卤素，优选为氢或氟，

R4是氢或氟，

R5是氢或卤素，

R6是选自卤素、氰基、C

R6与R7和它们所连接的C原子一起形成五元或六元芳香环或非芳香环，其可包括一个或两个成环杂原子，其中该环优选是苯基或吡啶基，且其中该环是未经取代或被一个至三个残基R13取代，

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

如上所述，R7和R6一起形成环，

R8是选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自氢、氰基、卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基与卤素，

R13在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、氟甲基和氟甲氧基，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在式I的化合物的一个实施方式中，R6与R7和它们所连接的碳原子一起形成未经取代或经取代的苯基、未经取代或经取代的吡啶基、或未经取代或经取代的C

在每次出现时，本发明的化合物含有R6和R7基团，它们与它们所连接的双环环系统的成环原子一起形成选自苯基和吡啶基的另一个环，此环与其环化的双环部分一起形成三环部分，其优选是分别选自1H-苯并[g]吲哚-3-基和1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-基。在一个实施方式中，1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-基的任何取代优选是在位置8，例如得到例如8-(氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢或卤素，优选是氢或氟，

R4是氢或氟，

R5是氢或卤素，

R6是选自卤素、氰基、环丙基、苄基、苄氧基、吡啶基甲氧基、C

R6与R7和它们所连接的C原子一起形成吡啶环，使得该吡啶基与其环化的双环环系统一起形成1H-吡咯并[3,2-h]喹啉，其中该吡啶环被一个或两个残基R13取代或优选是未经取代的，

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

如上所述，R7和R6一起形成环，

R8是选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自氢、氰基、卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

R13在每次出现时独立地选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、甲氧基、氟甲基和氟甲氧基，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，

其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢或卤素，优选为氢或氟，

R4是氢或氟，

R5是氢或卤素，

R6是选自卤素、氰基、C

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

R8是选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自氢、卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢或卤素，优选为氢或氟，

R4是氢或氟，

R5是氢或卤素，

R6是选自卤素、氰基、C

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

R8是选自氢、卤素、甲氧基和氟甲氧基，

R10是选自氢、卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中X1是N或C(R7)，

R2、R4和R5独立地选自氢和氟，且优选为氢，

R6是选自卤素、氰基、C

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

R8是选自氢、卤素和甲氧基，

R10是选自卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢，

R4是氢或氟，

R5是氢或氟，

R6是选自卤素、氰基、C

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

R8是选自氢、卤素、甲氧基和氟甲氧基，

R10是选自卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢，

R4是氢或氟，优选是氢，

R5是氢或氟，优选是氢，

R6是选自卤素、氰基、环丙基、C

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、C

R8是选自氢、卤素、甲氧基和氟甲氧基，

R10是选自卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢，

R4和R5是独立地选自氢和氟，

R6是选自卤素、氰基、环丙基、甲氧基、和甲基，其中每个甲氧基和甲基可被一个或多个选自卤素、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，

R7，如果存在，是选自氢、卤素、环丙基、环丙基氧基、甲氧基和甲基，其中每个甲氧基和甲基可被一个或多个选自氟、甲氧基、氟甲氧基和氰基的取代基取代，

R8是选自氢、卤素、甲氧基和氟甲氧基，

R10是选自卤素、C

R11是选自氢、卤素和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2是氢，

R4和R5是独立地选自氢和氟，

R6是选自卤素、氰基、环丙基、C

R7，如果存在，是选自氢和卤素，优选是选自氢和氟，

R8是选自氢、卤素、甲氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自卤素、环C

R11是选自氢、卤素和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2、R4和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、环丙基、甲氧基、甲基和异丙基，其中每个甲氧基和甲基可不经取代或是被一个或多个氟取代，

R7，如果存在，是选自氢、氟、和氯，

R8是选自氢、氟、甲氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自卤素、甲基、环丙基、环丙基氧基和C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中

X1是N或C(R7)，

R2、R4和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、甲氧基和氟甲氧基，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、环丙基氧基和氟甲基，且优选是选自氢和氟，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，以及

其中R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中

R2、R4和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、环丙基氧基和氟甲基，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自卤素和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，以及

其中R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中

R2、R4和R5皆为氢，

R6是选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基和氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢和氟，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴、环丙基和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，

R12，如果存在，是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中

R2、R4和R5皆为氢，

R6是氯或二氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、和氟甲基，优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，以及

其中R12，如果存在，是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R2是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R4是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R5是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R5是卤素，优选为溴。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R2、R4和R5皆为氢，

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是选自卤素、氰基、氟甲氧基和氟甲基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是异丙基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是选自氯或氟甲基，优选是选自氯和二氟甲基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是氟甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6是氰基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6与R7和它们所连接的C原子一起形成苯基或吡啶基环，其是未经取代或是被一个或多个残基R13取代，如本文所定义。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R6与R7和它们所连接的C原子一起形成未经取代的吡啶基环；在一个实施方式中，该吡啶基环与其环化的双环系统一起形成1H-吡咯并[3,2-h]喹啉基团。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R7是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R7是选自氟、氯、环丙基氧基、氟甲基和氟甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R7是氢或氟。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R8是选自氢、氟、甲氧基和氟甲氧基，优选是选自氟和甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R8是甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10不是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10是选自卤素、C

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10是选自卤素、环丙基、和C

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10是选自卤素、环丙基、甲氧基、氟甲氧基、甲氧基乙氧基、氟乙氧基和氟乙氧基甲氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10是选自卤素、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、氟乙氧基和氟甲氧基乙氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R10是选自氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、单氟乙氧基和二氟乙氧基。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R11是氢或氟，优选是氟。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中R11是甲氧基且R8是氟。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中X2是C(R12)且R12是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中X2是C(R12)且R12是氢，R8是甲氧基且R11是氟。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中X2是C(R12)且R12是氟。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中X2是N，因而具有式II的结构，

其中所有的取代基如上文对式I所述。

在一个实施方式中，在式II的化合物中，

X1是N或C(R7)，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基和苄氧基，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、环丙基氧基和氟甲基，且优选是选自氢和氟，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式II的化合物中，

X1是N或C(R7)，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、环丙基氧基和氟甲基，

R8是选自氢、氟、和甲氧基，

R10是选自卤素、C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式II的化合物中，

X1是N或C(R7)，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、氟甲基和环丙基氧基，且优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及具有式II的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或二氟甲基，

X1是C(R7)，

R7是选自氢、氟、氯和氟甲基，且优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴和C

R11是氢或氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个特别的实施方式涉及式I的化合物，其中X2是C(R12)，因而具有式III

其中所有的取代基如本文对式I的化合物所述。

在一个实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、氟甲基和苄氧基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、卤素、氟甲氧基和氟甲基，且优选是氢或氟，

R8式选自氢、氟、C

R10是选自卤素、环丙基、C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基和氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是氢或氟，

R8是选自氢、氟和甲氧基，优选是选自氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基和C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

R12是选自氢和氟，且优选是氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、环丙基氧基、氟甲氧基和氟甲基，

R8是选自氢、氟、和甲氧基，

R10是选自卤素C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个优选的实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、甲氧基、氟甲氧基和氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢和氟，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴、环丙基、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，优选是氟，以及

R12是选自氢和氟，且优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个优选的实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯、氟甲氧基和环丙基氧基，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，优选是氟，以及

R12是选自氢、甲氧基和氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个优选的实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基和氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟和氯，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴和C

R11是氢或氟，以及

R12是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个优选的实施方式中，在式III的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或二氟甲基，

X1是N或C(R7)，

R7，如果存在，是选自氢、氟、氯和氟甲基，优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯和C

R11是氢或氟，以及

R12是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个特别的实施方式涉及式I的化合物中，其中X1是-C(R7)-因而具有式IV，

其中其它取代基如上文对式I所述。

在一个实施方式中，在式IV的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、氟甲基和和苄氧基，

R7是选自氢、卤素、氟甲氧基和氟甲基，且优选是氢或氟，

X2是N或C(R12)，

R8是选自氢、氟、C

R10是选自卤素、环丙基、C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式IV的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

R7是选自氢、氟、氯、环丙基氧基、环丙基、氟甲氧基和氟甲基，

R8是选自氢、氟、和甲氧基，

R10是选自卤素C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

X2是N或C(R12)，

R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式IV的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、氰基、甲氧基、氟甲氧基、甲基和氟甲基，

R7是选自氢、卤素、氟甲基和氟甲氧基，且优选是氢或氟，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，以及

X2是N或C(R12)，

R12，如果存在，是氢、甲氧基或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式IV的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

R7是选自氢、氟、氯、氟甲基和环丙基氧基，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，以及

X2是N或C(R12)，

R12，如果存在，是氢、甲氧基或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式IV的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、甲氧基、氟甲氧基、甲基或氟甲基，

R7是选自氢、氟、氯和氟甲基，且优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴和C

R11是氢或氟，优选是氟，

X2是N或C(R12)，以及

其中R12，如果存在，是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式IV的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯或二氟甲基，

R7是选自氢、氟、氯和氟甲基，优选是氢，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，以及

其中R12，如果存在，是氢或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式I、II、III或IV的化合物，其中R7是氢。

一个优选的实施方式涉及式I的化合物，其中X1是N因而具有式V

其中所有取代基如上文对式I所述。

在一个实施方式中，在式V的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、氟甲基和苄氧基，

X2是N或C(R12)，

R8是选自氢、氟、C

R10是选自卤素、环丙基、C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在一个实施方式中，在式V的化合物中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是氯或氟甲基，

R8是选自氢、氟、和甲氧基，

R10是选自卤素C

R11是选自氢、甲氧基和氟，优选是选自氢和氟，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式V的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、氰基、甲氧基、氟甲氧基、甲基和氟甲基，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，以及

X2是N或C(R12)，

R12，如果存在，是氢、甲氧基或氟，优选是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式V的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯或氟甲基，

R8是甲氧基，

R10是选自氯、溴、甲氧基、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基和氟乙氧基甲氧基，

R11是氢或氟，优选是氟，

X2是N或C(R12)，

其中R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式V的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯、甲氧基、氟甲氧基和氟甲基，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯、溴和C

R11是氢或氟，优选是氟，

X2是C(R12)其中R12是氢，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个优选的实施方式涉及式V的化合物，其中

R2、R4、和R5皆为氢，

R6是选自氯或二氟甲基，优选是氯，

R8是选自氟和甲氧基，

R10是选自氯和C

R11是氢或氟，

X2是C(R12)其中R12是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在式I、II、III、IV或V的化合物的一个优选的实施方式中，

R2、R4、和R5皆为氢，

R8是氢或氟，优选是氟，

R11是甲氧基，X2是C(R12)且R12是氢，

以及X1、R6和R10是如前述的实施方式中所定义。

一个实施方式涉及式I的化合物，其中R6和R7与它们所连接的C原子一起形成5或6元环，如式VI所示：

其中

n是0至3，优选是0或1，

X3是CH或N，

R2是氢或卤素，优选是氢或氟，

R4是氢或氟，

R5是氢或卤素，

R8是选自氢、卤素、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基和氟乙氧基，

R10是选自氢、卤素、C

R11是选自氢、氟和甲氧基，

X2是N或C(R12)，

R12是选自氢、甲氧基和卤素，

R13在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、甲氧基、氟甲基和氟甲氧基，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式VI的化合物，其中

n是0

X3是N或CH，

R2是氢，

R4是氢，

R5是氢或卤素，优选是氢，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、和C

R11是氢或氟，

X2是N或C(R12)，以及

R12，如果存在，是选自氢、甲氧基和氟，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

一个实施方式涉及式VI的化合物，其中

n是0、1或2，优选是0或1，

X3是N，

R2、R4和R5皆为氢，

R8是选自氢、氟和甲氧基，

R10是选自卤素、环丙基、和C

R11是氢或氟，

X2是N，

R13在每次出现时独立地选自卤素、羟基、甲氧基、氟甲氧基、甲基和氟甲基，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

在式VI的化合物的一个特别的实施方式中，n是0，以及X3是N。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一个优选的实施方式中，R11是选自氢和氟。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一个优选的实施方式中，R11是氟。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一个优选的实施方式中，R8是甲氧基，R11是氟，以及R12，如果存在，是氢。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一特别优选的实施方式中，R2、R4和R5皆为氢，R8是甲氧基，R11是氟，以及R12，如果存在，是氢，并且其他取代基是如本文所述。

