医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法。

背景技术

1,2-环戊二碳酰亚胺又称1,2-环戊二甲酰亚胺，是制备磺酰脲类口服降糖药格列齐特的重要中间体。现有工艺以1,2-环戊二碳酰亚胺直接在300℃高温下反应合成，该方法反应温度高，焦化现象严重，而且产品收率低(不到50％)，而且纯度低，不适合工业化生产，反应式如下：

还有用环戊烷-1-甲酰胺-2-甲酸铵为原料在有机溶剂中与磷酸成盐，再环合制得1,2-环戊二甲酰亚胺，该方法会产生大量的废盐，且对设备腐蚀严重，收率也不高，反应式如下：

该工艺在合成过程中会产生氨气，未加入良好的传热介质以促进原料和产物的扩散，同时未加入催化剂来促进反应正向进行，环合的反应速率以及1,2-环戊二碳酰亚胺的纯度、收率有待提高。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：

医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸以及少量苯醚，氮气充分置换，高温搅拌反应，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入少量对甲苯磺酸，加水洗涤，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用有机溶剂溶解，重结晶，过滤，干燥得到1,2-环戊二碳酰亚胺。

本发明的反应式如下：

本发明1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，在现有技术的基础上，加入2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸作为催化剂，少量苯醚作为传热介质，其中2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸可以与少量1,2-环戊二甲酰胺发生副反应，羧酸基团与氨基缩合生成副产物，同时会生成少量水，与主反应生成的氨气生成氨水，促进主反应的高转化率和主产物的生成，副产物在对甲苯磺酸的催化下可转化为主产物，苯醚作为高沸稳定的溶剂，沸点达到257.9℃，不会参与反应且达到良好的传热介质作用，促进原料、催化剂、产物的分散以及氨气的释放，促进反应正向进行，提高环合的反应速率。减压过滤、减压蒸馏、重结晶、过滤、干燥的后处理步骤能够除去苯醚和杂质，得到高纯度的1,2-环戊二碳酰亚胺晶体。

作为本发明进一步的方案，所述1,2-环戊二甲酰胺与催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸的摩尔比为1:0.03～0.08，苯醚的添加量为1,2-环戊二甲酰胺质量的0.2～0.5倍。

作为本发明进一步的方案，步骤a的反应温度为230～245℃，反应时间为2～3小时。反应温度未达到苯醚的沸点，不会导致反应釜的爆沸，同时优良传热，提高反应速率。

作为本发明进一步的方案，步骤b对甲苯磺酸的添加量为1,2-环戊二甲酰胺质量的0.1～0.5倍，加水洗涤的次数为2～4次。

作为本发明进一步的方案，步骤c有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物。

作为本发明进一步的方案，步骤c干燥具体为35℃～45℃真空干燥16～22小时。

本发明的有益效果：

本发明1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，加入2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸作为催化剂，少量苯醚作为传热介质，2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸可以与少量1,2-环戊二甲酰胺发生副反应，羧酸基团与氨基缩合生成含有酰胺基的副产物，同时会生成少量水，与主反应生成的氨气生成氨水，促进主反应的高转化率和主产物的生成，苯醚作为高沸稳定的溶剂，达到良好的传热介质作用，促进原料、催化剂、产物的分散以及氨气的释放，促进反应正向进行，提高环合的反应速率，经后处理得到收率、纯度高的1,2-环戊二碳酰亚胺纯品。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺156.18kg、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸9.43kg、苯醚54.66kg，氮气充分置换，240℃下搅拌反应2.5小时，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入对甲苯磺酸62.47kg，加水洗涤3次，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用乙酸乙酯溶解，重结晶，过滤，42℃真空干燥19小时得到1,2-环戊二碳酰亚胺晶体128.85kg，收率92.6％，液相检测纯度为99.6％，熔点85.6～86.5℃。

实施例2

本实施例医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺156.18kg、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸6.29kg、苯醚65.6kg，氮气充分置换，236℃下搅拌反应2.8小时，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入对甲苯磺酸40.61kg，加水洗涤4次，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用甲苯溶解，重结晶，过滤，40℃真空干燥21小时得到1,2-环戊二碳酰亚胺晶体128.30kg，收率92.2％，液相检测纯度为99.3％，熔点85.4～86.4℃。

实施例3

本实施例医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺156.18kg、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸8.64kg、苯醚39.05kg，氮气充分置换，243℃下搅拌反应2.8小时，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入对甲苯磺酸71.84kg，加水洗涤2次，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用N,N-二甲基甲酰胺溶解，重结晶，过滤，36℃真空干燥22小时得到1,2-环戊二碳酰亚胺晶体127.74kg，收率91.8％，液相检测纯度为99.1％，熔点85.4～86.5℃。

实施例4

本实施例医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺156.18kg、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸11kg、苯醚54.66kg，氮气充分置换，240℃下搅拌反应2.5小时，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入对甲苯磺酸71.84kg，加水洗涤4次，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用二甲苯溶解，重结晶，过滤，40℃真空干燥20小时得到1,2-环戊二碳酰亚胺晶体128.57kg，收率92.4％，液相检测纯度为99.8％，熔点85.8～86.3℃。

实施例5

本实施例医药中间体1,2-环戊二碳酰亚胺的合成方法，包括以下步骤：

a.向反应釜中加入1,2-环戊二甲酰胺156.18kg、催化剂2-氨甲酰环戊烷-1-羧酸12.57kg、苯醚75kg，氮气充分置换，245℃下搅拌反应2.5小时，反应釜的排气口外接碱液，吸收反应过程中产生的氨气，环合反应得到反应体系；

b.静置反应釜，反应体系加入对甲苯磺酸70.28kg，加水洗涤4次，减压过滤，滤液减压蒸馏除去苯醚，得到1,2-环戊二甲酰亚胺粗品；

c.1,2-环戊二甲酰亚胺粗品使用乙酸乙酯溶解，重结晶，过滤，45℃真空干燥18小时得到1,2-环戊二碳酰亚胺晶体128.02kg，收率92.0％，液相检测纯度为99.7％，熔点85.7～86.3℃。

需要说明的是，在本文中，如若存在第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。