呈现折射率纳米梯度的聚合物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月17日提交的美国临时申请号62/765,088的权益，出于所有目的将其通过引用并入本文。

技术领域

提供了一种吸收电离辐射的、剂量敏感的、高度柔性的聚合物组合物，其呈现多方向折射率变化。还提供了一种在聚合物组合物中产生精确的多方向折射率梯度的方法。

背景技术

具有在整个主体中以受控方式变化的折射率的镜片称为梯度折射率(GRIN)镜片。折射率通常按梯度变化，因为它在整个镜片主体中渐变。天然存在的人晶状体是具有折射率梯度的镜片的实例。

已经报道了单片可折叠多焦点梯度眼内镜片(IOL)的生产，其中IOL在具有各种折射率的光(紫外光)硬化材料(低聚氨酯-甲基丙烯酸酯)的转移模具中用逐步聚合技术制造。参见Malyugin等人,Middle East Afr.J.Ophthalmol.2014 Jan-Mar；21(1):32–39。此技术可以生产具有梯度光学的多焦点人工镜片。然而，该制造过程将材料聚合的阶段与镜片制造的阶段同时结合。

发明内容

形成GRIN IOL的方法是理想的，因为可以通过控制折射率的变化来为制造的镜片定义光学参数，例如图像质量、焦距和焦点深度。这种方法能够将眼镜片(例如IOL)制造为特定患者的视力矫正要求的规格。期望能够实现先前制造的眼镜片的折射率改变的方法，以及用于制备用于眼内用途以外的应用的GRIN镜片的方法。

本公开的一个方面是镜片，可选地是眼镜片，其包括由具有三维聚合物基质的共聚物制成的光学主体，其中共聚物的三维聚合物基质具有不均匀的交联密度。

三维聚合物基质可以包括具有比第二区域少的交联的第一区域。

第一区域和第二区域可以在交联密度的梯度内。三维聚合物基质可进一步包括不在梯度内的第三区域，第三区域包括具有均匀交联密度的层。第一区域可以比第二区域更靠近光学主体的边界。

第一区域可以是具有第一交联密度的第一层，并且第二区域可以是具有第二交联密度的第二层。第一区域可以是光学主体的表面层，第一区域具有比第二区域少的交联。

第一区域可以更靠近光学主体的边界。

整个光学主体可具有梯度交联密度。

所述三维聚合物基质可以具有与天然晶状体的折射率分布基本相同的折射率分布。

所述光学主体的形状可以与天然晶状体的形状基本上相同。

整个光学主体可以不具有梯度交联密度。

光学主体可以是复曲面镜片。

共聚物可以包括至少一种非离子丙烯酸单体和至少一种离子单体。共聚物可以进一步包含胶原材料。离子单体可以是有机酸。非离子丙烯酸单体与离子单体的重量比可以为10:1至10,000:1，例如50:1至200:1，例如75:1至175:1，例如75:1、100:1、125:1、150:1或175:1。非离子丙烯酸单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯。

基质的不均匀的交联密度可适于当光学主体暴露于眼睛中的水相时在光学主体中产生抗反射表面层。抗反射层可包含50nm至400nm厚的基质区域。抗反射层可包含0.1微米至10微米厚的基质区域。抗反射层可包含1微米至100微米厚的基质区域。抗反射表面层可以至少部分地围绕在光学主体中形成的中心孔设置。

光学主体可以是IOL的光学主体。

三维基质可以作为“湿包”的一部分通过蒸汽灭菌而在尺寸上稳定，并且在长期使用期间是水解稳定的。

所述不均匀的交联密度可使光学主体适于在放置于眼睛中并暴露于水相(aqueous)时聚焦来自宽距离范围的光，而不移动或改变形状，任选地聚散度为0至3D，任选地0至2.5D，任选地0至2D，任选地0至1.5D，任选地0至1.0D。

所述不均匀的交联密度可使光学主体适于在放置于眼睛中并暴露于水相时矫正散光。

三维聚合物基质在光学主体的表面附近可以具有比在相对于表面进一步向内的区域中低的交联密度。

所述镜片可进一步包含非光学主体部分(例如，一个或多个触摸部分)，并且其中所述非光学主体部分包括非光学三维聚合物基质，其中所述非光学三维聚合物基质具有不均匀的交联密度。

所述镜片可进一步包含水合溶液，光学主体已经暴露于所述水合溶液，其中当在溶液中水合时，不均匀的交联密度导致三维聚合物基质以不均匀的方式溶胀，从而在光学主体内产生不均匀的折射率。