在式I、II、III、IV或V的化合物的一特别优选的实施方式中，R2、R4、R5和R7，如果存在，皆为氢，R8是甲氧基，R11是氟，以及R12，如果存在，是氢，并且其他取代基是如本文所述。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一个实施方式中，R12是甲氧基，R8是氟，以及R11是选自氢和氟。

在式I、II、III、IV、V或VI的化合物的一个优选的实施方式中，R12是氢。

一个实施方式涉及本文所述的任何特定的GPR17调节剂，包含但不限于本文实验部分和表7中所述的那些。

一个优选的实施方式涉及选自以下的化合物：

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰胺，

5-溴-6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氰基-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-环丙基-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氰基-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-(二氟甲基)-N-(2,5-二氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-(二氟甲基)-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-(二氟甲基)-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺，

N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(2,5-二氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺，

6-氯-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(2,5-二氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-氯-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

6-氯-N-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺，

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

另一个优选的实施方式涉及如本文所定义的具有式I、II、III、IV、V或VI的结构的化合物，或本文单独公开的任何化合物，特别是化合物I-1-I-72的任一个，以及优选在本文公开的化合物之一中所示的氟原子的位置包括至少一个

另一个优选的实施方式涉及如本文所定义的具有式I、II、III、IV、V或VI的结构的化合物，或本文单独公开的任何化合物，特别是化合物I-1-I-72的任一个，以及优选在本文所示的碳原子的位置包括至少一个

另一个优选的实施方式涉及如本文所定义的具有式I、II、III、IV、V或VI的结构的化合物，或本文单独公开的任何化合物，特别是化合物I-1-I-72的任一个，以及优选在本文所示的碘原子的位置包括至少一个

治疗与诊断应用

在一方面，本发明涉及本文所述的任何一种化合物，用于治疗或诊断，特别是用于动物的治疗，特别是人类的治疗。

本发明的化合物由于它们的GPR17调节性质而可作为医药并且可用于治疗和/或预防CNS系统的各种疾病。

因而本公开的一个实施方式是本文所述的化合物作为医药，特别是用作为治疗和/或预防GPR17相关疾病的药物。

GPR17相关的疾病或病症是与GPR17信号传递系统的功能障碍(例如GPR17受体的过度表达和/或过度活性)有关的疾病。不希望受任何理论的束缚，GPR17的活性可以在某些组织中增加、延长或以其他方式改变，例如在寡树突细胞祖细胞(oligodendrocyteprogenitor cell，OPCs)中或在寡树突细胞成熟期间，可能是由于活化内源性刺激，例如发炎因子。GPR17的高活性可防止寡树突细胞的分化和有效的髓鞘形成，从而促进髓鞘形成疾病的出现或进一步发展(请见Chen et al,supra)。因此，负GPR17调节剂可通过降低或关闭GPR17活性并通过支持OPC成熟为产生髓鞘的寡树突细胞来促进髓鞘形成(请见例如Simonet al,supra)。

在一优选方面，本发明涉及本文所述的任何一个化合物，用于治疗或诊断用于预防或治疗选自和/或与髓鞘形成障碍有关的病症或综合征，特别是(例如中枢神经系统的)脱髓鞘病症。在一个实施方式中，本发明的化合物用于促进、刺激和/或加速有需要的动物的髓鞘再生。在一个实施方式中，与给予本发明的化合物相关的髓鞘再生将预防或治疗脱髓鞘疾病，例如但不限于多发性硬化。

本发明的化合物还可用于治疗或预防与脑组织损伤、脑血管病症和某些神经退化性疾病相关的病症或综合征。

最近，神经退化性病症与髓鞘形成的丧失密切相关。因此，据信保留的寡树突神经胶质细胞和髓鞘功能是预防轴突和神经元退化的关键先决条件(请见例如Ettle et al,supra)。因此，负GPR17调节剂可代表与脱髓鞘和/或受影响的髓鞘形成相关的任何神经退化性疾病(例如ALS、MSA、阿兹海默症、亨廷顿症或帕金森氏症)的优良治疗选择。

在特别优选方面，本发明的化合物因而可用于预防和/或治疗周围或中枢髓鞘形成疾病，特别是中枢神经系统的髓鞘形成病症。在一方面，本发明化合物可通过口服给予用于治疗和/或预防和/或诊断髓鞘形成病症。在优选的实施方式中，用本发明的化合物治疗的髓鞘形成病症是脱髓鞘病症。

通过本公开的化合物治疗和/或预防的这样的髓鞘形成病症的实例特别是：

-多发性硬化症(MS)，包含其各种子形态，

-视神经脊髓炎(也称为德维克病(Devic’s disease))

-慢性复发性发炎性视神经炎、急性播散性脑脊髓炎，

-急性出血性脑白质炎(acute haemorrhagic leucoencephalitis，AHL)，

-脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia)

-由病毒感染(例如经由HIV或进行性多灶性白质脑病)引起的脱髓鞘，

-脑桥中央和脑桥外的髓鞘溶解(central pontine and extrapontinemyelinolysis)，

-由于创伤性脑组织损伤引起的脱髓鞘，包括压迫诱导的脱髓鞘，例如经由肿瘤

-针对缺氧、中风或局部缺血或其他心血管疾病的脱髓鞘，

-由于暴露于二氧化碳、氰化物或其他CNS毒素而脱髓鞘

-希尔逗病(Schilder’s disease)，

-Balo同心硬化症(Balo concentric sclerosis)，

-围产期脑病(perinatal encephalopathy)，以及

-神经退化性疾病，特别是包含：

○肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)

○阿兹罕默症(AD)

○多系统萎缩

○帕金森氏症

○脊髓小脑性失调症(Spinocerebellar ataxia，SCA)，也称为脊髓小脑萎缩症

○亨廷顿症

-精神疾病，如精神分裂症和双极性情感障碍(bipolar disorder)

-周围髓鞘疾病，例如脑白质营养不良、周围脱髓鞘神经病、Dejerine-Sottas综合征或Charcot-Marie-Tooth症

治疗或预防CNS疾病如脱髓鞘疾病还包含治疗与此疾病相关的症兆和症状。

例如，本发明化合物用于治疗和/或预防MS的用途还包含治疗和/或预防与MS相关的症兆和症状，例如对视神经的负面影响(视力丧失，复视(double vision))、对背脊的负面影响(感觉丧失)、对皮质脊髓道的负面影响(痉挛性虚弱)、对小脑通路的负面影响(不协调、构音障碍(dysarthria)、眩晕、认知障碍)、对内侧纵束(medial longitudinalfasciculus)的负面影响(在侧凝视的复视)、对脊柱三叉神经的负面影响(面部麻木或疼痛)、对肌肉虚弱的负面影响(吞咽受损、膀胱或肠道控制受损、痉挛)、或与潜在疾病相关的心理影响，如抑郁、焦虑或其他情绪障碍、全身无力或失眠。

因此，本发明的化合物用于治疗髓鞘形成疾病的症兆和症状，特别是脱髓鞘疾病，如多发性硬化症；MS的症兆和症状包含但不限于视力丧失、视力障碍、复视、感觉丧失或损伤、虚弱诸如痉挛性虚弱、运动不协调、眩晕、认知功能障碍、面部麻木、面部疼痛、吞咽受损、言语受损、膀胱和/或肠道控制受损、痉挛、抑郁、焦虑、情绪障碍、失眠和疲劳。

在一个优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗多发性硬化症。MS是异质性髓鞘形成疾病并且可用各种不同的形式和阶段表现出来，包含但不限于复发-缓解型MS、次级进展型MS、初级进展型MS、渐进复发型MS，各自取决于活性和疾病进展。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物用于治疗各种阶段和形式的多发性硬化症。

在一方面，本发明的化合物用于治疗和/或预防视神经脊髓炎(也称为德维克病或德维克症后群)。视神经脊髓炎是一种复杂的疾病，其特征在于视神经和脊髓的发炎和脱髓鞘。许多相关症状与MS相似并且包括肌肉无力，特别是肢体、感觉减退和膀胱控制丧失。

在一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗ALS。ALS最近与寡树突细胞退化和脱髓鞘增加有关，提出ALS是负GPR17调节剂的目标疾病(Kang et al,supra；Fumagalli etal,Neuropharmacology 104,2016,82)。

在一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗亨廷顿症。亨廷顿症被充分描述为与受影响的髓鞘形成有关(Bartzokis et al,supra；Huang et al,Neuron 85,2015,1212)。

在一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗多系统萎缩。最近，MSA与脱髓鞘密切相关(Ettle supra,Jellinger supra)，提出髓鞘再生策略以治疗或预防MSA。

在一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗阿兹罕默症。最近观察到AD与寡树突细胞的细胞死亡增加和局灶性脱髓鞘相关，并代表AD中的病理过程(Mitew et al,ActaNeuropathol 119,2010,567)。

本发明的一方面涉及通过向有需要的个体(包含人类患者)给予治疗有效量的本发明的化合物以治疗本文所述的任何疾病或病症，特别是髓鞘形成疾病，例如MS、视神经脊髓炎、ALS、舞蹈病亨廷顿症、阿兹罕默症等的方法。

在另一方面，本发明的化合物可用于脊髓损伤、围产期脑病、中风、局部缺血或脑血管病症。

在一方面，本发明涉及预防和/或治疗与髓鞘形成病症或与脑组织损伤有关的病症或综合征相关的病症或综合征的方法，该方法包括对于有需要的患者给予治疗有效量的本文所述的化合物。需要此治疗的患者可为遭受脑组织损伤(例如机械、化学、病毒或其他创伤)的任何患者。

在一方面，本发明涉及预防和/或治疗与髓鞘形成病症或与中风或其他脑缺血相关的病症或综合征相关的综合征或病症的方法，该方法包括对于有需要的患者给予治疗有效量的本文所述的化合物。有需要的患者可为最近经历脑缺血/中风的任何患者，其可能是由例如经由栓塞或经由局部血栓形成闭塞脑动脉而引起的。

GPR17最近也与食物摄取、胰岛素控制和肥胖有关。根据各种报导，GPR17的负调节剂可能有助于控制食物摄取和治疗肥胖(请见例如Ren et al,Diabetes 64,2015；3670)。因此，本发明的一个实施方式涉及将本文的化合物用于于预防和/或治疗肥胖的用途以及治疗肥胖的方法。

再者，本发明的化合物可用于治疗或预防表达GPR17的组织，例如心脏、肺或肾。在一个实施方式中，本发明的化合物可用以治疗或预防肾和/或心脏缺血性病症。

GPR17还与肺部发炎和例如由房屋尘螨诱发的气喘有关(Maekawa,J Immunol2010,185(3),1846-1854)。因此，本发明的化合物可用于治疗气喘或其他肺部发炎。

根据本发明的治疗可包括给予本公开的化合物的一作为CNS疾病的“独立”治疗，特别是髓鞘形成疾病或病症，例如MS或ALS。或者，本文所公开的化合物可与其他有用的药物一起在组合疗法中给予。

在非限制实例中，根据本发明的化合物与用于治疗髓鞘形成疾病(例如MS)的具有不同作用方式的另一种药物(例如抗发炎或免疫抑制药物)组合。这样的化合物包含但不限于：(i)皮质类固醇，例如普赖松(prednisone)、甲基普赖松(methylprednisone)或地塞松(dexamethasone)、(ii)β干扰素，例如干扰素β-1a、干扰素β-1b或聚乙二醇干扰素β-1a(peginterferon beta-1a)、(iii)抗-CD20抗体，例如ocrelizumab、ituximab和ofatumumab、(iv)格拉默盐(glatiramer salts)，例如乙酸格拉默、(v)富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)、(vi)芬戈莫德(fingolimod)和其他的神经鞘胺醇-1-磷酸盐受体调节剂，例如珀奈莫德(ponesimod)、辛波莫德(siponimod)、奥扎莫德(ozanimod)或拉喹莫德(laquinimod)、(vii)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(dihydro-orotate dehydrogenaseinhibitor)，例如特立氟胺(teriflunomide)或来氟米特(leflunomide)、(viii)抗整合素α4抗体(anti-integrin alpha4 antibody)，例如natalizumab、(ix)抗CD52例如阿仑单抗(alemtuzumab)、(x)双羟葱醌(mitoxantrone)、(xi)抗Lingo1抗体，例如opicinumab、或(xii)其他免疫调节治疗，例如马赛替尼(masitinib)。

同样，如果要治疗疼痛的髓鞘形成病症，本发明的化合物可与止痛药组合。再者，本公开的化合物可与抗抑郁药组合使用以共同治疗与待治疗的潜在的髓鞘形成疾病相关的心理作用。

在组合治疗中，可经由相同的配方或“部件的试剂盒”(亦即在个别的盖伦单元(galenic unit)中)提供二种或多种活性成分。再者，该二种或多种活性成分(包含本发明的成分)可同时或依序(例如间歇治疗(interval therapy))给予至患者。可通过相同的模式或不同的给予模式给予另外的药物。例如，本发明的GPR17调节剂可口服给予，而第二种药物可通过皮下注射给予。

在一方面，本发明的化合物可用于诊断和/或监测GPR17相关疾病，如本文进一步所描述，特别是如本文所公开的脱髓鞘疾病，优选是在诊断和监测多发性硬化症。

在一方面，本发明的化合物可用以体内诊断和/或监测GPR17受体的表达、分布和/或活化，例如直接在个体中，例如使用分子成像技术，或是在体外，例如通过检测任何样本，如体液或取自个体的组织。GPR17活性、表达和/或分布的任何此类确定可用于预测、诊断和/或监测(a)如本文所述的GPR17相关疾病的状态和进展，特别是髓鞘形成疾病，包含但不限于例如多发性硬化症，和(b)与任何此GPR17相关疾病相关的治疗的功效和/或适用性和/或适当剂量。

在一方面，本发明的化合物可用作为PET或SPECT示踪剂，如本文进一步所公开，为了进行体内诊断和/或疾病监测。藉此，例如通过在给予本发明的GPR17 PET或SPECT示踪剂后对人类患者进行成像，可直接在个体中测量GPR17受体的表达、活化和/或分布。这可促进疾病的适当诊断，可帮助确定适用的治疗选择和/或可用于监测疾病进展和/或监测或预测医学干预的成功，包含治疗药物的选择以及适当给予和/或给药。

在一个实施方式中，本发明的PET或SPECT示踪剂可与治疗药物联合使用，即作为伴随诊断剂，以监测和/或预测所述治疗药物在特定个体中的功效和/或安全性，或者估计药物的适当剂量。

一个实施方式涉及本发明的PET或SPECT，其与治疗药物联合作为伴随药物(Companion Drug)。与本发明的PET或SPECT示踪剂一起使用的治疗药物可选自(a)本发明的未标记化合物、(b)不同于本发明的化合物的GPR17调节化合物、和(c)用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包含但不限于用于治疗多发性硬化症的药物，其不是GPR17调节剂，如本文进一步所描述。

一个实施方式涉及试剂盒，该试剂盒包括：

(a)作为第一成分，本发明的PET或SPECT示踪剂，特别是基于具有根据式I、II、III、IV、V或VI中任一个的结构的化合物的PET或PET示踪剂，如本文进一步所定义，或是具有本文所公开的化合物的任一个的结构，但已并入至少一种适用于PET或SPECT成像的放射性核素，优选是选自

(b)作为第二成分，治疗药物选自以下：

i.本发明的化合物具有式I、II、III、IV、V或VI中任一个的结构，如本文进一步所定义，或具有本文所公开的任何单个化合物的结构，并且不含有放射性核素，

ii.GPR17调节化合物，其不同于(i)所定义的本发明的化合物，以及

iii.用于治疗髓鞘形成疾病的药物，包含但不限于用于多发性硬化症治疗，但不具有GPR17调节活性的药物；这样的化合物是本领域技术人员已知的，包含如上进一步描述的那些实例。

或者，本发明的化合物可用于体外诊断测试，例如用于检测个体的合适的体一，例如血液、血浆、尿液、唾液或脑脊髓液用于任何程度的GPR17表达、活性和/或分布。

一个实施方式关于治疗GPR17相关疾病的方法，特别示髓鞘形成疾病，其包含但不限于多发性硬化症，其中该方法包含步骤(a)确定个体的GPR17受体的表达、活性和/或分布，(b)比较该个体的GPR17受体的表达、活性和/或分布与一个或多个健康个体或群体的GPR17受体的表达、活性和/或分布，(c)基于该个体的GPR17的表达、活性和/或分布与健康个体或群体的偏差来确定对该个体的医学治疗或预防的需要，以及(d)通过向所述个体给予治疗药物来治疗该个体具有GPR17受体的表达、活性和/或分布的偏差，该药物适合用于治疗GPR17相关疾病或病症，特别是通过给予GPR17调节剂，优选是通过给予一种或多种本发明的化合物。在一个实施方式中，使用本发明的化合物中的一种来进行GPR17表达、活性和/或分布的确定，特别是用PET或SPECT示踪剂，或是通过使用本发明的PET或SPECT示踪剂进行该个体的体液或组织的体外检测。

在一优选方面，本发明涉及包括本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

对于作为药物的给予，该化合物可用于包括本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物中，如本文进一步所定义。此药物组合物可适用于例如口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻、直肠、颅内、眼睛、口腔或透皮给予，并且可包括药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂、稳定剂等。

例如，本发明的化合物可溶解在油、丙二醇或通常用于产生注射剂的其它溶剂中。载体的合适实例包含但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油，肉荳蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)等。本发明的化合物可通过溶解、悬浮或乳化在水溶性溶剂(如盐水和5％葡萄糖)或水不溶性溶剂(如植物油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯和丙二醇)中配制成注射剂。本发明的配制剂(formulation)可包含任何习知的添加剂，例如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

在一个实施方式中，本发明的化合物可口服给予，例如以片剂、胶囊、糖衣、粉末、颗粒形式或是液体或半固体形式，包含例如糖浆、悬浮液、乳液或溶液，作为非限制实例。

口服配制剂可包含但不限于持续释放剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂、分散剂、电解质、缓冲剂、染料或保存剂。合适的赋形剂和配制剂是本领域技术人员已知的并且公开在标准专题中，例如Remington(“The science and practice ofpharmacy”,Lippincott,Williams&Wilkins,2000)或公开在本领域技术人员已知的其他来源中。

例如可通过将至少一种本发明化合物与至少一种无毒的药学上可接受的赋形剂(例如黏合剂、填充剂/稀释剂、崩解剂、增塑剂等和任选的溶剂(水性或非水性)混合，而后通过包含但不限于干压缩、干制粒、湿制粒、喷雾干燥或熔融挤出而将混合物加工成片剂来制备片剂。片剂可为未包覆的或通过已知技术包覆，以遮盖令人不愉快的味道药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收。

片剂可提供本发明的化合物的立即释放或持续释放。

典型的缓释剂是例如与水接触时溶胀的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、其它纤维素醚、淀粉、预胶化的淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纤维素、葡聚醣、和这些的混合物。崩解剂的非限制实例包含预胶化的淀粉、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na)、交联CMC-Na和低取代的羟基丙基纤维素、及其混合物。合适的填充剂和黏合剂包含但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖(无水或单水合物)、可压缩糖、淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化的淀粉、果糖、蔗糖、右旋糖、葡聚醣、其他醣类如甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、乳糖醇和蔗糖、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、二水合磷酸二钙、磷酸三钙、乳酸钙或其混合物。润滑剂、抗黏附剂和/或助流剂(glidant)包含硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇(macrogol)、甘油二十二酸酯(glyceroldibehenate)、滑石、玉米淀粉、二氧化硅等，包括混合物。

本发明的化合物还可配制用于通过注射的肠胃外给予，例如通过弹丸注射(bolusinjection)或输注。用于注射的组合物可随时提供，且可采用诸如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有赋形剂，例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可为粉末形式，用于在使用前用合适的载体配制，例如无菌无热原水或盐水。

对于鼻腔给予或通过吸入给予，根据本发明的化合物可用气溶胶喷雾剂的形式以加压包装或喷雾器的形式方便地递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体或气体混合物。

对于眼睛给予，本发明中使用的化合物可方便地配制成等渗的、pH调节的无菌盐水中的微化的悬浮液，有或没有防腐剂(例如杀菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)或醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)。或者，对于眼睛给予，化合物可配制成软膏，例如凡士林。

对于直肠给予，本发明中使用的化合物可方便地配制成栓剂。这些可通过将活性成分与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放活性成分。这样的材料包含例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

在一个实施方式中，该等化合物可穿皮给予。此种给予模式防止所谓的口服给予的第一次通过效果，且再者允许提供更恒定的血浆水平，这在一些情况下是特别有利的。穿皮形式的设计(例如软膏或乳膏或其他穿皮系统，例如贴片或电泳装置)通常是本领域已知的，请见例如Venkatraman and Gale,Biomaterials 1998,Vol 19,p1119；Prausnitz andLanger,Nat Biotechnology 2008,Vol 26.11 p1261；WO 2001/47503；WO2009/000262；WO99/49852；WO 07/094876。

根据本发明的化合物的优选剂量水平取决于多种因素，包含患者的病症和体重、特定疾病的严重程度、剂型、给予途径和期间，但可适当地由本领域技术人员选择。在各种实施方式中，化合物的给予量为每天0.001至10mg/kg体重，或每天0.03至1mg/kg体重。个体剂量范围可为每天约0.1至1000mg活性成分、从约0.2至750mg/天、从约0.3至500mg/天、从0.5至300mg/天、或从1至100mg/天。剂量可每天给予一次、或者每天分为给予几次。

本发明的另一方面是试剂盒，其包括如本文所述的药物或药物组合物，及其使用说明。

本发明的另一方面是包括至少一种药物单元的包装或是包括至少一种如本文所述的化合物的药物组合物，及其使用说明。

定义

除非另有明确说明，否则对根据本发明的化合物的任何提及还包含这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和共结晶。

术语“药学上可接受的盐”涉及化合物可形成的任何盐，并且适合给予至根据本发明的个体，特别是人类个体。这样的盐包含但不限于酸加成盐，由无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1,6-羧酸、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和黏康酸(muconicacid)。其他的盐包含2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、2-乙酰氨基苯甲酸盐、己酸盐、癸酸盐、樟脑酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、十二烷基硫酸盐、1,2-乙[烷]二磺酸盐(edisilate)、乙磺酸盐(esylate)、羟乙基磺酸盐、甲酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄醣醛酸盐、氧代戊二酸、马尿酸盐、乳糖酸盐、1,5-萘二磺酸盐(napadisilate)、昔萘酸盐(xinafoate)、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、吡酮酸盐(pidolate)、对氨基水杨酸盐、癸二酸盐、丹宁酸、硫氰酸盐、十一碳烯酸盐(undecylenate)等；当替换亲体化合物(parentcompound)中存在的酸性质子时形成的盐，例如氨、精氨酸、苯乙苯甲胺(benethamine)、苯乙二胺(benzathine)、钙、胆碱，丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙二胺，甲基葡萄糖胺(meglumine)、甘氨酸、海巴明(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、镁、羟基乙基吗啉、哌嗪、钾、环氧胺、钠、三乙醇胺(trolamine)、氨基丁三醇(tromethamine)或锌。

本发明在其范围内包含本文定义的化合物的溶剂化物。“溶剂化物”是由活性化合物和第二成分(溶剂)形成的晶体，其以分离的形式在室温下为液体。这样的溶剂化物可用一般的有机溶剂形成，例如烃类溶剂，诸如苯或甲苯；氯化的溶剂，诸如氯仿或二氯甲烷；醇类溶剂，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚类溶剂，诸如乙醚或四氢呋喃；或酯类溶剂，诸如乙酸乙酯。或者，本文的化合物的溶剂化物可用水形成，在这种情况下它们将是水合物。

本发明还包含在其范围内的共结晶。术语“共结晶”用于描述中性分子成分以确定的化学计量比率存在于结晶化合物中的情况。药物共结晶的制备使得能够对活性药物成分的结晶形式进行修饰，这反而可改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性。可与活性药物成分一起存在于共结晶中的共结晶形成剂的实例包含L-抗坏血酸、柠檬酸、戊二酸、肉桂酸、扁桃酸、尿素和烟碱酰胺。

本发明还包含本发明的化合物的所有合适的同位素变异(isotopic variation)。本发明的化合物的“同位素变异”或简称“同位素”定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代的原子，优选为最丰富的同位素。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如