所述水合溶液可以是平衡盐溶液。

所述水合溶液可包括组成部分，所述组成部分使得当所述镜片暴露于眼睛内的眼房水时，所述三维聚合物基质中的溶胀量将基本上不改变。所述水合溶液可以是平衡盐溶液。

所述水合溶液可包括组成部分，所述组成部分使得当所述镜片暴露于眼睛内的眼房水时，所述三维聚合物基质中的溶胀量增加。所述水合溶液可以是氯化钠溶液。

所述水合溶液可包括组成部分，所述组成部分使得当所述镜片暴露于眼睛内的眼房水时，所述三维聚合物基质中的溶胀量降低。

所述水合溶液可包括镁离子或钙离子中的至少一种。

不均匀的折射率可以包括分别具有第一折射率和第二折射率的第一离散层和第二离散层。不均匀的交联密度可以进一步包括梯度交联密度。

本公开的一个方面是一种将本文中的任一种镜片放置在水合溶液中的方法，其中将镜片放置在水合溶液中导致基质的不均匀溶胀，从而在光学主体中产生不均匀的折射率。所述方法可以包括将镜片放置在平衡盐溶液中。

本公开的一个方面是一种植入本文中的任一种镜片的方法，其中植入方法引起基质中的溶胀的变化。植入可导致在至少一部分基质中基质溶胀更多。植入可导致至少一部分基质的溶胀降低。植入镜片可能导致镜片的总体积增加到植入配置。

本公开的一个方面是一种植入本文中的任一种镜片的方法，其中植入方法不引起基质中的溶胀的大幅变化。

本公开的一个方面是一种植入本文中的任一种镜片的方法，其中植入镜片包括将镜片在镜片的体积小于在完全水合的植入状态下的镜片体积的状态下通过递送装置嵌入。

本公开的一个方面是一种在三维聚合物基质中诱导折射率梯度的方法，所述方法包括：提供具有三维聚合物基质的成形的(例如，已经固化的)主体，所述三维聚合物基质包括由至少一种非离子丙烯酸单体和至少一种离子单体制备的共聚物体系；和以被配置为由此在基质内产生不均匀的交联密度的图案，用电离能辐射三维聚合物基质。

所述方法可以与本文的任一种镜片结合使用。

电离能可以是电子束。电离能可以是X射线。

所述方法可以进一步包括将主体保持在固定位置，并且其中辐射包括沿至少一个方向移动电离能量源。所述方法可以包括将电离能量源保持在固定位置，并且在辐射步骤期间沿至少一个方向移动主体。所述方法可以包括同时或连续地移动主体和能量源，或者其任意组合。

辐射步骤可以在至少一部分基质中产生交联密度的梯度。

辐射步骤可以在基本上整个基质中产生交联密度的梯度。

辐射步骤可以产生具有第一交联密度的第一层，第一交联密度小于基质的第二区域的交联密度。第一层可以是主体的表面层。

共聚物体系可以进一步包含胶原材料。

离子单体可以是有机酸。

至少一种非离子丙烯酸单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯，并且其中至少一种离子单体可以是丙烯酸单体。

主体可以是眼内镜片的光学主体。

经辐射的三维聚合物基质可以作为“湿包”的一部分通过蒸汽灭菌而在尺寸上稳定，并且可以在长期使用期间水解稳定。

辐射步骤可以产生表面抗反射层，任选地为50nm至400nm厚，任选地为0.1微米至10微米厚，或任选地为1微米至100微米厚。

辐射步骤可产生不均匀的交联密度，使得当主体在眼睛中水合时，主体适于聚焦来自宽距离范围的光，而不移动或改变形状，任选地聚散度为0至3D，任选地0至2.5D，任选地0至2D，任选地0至1.5D。