本发明的另一部分是那些化合物，其中至少一个原子被相同或不同原子的放射性同位素(放射性同位素)取代，可用于体内成像技术，诸如单光子发射计算的断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)或正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)。

可用于SPECT研究的GPR17调节剂的这样的同位素变异的实例(这样的化合物在本文称为“SPECT示踪剂”)是其中引入

据此，术语“本发明的SPECT示踪剂”涉及本专利申请案所述的化合物并且具有根据本文进一步所定义的式I、II、III、IV、V或VI中任一个的结构，或者在本文中单独公开的结构，其中已经引入至少一种适合用于SPECT成像的放射性同位素。这包含但不限于

可用于PET应用的GPR17调节剂衍生物(本文称为“PET示踪剂”)的实例是其中引入

据此，术语“本发明的PET示踪剂”涉及本专利申请案所述的化合物并且具有根据本文进一步所定义的式I、II、III、IV、V或VI中任一个的结构，或者在本文中单独公开的结构，其中已经引入至少一种适合用于PET成像的放射性同位素。这包含但不限于

本发明在其范围内包含本发明的化合物的前药。通常，此前药是本文所述化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化，例如通过肠或血液中的内源酶，进入本文所述的所需GPR17调节化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的习知方法描述于例如Design ofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。

取决于其取代模式，本发明的化合物可具有或不具有一个或多个光学立体中心，并且可存在或不存在作为不同的镜像异构物或非镜像异构物。任何这样的对映异构体、非对映异构体或其他光学异构体都包含在本发明的范围内。

本发明的化合物还可用不同的晶形存在，亦即作为多晶形，所有这些都包含在本发明中。

本发明的化合物可包含在药物组合物中，其还可包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体、或与本发明的化合物一起给予的其他成分，并且本领域技术人员将理解为药学上可接受的。

如本文所述，本发明的化合物可用于预防和/或治疗动物(特别是人类)中的一些疾病或并症。

“预防”是指降低获得疾病或病症的风险(即，导致疾病的至少一种临床症状不在可能暴露的个体(特别是人类个体)中发展，或倾向于疾病但尚未经历或表现出疾病的症状)。

“治疗”任何疾病或病症包含在一个实施方式中改善该疾病或病症(即，阻止或减少疾病的发展或至少减少疾病的一种临床症状)。在另一个实施方式中，“治疗”是指改善至少一个物理参数，其可为或可不是个体(特别是人类个体)可辨别的，但是基于或与待治疗的疾病或病症相关。在另一个实施方式中，“治疗”是指在身体上(例如，在不可辨别的症状上可辨别的稳定性)、生理学上(例如，生理参数的稳定化)或二者来调节或减轻疾病或病症。在另一个实施方式中，“治疗”是指指延迟疾病或病症的发作或进展。据此，“治疗”包含对潜在疾病或病症的任何因果治疗(即疾病改变)，以及疾病或病症的症兆和症状的任何治疗(无论是否有疾病改变)，以及任何减轻或改善疾病或病症、或其症兆和症状。

“诊断”疾病或病症包含在一个实施方式中辨识和测量与该疾病相关的症兆和症状。“诊断”包含但不限于检测和/或测量减少的、增加的或不正确(例如，时间或位置)表达的、活化的或分布的GPR17受体作为与健康个体相比的GPR17相关疾病或病症的指示物(indicator)。在一实例中，GPR17配体可用PET或SPECT示踪剂的形式用于此诊断，包含对髓鞘形成疾病的诊断。

术语“疾病”或“病症”在本文中几乎可互换使用。

“监测”是指在一段时间内观察疾病、状态或至少一种医学参数。“监测”还包含在“伴随药物”的帮助下观察治疗药物的作用。

如本文所用的“伴随诊断(Companion Diagnostic)”是指可与治疗药物联合使用的化合物，目的是确定该治疗药物对特定患者的适用性(例如，在安全性和功效方面)。“伴随诊断(Companion Diagnostic)”的用途可包含诊断与监测步骤。

术语“动物”和“个体”包含人类。除非明确指出，否则术语“人”、“患者”和“人类个体”在本文中通常可互换使用。

本发明还涉及治疗动物疾病或病症，如本文更详细所描述，特别是人类疾病或病症，其包含给予治疗有效量的本发明的化合物。“治疗有效量”是指当给予至个体(特别是人类个体)时，用于治疗疾病的化合物的量足以实现对该疾病的这种治疗。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、和待治疗的个体(特别是人类个体)的状况、年龄、体重、性别等而变化。

本文所用的术语“多发性硬化症”是指2018美国版的ICD-10-CM诊断代码的G35部分中分类的疾病。

本文所用的术语“GPR17调节剂”是用以描述能够调节GPR17受体活性的化合物，特别是能够降低GPR17活性的化合物。此“负GPR17调节剂”包含能够阻断GPR17激动剂作用的GPR17拮抗剂，以及还能够抑制组成型活性GPR17受体或受体变异的GPR17反向激动剂。本发明的优选的GPR17调节剂是反向GPR17激动剂。

每当数字出现在“C”后面的下标中时，这些数字(无论是否在括号中)是指各组直接依数字所包含的碳原子范围。例如，“C

“烷基”包含饱和脂族烃基。烃链可为直炼或支链的。“烷基”的实例包含具有1-5个碳原子(“C

如本文可互换使用的“烷基氧基”和“烷氧基”(一起是烷(基)氧基)包含基团-OR，其中R是如本文进一步所定义和举例说明的“烷基”。特别的烷(基)氧基基团包括，例如甲(基)氧基、乙(基)氧基、正丙(基)氧基、异丙(基)氧基、正丁(基)氧基、叔丁(基)氧基、仲丁(基)氧基、异丁(基)氧基等。

“卤素”包含氟、氯、溴和碘原子。

“氰基”是指-C≡N。

所使用的术语“氟烷基”是指如本文所述的“烷基”，其被一个或多个氟原子取代。氟代(C

如本文可互换使用的“氟烷基氧基”和“氟烷氧基”是指如本文所述的“烷(基)氧基”，其被一个或多个氟原子取代。氟(C

如本文所使用的术语“氟甲氧基”是指甲氧基基团被一个至三个氟原子取代。术语“单氟甲氧基”是指甲氧基基团被一个氟原子取代。如本文所使用的术语“二氟甲氧基”是指甲氧基被二个氟原子取代。术语“三氟甲氧基”是指甲氧基被三个氟原子取代。

如本文所使用的术语“氟乙氧基”是指乙氧基基团被一个至三个氟原子取代。如本文所使用的术语“单氟乙氧基”是指乙氧基基团被一个氟原子取代。特别优选的单氟乙氧基是基团-OCH

术语“氟甲氧基乙氧基”是指与乙氧基连接的本文进一步定义的末端氟甲氧基。优选的“氟甲氧基乙氧基”是二氟甲氧基乙氧基，其是由-OCH

如本文所使用的术语“环烷基”是指衍生自饱和烃的单价基团，其可为未取代的或被一个或多个如本文进一步指出的取代基取代。“环烷基”包含至少三个至多例如5个成环碳原子(“C

如本文所使用的术语“苄氧基”或“苯基甲氧基”是指其中苯基环和甲氧基连接以代表基团-O-CH

如本文所使用的术语“苄基甲氧基”是指苯基乙氧基，其中苯基环与乙氧基连接以代表基团-O-CH

术语“吡啶基甲氧基(pyrid(in)ylmethoxy)”是指吡啶基基团和甲氧基连接以代表基团-O-CH

吡啶-3-基甲氧基

【实施方式】

实验部分：

A.化学

以下更详细地描述本发明的化合物及其合成路径。

A-I制造该等化合物的一般方法

可用类似于合成有机化学的领域技术人员所理解的习知方法制备根据本发明的式I的化合物。

本文对式I的化合物的合成的任何提及同样适用于式II、III、IV和V的适用化合物，以及本文所公开的具体实例化合物。

根据一个实施方式，根据下式，可通过式XI的化合物与式X的苯胺的反应制备通式I的一些化合物：

可用氯磺酸进行此反应，以于极性溶剂(如乙腈)中在60至120℃的温度形成非分离的磺酰氯中间体XII。而后，在碱(例如吡啶)存在下，在有或没有催化量的4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)的情况下，在极性溶剂(例如乙腈)中，在优选为60至80℃的温度下，中间体XII与苯胺X直接反应。

或者，在回流温度下，在吡啶中有吡啶-三氧化硫络合物存在下，可从化合物XI开始形成磺酰氯中间体XII。在回流温度下，在溶剂(例如二氯甲烷)中有氯化剂(例如三苯基膦/三氯乙腈)存在下，中间体磺酸盐可被氯化。

或者，根据下式，通过式XII的磺酰氯和式X的苯胺反应来制备通式I的一些化合物：

可在室温下用作为溶剂的碱(例如吡啶)存在下进行此反应。

或者，根据下式，可通过式I-P的化合物的脱保护来制备通式I的一些化合物，其中P是保护基团，例如苯磺酰基(PhSO

可在弱碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在极性溶剂混合物(例如甲醇或二

可通过式XII-P的磺酰氯和式X的苯胺反应来制备式I-P的化合物。可在室温下用作为溶剂的碱(例如吡啶)存在下进行此反应。

根据下式，可通过式IX的化合物来的氯化来制备式XII的化合物：

可在氯化剂(例如氧氯化磷(phosphorus oxychloride))存在下，在极性溶剂(例如乙腈)中，在50至100℃的温度下进行此反应。

式IX的化合物其中可通过式XI的化合物的磺酰化根据下式来制备：

在回流温度下，在作为溶剂的碱(例如吡啶)存在下，在磺酰化剂(如吡啶-三氧化硫络合物)存在下，可进行此反应。

根据下式，可通过式XI-P的化合物的氯磺酰化来制备式XII-P的化合物，其中P为保护基团(例如苯磺酰基)：

可在室温下，在极性溶剂(例如乙腈)中有氯磺酸存在下，进行此反应。

根据下式，可通过式XI的化合物的保护来制备式XI-P的化合物，其中P是保护基团，例如苯磺酰基：

可根据本领域技术人员已知的任何方法进行此反应。

式X的苯胺可市购取得，或者可根据本领域技术人员已知的任何方法或使用文献中描述的方法制备。或者，根据下式，可通过化合物VIII的还原来制备式X的一些苯胺：

可在酸(例如乙酸)或氢存在下，在催化量的钯炭(Palladium on charcoal)存在下，在极性溶剂(例如乙酸乙酯或甲醇)中，使用任何还原剂(例如铁)，或是根据本领域技术人员已知的任何方法，进行此反应。

可市购取得或可根据文献程序或本领域技术人员已知的任何其他方法制备式VIII的化合物。

可市购取得或可通过本领域技术人员熟知的合适方法制备式XI的化合物。

A-II.缩写/反复出现的试剂

Ac：乙酰基

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Brine：饱和氯化钠水溶液

Boc：叔-丁氧基羰基

nBu：正丁基

tBu：叔丁基

Cy：环己基

DAST：二乙基氨基氟化硫

dba：二亚苄基丙酮(dibenzylideneacetone)

DCM：二氯甲烷

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide)

Dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(1,1’-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene)

ES

ES

ESI：电喷雾电离(Electrospray Ionization)

EtOAc：乙酸乙酯

h：小时

LC：液相色谱分析

LCMS：液相色谱分析质谱分析

Me：甲基

MeOH：甲醇

min.：分钟

mw：微波烤箱

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

NCS：N-氯琥珀酰亚胺

NMR：核磁共振

rt：室温

TBAHSA：四丁基硫酸氢铵

TBAF：四丁基氟化铵

TEA：三乙基胺

TFAA：三氟乙酸酐

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱分析

Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)

A-III.分析方法

通常使用商购溶剂和试剂而无需进一步纯化，适当时包含无水溶剂(通常来自Aldrich Chemical Company的Sure-Seal

使用不同的方法和仪器进行LCMS模式下的质谱测量如下：

-碱性LCMS方法1：

QDA Waters简单四极杆质谱仪用于LCMS分析。此光谱仪配有ESI源和具有二极管数组检测器(200至400nm)的UPLC Acquity Hclass。通过碱性洗脱(basic elution)，以正/负模式从m/z 70至800的完整MS扫描获得数据。在45℃下在用于碱性洗脱的WatersAcquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)柱上进行反相分离。根据表1，用水/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂A)和ACN/水/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂B)完成梯度洗脱。注射量：1μL。MS全流程。

表1：

-碱性LCMS方法2：

质谱(MS)光谱记录在具有电喷雾电离(ESI)耦合至使用Xbridge C18-2.1×30mm，2.5μm(Waters)柱的HPLC模块Prominence(Shimadzu)的LCMS-2010EV质谱仪(Shimadzu)上。注射的样品溶液体积为3μL，浓度约为1mg/mL。碱性条件的移动相是A)5mM甲酸铵+0.1％氨水溶液B)5％移动相A+0.1％氨在乙腈溶液中的混合物。所使用的梯度如下：在4分钟内5：95(B/A)至95：5(B/A)并在接下来的1分钟内保持95：5(B/A)。

-中性LCMS方法3：

使用以下程序在LCMS仪器(Applied

Biosystems API 2000 LC/MS/MS,HPLC Agilent 1100)上记录质谱(MS)光谱：在ACN(溶剂A)或水(含有2mM乙酸铵)：MeOH90:10(溶剂B)中溶解化合物为浓度1.0mg/mL，且如果需要则超声处理直至完全溶解。而后，将10μL溶液注入Phenomenex Luna C18 HPLC柱(50×2.00mm，颗粒大小3μm)中，用水：ACN(梯度A)或水：MeOH(梯度B)10分钟内从90：10至0：100的梯度进行洗脱，1分钟后开始梯度，接着在纯有机溶剂中以300μL/min的流速洗脱10分钟。使用二极管数组检测器(diode array detector，DAD)从220至400nm检测UV吸收。

-酸性LCMS方法4：

在Agilent 1200-6120 LC-MS系统上进行

HPLC-MS，Agilent 1200-6120 LC-MS系统耦合至UV检测(230-400nm和215nm)和Mass Spec Detection Agilent 6120质谱仪(ES)m/z 120至800，使用X-Bridge C18Waters 2.1×20mm、2.5μM柱。以表2所述的梯度进行洗脱，移动相A(10mM甲酸铵在水中+0.1％甲酸)和移动相B(乙腈+5％水+0.1％甲酸)，流速为1mL/min。

表2:

可通过正相色谱分析法、(酸性或碱性)反相色谱分析法或再结晶法纯化原料。

使用硅胶柱进行正相色谱分析(100：200目硅胶或用于快速色谱分析系统的盒(cartridge)例如

用两种不同的仪器并根据以下方法进行制备性反相色谱分析：

碱性制备LCMS方法1：

LCMS纯化使用SQD或QM Waters单四极杆质谱仪进行MS检测。此光谱仪配备ESI源、Waters 2525二元帮浦耦合2767样品管理器和二极管数组检测器(210至400nm)。

MS参数：ESI毛细管电压3kV。锥孔(cone)和萃取锥孔(extractor)电压10。源块(Source block)温度120℃。去溶剂化温度300℃。锥形气流(Cone gaz flow)30L/h(氮气)，去溶剂化气流650L/h。在正/负模式下从m/z 100至850的完整MS扫描中获取数据。

LC参数：室温下在XBridge prep OBD C18柱(5μm，30×50mm)上进行反相分离。用溶剂A1(H

表3:

中性RP-HPLC方法2：

使用RP-HPLC柱(Knauer 20mm i.d.，Eurospher-100 C18)在Knauer Smartline1050 HPLC系统上进行最终产物的HPLC纯化。将产物溶解在甲醇(20mg/8mL)中，并进行使用甲醇/水(70：30至100：0，历时24分钟)梯度的反相HPLC。

在不同的仪器上记录NMR光谱：

-BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR光谱仪，配有运作Topspin 3.2软件的Windows 7专业工作站和5mm双共振宽带探头(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm三共振探头(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)。

-Varian 400MHz NMR光谱仪，获取时间(at)＝2.0秒，放松延迟(relaxationdelay)(d1)＝2.0秒以及线加宽(line broadening)(lb)＝0.5Hz。

-Bruker Avance DRX 500MHz NMR光谱仪

-Bruker Avance III 600MHz NMR光谱仪

化学位移(Chemical shift)参考源自氘代溶剂(DMSO-d

通常在最终分析的前在真空下干燥产品并提交至生物测试。

A-IV：实例化合物和合成

以下化合物的名称是由Biovia Draw Version 16.1针对式X、XI、XII的中间体和通过Pipeline Pilot 2018使用OpenEye oemetachem 1.4.5版针对式I的实例化合物所产生的IUPAC名称。

中间体

在可市购取得时，起始材料由其CAS登记号识别。

A.式X的中间体的合成

A.1.2,5-二氟吡啶-3-胺X-1的合成：

向有2,5-二氟-3-硝基-吡啶(0.30g，1.87mmol)的EtOAc(40mL)溶液中加入Pd/C(0.13g，1.27mmol)并在氢气压力下将反应混合物于室温搅拌8小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc(40mL)清洗，将滤液真空浓缩，得到2,5-二氟吡啶-3-胺X-1(0.19g)，为黄色固体。

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：71％。

碱性LCMS方法2(ES

A.2.6-氯-2,5-二氟-吡啶-3-胺X-2的合成:

步骤1：2,5-二氟-1-氧-吡啶-1-鎓(2,5-difluoro-1-oxido-pyridin-1-ium)X-2a的合成：

向有2,5-二氟吡啶(3.00g，26.1mmol)的DCM(120mL)溶液中加入过氧化氢脲(Ureahydrogen peroxide)(7.36g，78.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，而后逐滴加入三氟乙酸酐(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物用NaHCO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：29％。

步骤2：2-氯-3,6-二氟-吡啶X-2b的合成：

在0℃，向有2,5-二氟-1-氧代-吡啶-1-鎓X-2a(0.95g，7.25mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加POCl

产率：60％。

步骤3：2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶X-2c的合成：

向有2-氯-3,6-二氟-吡啶X-2b(0.60g，4.01mmol)在发烟HNO

产率：24％。

步骤4：6-氯-2,5-二氟-吡啶-3-胺X-2的合成：

向有2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶X-2c(0.18g，0.93mmol)的乙酸(9mL)溶液中加入铁(0.05g，0.93mmol)，将反应混合物在80℃加热2小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)稀释，并用饱和NaHCO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：42％。

碱性LCMS方法2(ES

A.3.6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-3的合成：

步骤1：2-氯-3-氟基-6-甲氧基-5-硝基-吡啶X-3a的合成：

在-40℃向有2-氯-3,6-二氟-5-硝基-吡啶X-2c(0.67g,3.44mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加NaOMe(0.82mL，3.79mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物倒入冰冷1N HCl(10mL)，且用己烷(2×15mL)萃取。分离有机层，用无水Na

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：56％。

步骤2：6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-3的合成：

在0℃向有搅拌的2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶X-3a(0.20g，0.97mmol)的乙酸(4mL)溶液中加入铁(0.22g，3.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物倒入至冰冷的饱和NaHCO

产率：63％。

碱性LCMS方法2(ES

A.4.6-氯-2-氟-5-甲氧基-吡啶-3-胺X-4的合成：

步骤1：3-溴-2-氟-5-甲氧基-吡啶X-4a的合成：

在0℃向有5-溴-6-氟-吡啶-3-醇(0.80g，4.17mmol)和NaH(0.33g，8.33mmol)的DMF(15mL)溶液中滴加CH

产率：93％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：3-溴-2-氟-5-甲氧基-1-氧-吡啶-1-鎓X-4b的合成：

在0℃向有3-溴-2-氟-5-甲氧基-吡啶X-4a(0.30g，1.35mmol)的DCM(15mL)溶液中加入过氧化氢脲(0.38g，4.05mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。在0℃滴加三氟乙酸酐(0.96mL，6.76mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物倒入冰冷的H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：93％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤3：5-溴-2-氯-6-氟-3-甲氧基-吡啶X4-c的合成：

在0℃向有3-溴-2-氟-5-甲氧基-1-氧代-吡啶-1-鎓X-4b(0.40g，1.45mmol)的DCM(10mL)溶液中加入POCl

产率：74％。

步骤4：N-(6-氯-2-氟-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,1-二苯基-甲亚胺X4-d的合成：

向有5-溴-2-氯-6-氟-3-甲氧基-吡啶X4-c(0.25g，1.04mmol)、二苯甲酮亚胺(benzophenone imine)(0.21g，1.14mmol)的二

产率：93％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤5：6-氯-2-氟-5-甲氧基-吡啶-3-胺X-4的合成：

在0℃向有N-(6-氯-2-氟-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,1-二苯基-甲亚胺X4-d(0.24g，0.51mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入1N HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物倒入H

产率：62％。

碱性LCMS方法2(ES

A.5.2,5-二氟-6-甲氧基-吡啶-3-胺X-5的合成：

步骤1：2,3,6-三氟-5-硝基-吡啶X-5a的合成：

在0℃向有搅拌的2,3,6-三氟吡啶(2.00g，15.0mmol)的发烟HNO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：45％。

步骤2：2,5-二氟-6-甲氧基-3-硝基-吡啶X-5b的合成：

在-78℃向有搅拌的2,3,6-三氟-5-硝基-吡啶X-5a(0.20g，1.12mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加NaOMe(0.93mL，4.32mmol)，且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，在-78℃用饱和HCl(10mL)淬灭反应混合物并用己烷(2×15mL)萃取。分离有机层，用无水Na

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：64％。

步骤3：2,5-二氟-6-甲氧基-吡啶-3-胺X-5的合成：

在0℃向有搅拌的2,5-二氟-6-甲氧基-3-硝基-吡啶X-5b(0.13g，0.68mmol)的乙酸(4mL)溶液中分批加入铁(0.15g，2.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，用饱和NaHCO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：62％。

碱性LCMS方法2(ES

A.6.5-氟-2,6-二甲氧基-吡啶-3-胺X-6的合成：

步骤1：3-氟-2,6-二甲氧基-5-硝基-吡啶X-6a的合成：

在-40℃向有搅拌的2,3,6-三氟-5-硝基-吡啶X-5a(0.30g，1.68mmol)的MeOH(4mL)溶液中滴加NaOMe(0.36mL，1.68mmol)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，在0℃用2N HCl(6mL)淬灭反应混合物并用己烷(2×10mL)萃取。分离有机层，用无水Na

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：94％。

步骤2：5-氟-2,6-二甲氧基-吡啶-3-胺X-6的合成：

在0℃向有搅拌的3-氟-2,6-二甲氧基-5-硝基-吡啶X-6a(0.25g，1.24mmol)的乙酸(8mL)溶液中分批加入铁(0.28g，4.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHCO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：89％。

碱性LCMS方法2(ES

A.7.2,5-二氟-6-甲基-吡啶-3-胺X-7的合成：

在室温向有6-氯-2,5-二氟-吡啶-3-胺X-2(0.24g，1.38mmol)的二

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：51％。

碱性LCMS方法2(ES

A.8.6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-8的合成：

步骤1：3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-8a的合成：

向有2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶X-3a(0.90g，4.36mmol)的H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

步骤2：2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶X-8b的合成：

在40℃向有3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-8a(0.29g，1.54mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：65％。

步骤3：6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-8的合成：

在0℃向有2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶X-8b(0.23g，0.97mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：77％。

碱性LCMS方法2(ES

A.9.5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺X-9的合成：

步骤1：3,5-二溴吡嗪-2-胺X-9a的合成：

在15℃，在10分钟内向有吡嗪-2-胺(0.50g,5.26mmol)的DMSO(10mL)和H

产率：46％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：5-溴-3-甲氧基-吡嗪-2-胺X-9的合成：

将3,5-二溴吡嗪-2-胺X-9a(0.60g,2.37mmol)和NaOMe(0.15g,2.78mmol)的MeOH(15mL)溶液加热回流1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物冷却至室温。通过柱色谱分析法(二氧化硅，100-200目，10％EtOAc在己烷中)纯化沉淀的固体，以获得5-溴-3-甲氧基-吡嗪-2-胺X-9(0.295g)，为白色固体。

产率：61％。

碱性LCMS方法2(ES

A.10.5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺X-10的合成：

步骤1：3,5-二氯吡嗪-2-胺X-10a的合成：

向有搅拌的吡嗪-2-胺(2.00g，21.0mmol)的CHCl

产率：37％。

步骤2：5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺X-10的合成：

在室温下向有搅拌的3,5-二氯吡嗪-2-胺X-10a(0.80g,4.15mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOMe(0.90g，16.6mmol)。将反应混合物在70℃下加热16小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用H

产率：69％。

A.11.5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-11的合成：

步骤1：2,5-二氟-6-(2-氟乙氧基)-3-硝基吡啶X-11a的合成：

在0℃向有搅拌的2-氟乙醇(1.19g，18.5mmol)的THF(30mL)溶液中加入NaH(0.81g，20.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，而后在相同温度下缓慢加入2,3,6-三氟-5-硝基-吡啶X-5a(3.00g，16.8mmol)，并且将反应混合物在-78℃搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：83％。

步骤2：2,5-二氟-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-胺X-11b的合成：

在0℃向有2,5-二氟-6-(2-氟乙氧基)-3-硝基吡啶X-11a(2.70g，12.2mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：70％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤3：5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-11的合成

在0℃向有2,5-二氟-6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-胺X-11b(1.00g,4.27mmol)的MeOH(10mL)溶液中缓慢加入NaOMe(25％的MeOH溶液，1.85mL，8.55mmol)，并且将反应混合物在100℃加热16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，用冰冷的1N HCl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并且用己烷(2×500mL)萃取。分离有机层，用无水Na

产率：50％。

碱性LCMS方法2(ES

A.12.6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺X-12的合成：

步骤1：2,6-二氟-3-硝基吡啶X-12a的合成：

在0℃向有2,6-二氟吡啶(5.00g,43.4mmol)的浓HNO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

步骤2：6-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12b和2-氟-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-12c的合成：

在-78℃向有2,6-二氟-3-硝基吡啶X-12a(2.90g，18.1mmol)的THF(25mL)溶液中缓慢加入NaOMe(25％MeOH溶液，4.31mL，19.9mmol)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

步骤3：6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12d和2-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-12e的合成：

向有2-氟乙醇(1.12g，17.5mmol)的DMF(40mL)溶液中加入Cs

6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12d：

产率：31％。

2-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-12e：

产率：35％。

步骤4：6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺X-12的合成：

向有6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12d(0.97g,4.49mmol)的CH

产率：79％。

碱性LCMS方法2(ES

A.13.2,5-二氟-6-甲氧基-吡啶-3-胺X-13的合成：

步骤1：2-(2,2-二氟乙氧基)-3,6-二氟-5-硝基-吡啶X-13a的合成：

在0℃向搅拌的有2,2-二氟乙醇(0.79g，11.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(1.35g，33.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，而后在相同温度下缓慢加入2,3,6-三氟-5-硝基-吡X-5a(2.00g，11.2mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的H

产率：32％。

步骤2：6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟-吡啶-3-胺X-13的合成：

在0℃向有2-(2,2-二氟乙氧基)3,6-二氟-5-硝基-吡啶X-13a(0.85g，3.5mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：67％。

碱性LCMS方法2(ES

A.14.6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-14的合成：

步骤1：6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-14a和6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-醇X-14b的合成：

向有6-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12b和2-氟-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-12c混合物(0.60g，3.5mmol，二种区域异构物的混合物)在水(20mL)中的溶液加入KOH(0.78g，13.9mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物冷却至0℃并用1N HCl(6mL)酸化至pH 4-5。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥，以获得6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-14a和6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-醇X-14b混合物(0.45g，二种区域异构物的混合物)，为黄色固体。

产率：29％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶X-14c和2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-3-硝基-吡啶X-14d的合成：

向有6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-14a和6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-醇X-14b混合物的溶液(1.2g，5.06mmol，二种区域异构体的混合物)的CH

6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶X-14c

产率：22％。

2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-3-硝基-吡啶X-14d

产率：7％。

步骤3：6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-14的合成：

向有6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12d(50mg,0.22mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入Pd/C(10mg)，并且在氢气压力下在室温下搅拌反应混合物2小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物经由硅藻土过滤，用MeOH(2×30mL)清洗，将滤液在真空下浓缩，以获得6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-14(30mg)，为棕色液体。

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：68％。

碱性LCMS方法2(ES

A.15.6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-胺X-15的合成：

在0℃向有2-氯-4-甲氧基-5-硝基-吡啶(2.0g,10.6mmol)的CH

产率：55％。

碱性LCMS方法2(ES

A.16.6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺X-16和2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基吡啶-3-胺X-17的合成：

步骤1：6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-16a和2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-17a的合成：

在0℃向有6-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-12b和2-氟-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-12c混合物(4.00g，23.2mmol，二种区域异构物的混合物)的DMF(40mL)溶液中加入Cs

步骤2：6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-胺X-16和2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基吡啶-3-胺X-17的合成：

在0℃向有6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶X-16a和2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶X-17a(0.50g，2.14mmol，二种区域异构物的混合物)的CH

A.17.6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-胺X-15的合成：

步骤1：4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-醇X-18a的合成：

向有2-氯-4-甲氧基-5-硝基-吡啶(1.00g,5.30mmol)的H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：61％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶X-18b的合成：

在室温下向有4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-醇X-18a(0.60g，2.73mmol)的CH

产率：36％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤3：6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-胺X-18的合成：

在室温下向有2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-5-硝基吡啶X-18b(1.50g，5.62mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入20％Pd/C(50％水分，0.18g)，并且在氢气压力下在室温下将反应混合物搅拌4小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物经由

产率：36％。

碱性LCMS方法2(ES

A.18.6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-胺X-19的合成：

在室温向有6-氯-2,5-二氟-吡啶-3-胺X-2(0.25g，1.52mmol)的二

产率：37％。

碱性LCMS方法2(ES

A.19.6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺X-20的合成：

在0℃向有6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-胺X-13(1.00g,4.76mmol)的THF(15mL)溶液中缓慢加入NaOMe(25％在MeOH中，1.13g，5.23mmol)，并且将反应混合物在80℃加热16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物用冰冷的H

产率：50％。

碱性LCMS方法2(ES

A.20.6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-21的合成：

步骤1：2-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶X-21a的合成：

室温下向有3-氟-6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-醇X-8a(0.10g,0.53mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：64％。

步骤2：6-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺X-21的合成：

在0℃向有2-(2-(二氟甲氧基)乙氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶X-21a(0.09g，0.32mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

MS(ESI)m/e[M+H]+/Rt/％：253.00/1.72/77.7％

产率：77％。

碱性LCMS方法2(ES

A.21.6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-胺X-22的合成：

在氩气氛5分钟下，向有6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-3(2.0g，11.33mmol)的MeOH(38mL)溶液中加入Pd/C(20％，0.43g)，并且在氢气氛下在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物经由硅藻土垫过滤并用EtOAc(3×100mL)清洗。将滤液在真空下浓缩。将获得的粗产物通过柱色谱分析法(二氧化硅，100-200目，4至10％EtOAc在己烷中)纯化，以获得5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-22(0.48g)，为棕色固体。

产率：30％。

碱性LCMS方法2(ES

A.22.6-环丙基-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺X-23的合成：

在室温下向有6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-胺X-19(1.50g，8.75mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOMe(25％在MeOH中，3.78mL，17.5mmol)，并且将反应混合物在100℃加热24小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用H

产率：69％。

碱性LCMS方法2(ES

B.式XI中间体的合成

B.1.6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶XI-1的合成：

在0℃向有1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(196mg,1.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(260μL，1.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应物倒入冰和NaHCO

产率：45％。

碱性LCMS方法1(ES

B.2.6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚XI-2的合成：

步骤1：6-((叔丁氧基羰基)氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2a的合成：

向有1H-吲哚-6-醇(5.00g,37.6mmol)的CH

产率：80％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2b的合成：

向有6-((叔丁氧基羰基)氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2a(9.90g,29.6mmol)的DCM(100mL)溶液中加入吗啉(51.8mL，592mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物用H

产率：97％。

步骤3：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2c的合成：

在-78℃向有6-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2b(2.00g，8.57mmol)的CH

产率：21％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤4：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚XI-2的合成：

在0℃向有6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯XI-2c(0.67g，1.76mmol)的DCM(25mL)溶液中加入TFA(40mL)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，而后在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用H

产率：76％。

碱性LCMS方法2(ES

B.3.6-氯-7-氟-1H-吲哚XI-3的合成：

在-78℃向有1-氯-2-氟-3-硝基-苯(2.50g，14.2mmol)的THF(50mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(5.61g，42.7mmol)并将混合物在相同温度下搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物用饱和NH

产率：17％。

碱性LCMS方法2(ES

B.4.1-(苯磺酰基)-6-苄氧基吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4的合成：

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-甲氧基吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4a的合成

在室温下用氢化钠(60％在石蜡中，238mg，6mmol)处理有6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(998mg，5.4mmol)在10mL的DMF的溶液并且搅拌1小时。随后加入苯磺酸氯化物(0.8mL，6.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取悬浮液。将合并的有机萃取物用MgSO

产率：63％。

中性LCMS方法3(ES

步骤2：1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇XI-4b的合成

在0℃向有1-(苯磺酰基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4a(800mg，2.7mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液加入在二氯甲烷溶液(5mL,5mmol)中的三溴化硼溶液1.0M，而后升温至室温并在相同温度下搅拌95小时。通过加入饱和NaHCO

产率：79％。

中性LCMS方法3(ES

步骤3：1-(苯磺酰基)-6-苄氧基吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4的合成

1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇XI-4b(767mg，2.8mmol)、苄基溴(0.29mL，205mmol，0.89当量)和碳酸钾(967.2mg，7mmol，2.5当量)的无水乙腈(20mL)混合物在氩气氛下在50℃加热22小时。冷却之后，过滤反应混合物以除去未反应的碳酸钾，并用乙酸乙酯(100mL)彻底清洗。有机溶剂蒸发后，得到1-(苯磺酰基)-6-苄氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4，为白色固体(600mg)。

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：59％。

中性LCMS方法3(ES

C.式XII中间体的合成

C.1.6-氯-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-1的合成

步骤1：6-氯-1H-吲哚-3-磺酸XII-1a的合成：

向有6-氯吲哚(1.00g，6.62mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入三氧化硫吡啶(pyridine sulfur trioxide)络合物(1.57g，9.93mmol)，将反应混合物加热回流16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物用H

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-氯-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-1的合成：

在0℃向有6-氯-1H-吲哚-3-磺酸XII-1a(2.00g,6.45mmol)的环丁砜(sulfolane)(5mL)和CH

产率：62％。

C.2.6-溴-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-2的合成：

在0℃向有6-溴-1H-吲哚(5g，25.5mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：66％。

C.3.1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯XII-3的合成：

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚XII-3a的合成

将有细粉状氢氧化钠(24.5g,613mmol)的二氯甲烷(300mL)悬浮液在冰浴中搅拌，一次性加入6-氯吲哚(30g，197mmol)，而后加入四丁基硫酸氢铵(1.75g，5.15mmol)。而后在20分钟内逐滴加入苯磺酰氯(2.2mL，218mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。而后除去冰浴，将混合物在室温下再搅拌1小时。当LC/MS显示反应完成时，将反应混合物经由硅藻土垫过滤，后者用DCM清洗，将合并的滤液和洗涤液蒸发至干。将产物在乙醚中研磨、过滤、用少量乙醚而后用己烷洗涤并干燥、浓缩滤液，得到第二批产物，总共50.54g的1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚XII-3a，为浅棕色固体。

产率：88％。

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯XII-3的合成

将有1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚XII-3a(50g，171.4mmol)的乙腈(500mL)溶液在冰浴中搅拌，在20分钟内滴加氯磺酸(100.8g，856.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5天。而后在搅拌下将其缓慢倒入冰水(2.2L)中20分钟、过滤、用水清洗数次并抽吸干燥，得到63.77g的1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰基氯化物XII-3，为浅棕色固体。

产率：95％。

C.4.1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-4的合成：

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶XII-4a的合成

向有6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.37g，8.97mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氢化钠(60％在石蜡中，1g，41mmol)。将溶液搅拌30分钟，使其从0℃升温至室温。接着，逐滴加入苯磺酰氯(1.5mL，11.8mmol)。将悬浮液在室温下搅拌3小时并用冰水水解。在减压下过滤出所得固体，用水(75mL)彻底清洗，最后用石油醚(15mL)清洗。将所得物质在60℃下干燥，并通过柱色谱分析法(洗脱液(eluent)：纯二氯甲烷)纯化，得到856mg的1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶XII-4a，为褐色固体。

产率：32％。

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-4的合成

将得到的1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶XII-4a(150mg，0.51mmol)溶解于乙腈(5mL)中，用氯磺酸(2mL，2.91mmol)逐滴地处理。将混合物回流3小时，冷却至室温，用冰水(50mL)水解并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷(3次，每次50mL)萃取粗产物。将合并的有机萃取物用MgSO

产率：81％。

C.5.1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-5的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶XII-5a的合成

将有氢氧化钠(76mg，1.88mmol)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液在冰浴中搅拌并且加入6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶XI-14(125mg，0.74mmol)，然后加入四丁基硫酸氢铵(7.5g，0.022mmol)。而后，逐滴加入苯磺酰氯(105μL，0.81mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，将混合物经由硅藻土垫过滤，后者用DCM清洗，将合并的滤液和清洗液蒸发至干。通过色谱分析法(SiO

产率：70％。

碱性LCMS方法1(ES

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-5的合成

将有1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶XII-5a(76mg,0.24mmol)的乙腈(10mL)溶液在冰浴中搅拌并且滴加氯磺酸(54μL，0.78mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌4天。而后，加入氧氯化磷(100μL，1.06mmol)，将反应混合物在70℃加热过夜。冷却后，而后将其缓慢倒入冰水中并用氯仿(3x)萃取。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到1-(苯磺酰基)-6-氯-吲哚-3-磺酰氯XII-5(100mg)，为固体。

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：95％。

碱LCMS方法1(ES

C.6.1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰氯XII-6的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)吲哚-6-甲醛XII-6a的合成

向预先在冰浴上冷却的有细粉状氢氧化钠(8.26g，206.7mmol)的二氯甲烷(130mL)搅拌悬浮液中加入1H-吲哚-6-甲醛(10.0g,68.89mmol)作为单一部分，而后加入四丁基硫酸氢铵(1.754g，5.17mmol)。继续再搅拌10分钟，而后在20分钟内滴加有苯磺酰氯(9.67mL，75.78mmol，1.1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。移去冷却浴，将混合物在环境温度下再搅拌1小时。用Kieselguhr垫过滤反应混合物，用二氯甲烷(2×100mL)冲洗滤饼，并且在真空下浓缩滤液。而后将残余物在乙醚(100mL)中研磨，过滤收集固体，用乙醚(2×50mL)冲洗滤饼。而后将固体在真空下干燥，以获得17.5g的标题化合物(被硫酸氢四丁基铵污染，～8％w/w)。将固体溶于乙酸乙酯(350mL)中，溶液用水(150mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，并且在真空下浓缩溶剂，以获得1-(苯磺酰基)吲哚-6-甲醛XII-6a(15.29g)，为深米色固体。

产率：70％。

酸性LCMS方法4(ES

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚XII-6b的合成

向有1-(苯磺酰基)吲哚-6-甲醛XII-6a(3.58g,12.55mmol)的二氯甲烷(55mL)搅拌溶液中滴加二乙基氨基硫氟化物(7.5mL，56.77mmol)。在环境温度下继续搅拌21小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，然后用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥、过滤并将溶剂在真空下浓缩。使用快速色谱分析法(340g KP-SIL柱)，使用在庚烷中的乙酸乙酯梯度(5％-30％)纯化残余物，以获得1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚XII-6b(2.91g)，为灰白色固体。

产率：75％。

酸性LCMS方法4(ES

步骤3：1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰氯XII-6的合成

向预先在冰批上冷却的有1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚XII-6b(5.7g，18.55mmol)的乙腈(57mL)搅拌溶液中，在20分钟内滴加氯磺酸(10.8g，92.74mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌3天。在20分钟内将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰水(220mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，用冰水(3×25mL)冲洗滤饼。而后将滤饼在氮气流下干燥1小时，用环己烷(25mL)冲洗并在氮气流下干燥另外2小时，以获得1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰氯XII-6(7.51g)，为灰白色固体。

产率：99％。

C.7.6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-7的合成：

将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.50g，3.28mmol)在ClSO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：55％。

碱性LCMS方法2(ES

C.8.6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-8的合成：

步骤1：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酸XII-8a的合成：

在0℃向有6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚XI-2(0.30g，1.30mmol)的CH

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-(氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-8的合成：

在0℃向有6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酸XII-8a(0.15g,0.43mmol)的DCM(5mL)溶液中加入草酰氯(oxalyl chloride)(0.15mL,1.70mmol)，而后加入DMF(0.007mL，0.09mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。经由TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩，以获得到6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-8(0.13g粗产物)，为棕色半固体。

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

碱性LCMS方法2(ES

C.9.1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚-3-磺酰氯XII-9的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚XII-9a的合成

向预先在冰浴上有冷却的细粉末状氢氧化钠(3.54g,0.088mol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌悬浮液中一次性加入6-氯-7-氟-1H-吲哚XI-3(5g，0.029mol)，而后加入四丁基硫酸氢铵(0.501g，0.001mol)。继续搅拌10分钟，而后在20分钟内滴加有苯磺酰氯(4.2mL，0.033mol)的二氯甲烷(15mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。移去冰浴，将混合物在环境温度下再搅拌1小时。用Kieselguhr垫过滤反应混合物，用二氯甲烷(2×50mL)冲洗滤饼。滤液用水(4×50mL)和盐水(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空下浓缩，以获得1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚XII-9a(8.57g)，为深米色固体。

产率：90％。

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚-3-磺酰氯XII-9的合成

向预先在冰批上冷却的有1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚XII-9a(8.50g,0.027mol)在乙腈(85mL)中的搅拌溶液中，在20分钟内滴加氯磺酸(9.12mL，0.137mol)并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在20分钟内将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰水(340mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，用冰水(3×50mL)和环己烷(50mL)冲洗滤饼。而后将滤饼在氮气流下干燥2小时，而后在40℃的真空烘箱中干燥16小时，以获得1-(苯磺酰基)-6-氯-7-氟-吲哚-3-磺酰氯XII-9(7.82g)，为浅粉色固体。

产率：66％。

酸性LCMS方法4(ES

C.10.1-(苯磺酰基)-6-甲基-吲哚-3-磺酰氯XII-10的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-甲基-吲哚XII-10a的合成

在0℃向有6-甲基-1H-吲哚(1g,7.39mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％在石蜡中，0.35g，8.9mmol)。将溶液搅拌30分钟，使其从0℃升温至室温。接着，逐滴加入苯磺酰氯(1.1mL，8.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水水解。而后用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO

产率：70％。

碱性LCMS方法1(ES

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-甲基-吲哚-3-磺酰氯XII-10的合成

将得到的1-(苯磺酰基)-6-甲基-吲哚XII-10a(0.9g，3.15mmol)在乙腈(9mL)中稀释，并逐滴用氯磺酸(0.32mL，4.72mmol)处理。2小时后，加入氧氯化磷(phosphorousoxychloride)(0.65mL，6.93mmol)，并且将反应混合物在70℃加热过夜。在冷却至室温且用氯仿稀释后，分离有机层并用水而后用盐水清洗。将合并的有机萃取物用MgSO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

碱性LCMS方法1(ES

C.11.1-(苯磺酰基)-6-甲氧基-吲哚-3-磺酰氯XII-11的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)-6-甲氧基-吲哚XII-11a的合成

在0℃向有6-甲氧基吲哚(2.5g，17mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％在石蜡中，1.7g，71mmol)。将悬浮液搅拌30分钟，而后升温至室温。接着，在搅拌下滴加苯磺酰氯(2.8mL，3.70g，22mmol)处理该溶液。在室温下搅拌2.5小时后，在剧烈搅拌下向反应混合物中加入冰水。在减压下滤出所得沉淀物，用水(100mL)彻底清洗，接着用石油醚(10mL)清洗。在60℃干燥后，得到1-(苯磺酰基)-6-甲氧基-吲哚XII-11a，为无色固体(3.2g)。

产率：65％。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.87-7.81(m,2H)，7.53-7.48(m,2H)，7.45-7.39(m,3H)，7.36(d,J＝8.5Hz,1H)，6.84(dd,J＝8.6/2.3Hz,1H)，6.56(dd,J＝3.7/0.9Hz,1H)，3.85(s,3H)。

步骤2：1-(苯磺酰基)-6-甲氧基-吲哚-3-磺酰氯XII-11的合成

将有1-(苯磺酰基)-6-甲氧基吲哚XII-11a(500mg，1.74mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用SO

产率：75％。

C.12.1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰氯XII-12的合成

步骤1：1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酸XII-12a的合成

在0℃向有1H-吡咯并[3,2-H]喹啉(400mg，2.3mmol)的吡啶(6mL)溶液中加入吡啶-三氧化硫络合物(1.2g，3.5mmol)。而后将反应混合物在120℃下搅拌加热2小时，冷却至室温并蒸发至干。将米色固体溶于水中，并且用氯仿(3x)清洗水相。在水性部分中静置时形成沉淀物并过滤，用水冲洗并在35℃真空下干燥，以获得470mg的1H-吡咯并[3,2-H]喹啉-3-磺酸XII-12a，为米色固体。

产率：79％。

碱性LCMS方法1(ES

步骤2：1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰氯XII-12的合成

在氩气下，向冷却至0℃的有1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酸XII-12a(855mg，3.44mmol)的乙腈(8.5mL)溶液中滴加氧氯化磷(phosphorus oxychloride)(1.06g，6.88mmol)。而后将反应混合物在搅拌下加热至70℃过夜。冷却至室温后，在剧烈搅拌下小心地加入冰水。沉淀出固体并过滤，用水冲洗并且在35℃真空下干燥，以获得284mg的1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰氯XII-12，为米色固体。

产率：27％。

碱性LCMS方法1(ES

C.13.1H-苯并[g]吲哚-3-磺酰氯XII-13的合成

步骤1：1H-苯并[g]吲哚-3-磺酸XII-13a的合成

在0℃向有1H-苯并并[g]吲哚(1g，5.8mmol)的吡啶(16mL)溶液中加入吡啶-三氧化硫络合物(1.38g，8.7mmol)。而后将反应混合物在125℃下搅拌加热5小时，冷却至室温并蒸发至干。将棕色油状物稀释于水中。静置后，形成沉淀物并过滤、用水冲洗并且在35℃真空下干燥，以获得1.4g的1H-苯并[g]吲哚-3-磺酸XII-13a，为米色固体。

产率：98％。

碱性LCMS方法1(ES

步骤2：1H-苯并[g]吲哚-3-磺酰氯XII-13的合成

在氩气下，向冷却至0℃的有1H-苯并[g]吲哚-3-磺酸XII-13a(100mg，0.4mmol)的乙腈(1mL)溶液中滴加氧氯化磷(phosphorus oxychloride)(76μL，0.8mmol)。而后将反应混合物加热至70℃达1小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌下小心地加入冰水。沉淀出固体并过滤、用水冲洗并且在35℃下真空干燥，以获得65mg的1H-苯并[g]吲哚-3-磺酰氯XII-13，为棕色固体。

产率：60％。

碱性LCMS方法1(ES

C.14.5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-14的合成：

在0℃向有5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.50g，2.16mmol)的CH

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

碱性LCMS方法2(ES

C.15.1-(苯磺酰基)-6-苄氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-15的合成：

用三氧化硫/DMF络合物(1224mg，8mmol)处理有1-(苯磺酰基)-6-苄氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶XI-4(570mg，2mmol)的二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时(TLC控制组显示没有其他起始原料，但完全转化为预期的磺酸，洗脱液：纯二氯甲烷)。接着加入亚硫酰氯(thionyl chloride)(1.4mL，20mmol)，将形成的悬浮液在室温下搅拌22小时。通过TLC控制所得澄清溶液(观察到预期产物的一个点，洗脱液：石油醚：乙酸乙酯80：20)。用饱和NaHCO

此化合物无需进一步纯化即可用于下一个反应。

产率：64％。

实例化合物

D.通式I的化合物的合成

本文具体公开的所有本发明的化合物均称为“I-x”，其中任何“x”是指识别各个化合物的数字。据此，实例化合物称为I-1、I-2、I-3等。这与是否也可通过本文的任何子式(subgeneric Formula)(例如式II、III或IV等)描述的任何化合物无关。

D.1.方法A.6-氯-N-(2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-1的合成

向有XII-1(0.50g，1.97mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入X-1(0.18g，1.25mmol)和DMAP(0.012g，0.09mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用H

产率：7％。

碱性LCMS方法1(ES

表4中的下列化合物可根据类似于方法A的方法合成。表4:

6-氯-N-(6-氯-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰酰胺I-2

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-3

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(6-氯-2-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-4

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(2,5-二氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-5

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-6

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(2,5-二氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-7

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-8

中性LCMS方法3(ES

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-9

碱性LCMS方法2(ES

N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺酰胺I-10

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-11

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-12

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-13

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-14

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(2,5-二氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-33

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-34

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-35

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-36

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-37

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-38

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-39

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-40

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-(6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-41

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-42

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-43

碱性LCMS方法2(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-44

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-45

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-46

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-环丙基-2,5-二氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-47

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-48

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-49

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-环丙基-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-50

碱性LCMS方法2(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-51

碱性LCMS方法2(ES

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰胺I-68

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[3,2-h]喹啉-3-磺酰胺I-69

碱性LCMS方法1(ES

N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[g]吲哚-3-磺酰胺I-70

中性LCMS方法3(ES

5-溴-6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-71

碱性LCMS方法2(ES

D.2.6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-15的合成

在小瓶中，将有6-氯-吲哚(630mg，4.1mmol)的乙腈(25.2mL)溶液在冰浴中搅拌，滴加氯磺酸(714μl，10.7mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。移去冰浴，将反应混合物加热至60℃达1.5小时。冷却至室温后，加入吡啶(54.6mL)，溶液变为黄色。在第二个密封的小瓶中，称量6-甲氧基吡啶-3-胺(37.2mg，0.3mmol)，并加入前述溶液的等分试样(2.8mL，0.15mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，而后在离心蒸发器中蒸发。通过反相色谱分析法在碱性模式下用MS检测纯化残余物，以获得21.8mg的6-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-15。

产率：42％。

碱性LCMS方法1(ES

D.3.方法B.N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-16的合成

步骤1：1-(苯磺酰基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰胺I-16a的合成

在密封的小瓶中，在氩气下将6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-8(150mg，0.49mmol)溶解在吡啶(3mL)中。在0℃加入1-(苯磺酰基)-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰氯XII-6(290mg，0.71mmol)，而后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机相用MgSO

产率：75％。

碱性LCMS方法1(ES

步骤2：N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-16的合成

在密封管中，将1-(苯磺酰基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(二氟甲基)吲哚-3-磺酰胺I-16a(310mg，0.54mmol)溶解在THF(4mL)中。加入四丁基氟化铵(1.3mL，1M水溶液，1.3mmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取(三次)。将有机相用MgSO

产率：58％。

碱性LCMS方法1(ES

表5中的下列化合物可根据类似于方法B的方法合成。表5:

6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-17

碱性LCMS方法1(ES

N-(5-溴吡嗪-2-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺酰胺I-18

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-氰基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-19

碱性LCMS方法1(ES

N-(6-溴吡啶-3-基)-6-氯-1H-吲哚-3-磺酰胺I-20

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-碘吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-21

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-22

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-23

中性LCMS方法3(ES

6-氯-N-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-24

中性LCMS方法3(ES

6-氯-N-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-25

中性LCMS方法3(ES

6-氯-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-26

中性LCMS方法3(ES

N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-27

碱性LCMS方法1(ES

N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-28

碱性LCMS方法1(ES

N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-29

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟-3-吡啶基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-30

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-31

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-52

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-53

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-54

碱性LCMS方法1(ES

6-(二氟甲基)-N-[5-氟-6-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-55

碱性LCMS方法1(ES

6-(二氟甲基)-N-(5-氟-2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-56

碱性LCMS方法1(ES

6-(二氟甲基)-N-(2,5-二氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-57

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-58

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-7-氟-1H-吲哚-3-磺酰胺I-59

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺I-60

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-61

中性LCMS方法3(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-62

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺I-63

碱性LCMS方法1(ES

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺I-64

碱性LCMS方法1(ES

6-氯-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-67

碱性LCMS方法1(ES

N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-6-苯基甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-72

中性LCMS方法3(ES

D.4.6-氯-N-(6-氯-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺I-32的合成

在密封的小瓶中，将1-(苯磺酰基)-6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯XII-4(100mg，0.26mmol)溶解在吡啶(4mL)中。加入6-氯-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-3(67mg，0.38mmol)，而后在70℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(两次)。有机相经MgSO

产率：11％。

碱性LCMS方法1(ES

D.5.6-氰基-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-65的合成

步骤1：6-溴-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-65a的合成

在0℃向有6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺X-20(0.30g，1.34mmol)的吡啶(8mL)溶液分批添加6-溴-1H-吲哚-3-磺酰氯II-2(1.58g，5.35mmol)10分钟，而后在0℃添加DMAP(0.02g，0.13mmol)，并将反应混合物在90℃加热20小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用2N HCl(10mL)研磨，用H

产率：62％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-氰基-N-[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-65的合成

向有6-溴-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-65a(0.20g，0.40mmol)的DMF(6mL)溶液添加Zn(CN)

产率：45％。

碱性LCMS方法2(ES

D.6.6-氰基-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-66的合成

步骤1：6-溴-N-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-66a的合成：

在0℃向有6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-胺X-8(0.10g,0.47mmol)的吡啶(2mL)溶液中分批加入6-溴-1H-吲哚-3-磺酰氯XII-2(0.44g，1.50mmol)20分钟，而后在相同温度下加入DMAP(0.006g，0.05mmol)，并且将反应混合物在100℃加热18小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用2N HCl(5mL)研磨，用H

产率：63％。

碱性LCMS方法2(ES

步骤2：6-氰基-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-磺酰胺I-66：

向有6-溴-N-(6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-磺酰胺I-66a(0.09g，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuCN(0.03g，0.36mmol)，并且将反应混合物用氩气清理20分钟，而后加入Pd(PPh

产率：33％。

碱性LCMS方法2(ES

测试实例，并且在以下的表6中报告Ca

B.生物学/药理学：

B-I.细胞培养

GPR17重组细胞株：

将Evi Kostenis的实验室(德国的Bonn大学)的稳定表达人类GPR17受体(CHOhGPR17)的Flp-In T-REx CHO细胞在37℃、5％CO

原代寡树突细胞(Primary oligodendrocyte)：

在出生后第0至2天从Wistar大鼠幼仔的前脑分离原代寡树突细胞先驱细胞(oligodendrocyte progenitor cell，OPC)。用注射器和两个不同的空心针(先是1.2×40然后是0.60×30)机械解离脑。将无团块细胞悬浮液经由70-μm细胞滤网过滤，并在DMEM中涂布在聚-D-赖氨酸包覆的75-cm

B-II：功能性体外GPR17测定

B-II-A：钙移动性功能测定

GPR17是G蛋白质耦合受体。GPR17活化触发Gq型G蛋白质信号传导，导致内质网钙(Ca

Ca

将CHO hGPR17解冻并以每孔20,000个细胞的密度接种到具有透明底部的黑色384孔盘板中。将细胞在37℃、5％CO

Ca

当在Ca

B-IIB.cAMP累积功能测定

GPR17活化还可召集Gi型G蛋白质信号，导致细胞内环状单磷酸腺苷(cAMP)减少。可使用CisBio(法国Codolet)的HTRF cAMP动态测定试剂盒测量细胞内cAMP的变化。使用均相时间分辨的荧光技术(homogenous time-resolved fluorescence technology，HTRF)，该测定基于细胞产生的天然cAMP与用染料d2标记的cAMP之间的竞争。通过标记有穴状化合物(cryptate)的抗cAMP抗体确定示踪剂结合。

cAMP测定的说明

用含EDTA的PBS分离CHO hGPR17，并分装在黑色384孔盘中，每孔5,000个细胞。首先在室温下将细胞在含有载体(vehicle)或不同浓度的测试GPR17拮抗剂/反向激动剂化合物的HBSS Hepes(pH 7.4)中培养30分钟。而后，在载体上和每种测试GPR17拮抗剂/反向激动剂化合物浓度上添加MDL29,951GPR17激动剂(通常为10

cAMP测定的结果：

当在cAMP测定中测试时，实例的化合物通常展现出pA

下表6显示在Ca

表6:

B-IIC：寡树突细胞成熟/髓鞘形成测定

通过使用针对髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)的抗体作为成熟寡树突细胞的标记的免疫分析方法，可在体外评估GPR17负调节剂对原代寡树突细胞成熟/髓鞘形成的影响。

MBP蛋白印迹法(blot)/寡树突细胞/髓鞘形成测定的说明

在增殖培养基中3-4天后，将大鼠原代OPC以每平方厘米25,000个细胞的密度接种在12孔组织培养盘中，并且换至无生长因子的神经元培养基，以诱导自发体外分化和GPR17蛋白质表达。为了进行蛋白质表达的最终分化和定量分析，在24-48小时之后，向无生长因子的培养基中补充0.20ng/mL三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和10ng/mL的睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor)与1μM GPR17拮抗剂/反向激动剂测试化合物或载体额外3天。在化合物处理后，将细胞用冰冷的PBS清洗二次并在补充有蛋白酶抑制剂混合物的冰冷的裂解缓冲液(25mM Tris，pH 7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1％Triton X-100、1％IGEPAL)中裂解。将裂解物(lysate)在4℃下旋转20分钟，并在4℃以15,000×g离心10分钟。根据制造商的说明，使用Pierce BCA蛋白质测定法测定蛋白质浓度。通过10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离出7.5-15μg蛋白质，并且通过电印迹法(electroblotting)转移至硝酸纤维素膜上。清洗后，在室温下将膜用Roti-Block阻断(block)1小时，并在4℃与MBP抗体(1:5000，LifeSpan BioSciences)在Roti-Block中培养过夜。将膜用含0.1％Tween的PBS清洗3次，而后在室温下于Roti-Block中与辣根(horseradish)过氧化物酶耦联的山羊抗小鼠IgG抗体培养1小时。使用Amersham Biosciences ECL Prime

蛋白印迹法检测试剂通过化学发光使免疫反应蛋白质可视化，并且使用Gelscan软件通过光密度法进行定量。为了归一化(normalize)为相等负载量和蛋白质转移，用抗β-肌动蛋白的抗体(1:2500，BioLegend；二次抗体山羊抗兔IgG抗体HRP(ABIN))再次探测膜。将存在测试化合物的情况下MBP表达量的变化与对照条件下的MBP表达进行比较。

加入1μM化合物I-22(6-氯-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺)对髓磷脂的表达结果如图1所示(n＝4，平均值和SD)。

MBP纤维盘/寡树突细胞成熟/髓鞘形成测定的说明

还可在纤维盘测定中测试本发明的化合物的活性，如下所示：

在Mimetix对准的96孔纤维盘(Electrospining公司)中，以每平方厘米接种16,000-22,000个OPC细胞。在增殖培养基中2天和在无生长因子的神经元培养基中2天以诱导自发体外分化和GPR17蛋白质表达后，在补充有0.20ng/mL三碘甲状腺原氨酸和10ng/mL睫状神经营养因子的最终分化培养基中添加载体或1μM拮抗剂/反向激动剂测试化合物达6天，在3天后更换培养基。而后将细胞固定在4％多聚甲醛(paraformaldehyde)中，而后进行PBS清洗，在有0.1％TritonX-100的PBS中透化(permeabilization)，并用有10％山羊血清和1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液阻断(blocking)。MBP抗体将在阻断缓冲液(blockingbuffer)(1：2000)中稀释，并在37℃培养1小时。再次在PBS中清洗细胞，并将其与针对小鼠IgG的Cy2耦联的二次抗体(Millipore，1：500)培养1小时。在PBS清洗后，将细胞用0.2μg/mLDAPI染色、再次清洗并且用Mowiol固定。使用配备ApoTome成像系统和Plan-Apochromat20x/0.8物镜、eGFP滤光片(激发470/40nm；发射525/50nm)和DAPI滤光片(激发365nm；发射445/50nm)的Zeiss AxioObserver.Z1显微镜拍摄萤光影像。使用以Zeiss ZEN2.3软件处理的相同设置，对于对照组(具有0.1％DMSO的最终分化培养基)和测试化合物的至少15个随机区域成像。不存在或存在本文公开的GPR17负调节剂的情况下，可通过一组纤维长度(0至40μm、41至60μm、61至80、81至100、101至120和>120μm)报告有髓鞘纤维数量的变化。