可以在一个或多个外围支撑部分(例如，触摸部分)已经与成形的主体一体成形之后开始辐射步骤。

电离能可以是X射线。

附图说明

图1是用于将电离能施加至聚合物主体的示例性系统。

图2示出了当将电离能施加至镜片主体时的示例性技术。

图3A示出了具有交联的成形的(例如，固化的)聚合物材料。

图3B示出了在溶液中水合后的图3A的成形的聚合物材料，其导致溶胀。

图4A示出了暴露于电离能之后的成形的聚合物材料。

图4B示出了在溶液中水合后的图4A的聚合物材料，其导致溶胀。与图3B相比，在图4B中发生了更多的膨胀。

图5更详细地示出了可发生本文中膨胀的方式。

图6示出了其中形成有薄的抗反射层的示例性镜片，所述镜片包括镜片主体部分。

图7示出了改性的表面层的厚度如何受到电子能的影响。

与图7相比，图8示出了β辐射的相对较高的能量范围。

图9示出了折射率的百分比变化，其中100％是指表面RI相对于本体未变化，0％是指表面RI减小到保持其的溶液的RI。

图10是可以具有与天然晶状体基本相同的折射率分布的示例性镜片。

图11示出了示例性的光学主体，所述光学主体具有可以使用本文的方法制造的在光学主体中的变化的RI。

图12示出了具有丙烯酸侧基(左)和甲基丙烯酸侧基(右)的聚合物链的一部分。

图13A示出了可以使用本文的方法辐射的示例性镜片，所述镜片包括在光学主体中的一个或多个孔。

图13B示出了光学主体的中心孔以及可以使用本文的方法辐射的孔周围的区域，以在孔的位置处形成抗反射层。

具体实施方式

本公开的一个方面包括已经制造成具有在其整个镜片主体中以受控的方式变化的折射率(“RI”)的镜片”(例如，眼镜片)。在某些情况下，RI仅在镜片主体的一部分上变化。在一些实例中，变化的RI可以是梯度RI，而在一些实例中，其可以一般性地指主体的一个或多个层中的每层具有不同的RI。本文的镜片可包括具有梯度RI的一个或多个主体区域，以及具有均匀RI的一个或多个主体区域，及其任意组合。

本公开的一方面涉及在镜片中产生变化的RI的方法。

通常，在镜片主体(在本文中可以称为光学主体)中产生可变RI的方法发生在材料主体成形之后，即，在固化一种或多种单体以形成聚合材料的固化主体之后。这与在形成主体的过程中可产生变化的RI的替代方法相反。

本文中产生变化的RI的方法可以在一个或多个光学表面已经在光学主体中形成之后进行(例如，通过车削以形成一个或多个光学表面)。或者，产生变化的RI的方法可以在形成光学主体的一个或多个光学表面之前发生。例如，所述方法可以在形成光学主体的前表面和/或后表面(例如，车削)之前发生。在这些替代实施例中，所述方法可以在例如聚合材料的固化的主体(例如，圆柱形按钮)上进行，然后可以在其上形成一个或多个光学表面。

本文描述的方法的示例性优点在于它可以用于已经使用已知的固化技术形成的各种光学主体上。这允许使用现有技术(例如，固化)来形成材料的主体，之后，可以利用本文的方法以非常可控的方式来改变镜片的一个或多个区域中的RI，以治疗多种光学失调症(例如，散光)或以其他方式改变镜片以产生所需的光学效果(例如，在镜片的最外区域形成抗反射表面层)。

本文中的术语“折射率”(“RI”)涵盖对半透明/透明物质，尤其是视觉介质(ocularmedia)的折射程度的量度。RI被测量为相较于真空中的光速，另一种介质(例如聚合物材料)中的相对光速。例如，水的RI(n)为1.33。

本文中的任一种镜片可具有一个或多个具有梯度RI的区域。本文中的任一种镜片可具有一个或多个区域，所述多个区域在区域之间的RI突变的地方相接。本文中的任一种镜片可具有一个或多个具有恒定RI的区域。本文中的任一种镜片可包括本段中列出的示例性区域的任何组合。本文中使用的任一种方法可以用于制造本段中列出的任一种镜片。

天然人晶状体是梯度折射率镜片(GRIN)，RI通常按梯度变化，因为它在整个镜片主体中逐渐变化。作为一个实施例，本文中的方法可以通过控制折射率的变化来定义光学参数(例如图像质量、焦距和焦点深度)，从而有利于与眼睛的晶状体性能相似的镜片的制造，并且所制造的镜片是GRIN镜片。然而，在某些镜片中，作为梯度的替代或附加，人造镜片具有一个或多个RI突变可能是有利的。镜片的各部分也可以具有恒定的RI。

本公开包括在已成形的镜片内产生期望的RI分布(profile)的方法。本文的技术以特定的图案(pattern)或方式将电离能施加到成形的聚合物材料中，并且在某些情况下，电离能可以是电子束。电子束(或其他电离能)使成形的聚合材料中的键断裂。随后，当将聚合物材料在溶液(例如，平衡盐溶液(“BSS”)或其他溶剂(例如，水))中水合时，聚合物材料溶胀。聚合物材料的溶胀导致RI降低。以这种方式，所施加的能量可以用于以受控和可预测的方式改变镜片中的RI，从而为镜片创建期望的RI分布。

为了形成聚合物，首先进行交联。在本文中这可以被称为“固化”，并且这可以使用已知技术来执行。在一些实施方案中，第一组分和第二组分交联以产生三维结构的无规共聚物。可以使用引发剂和/或交联剂和/或催化剂的组合进行化学交联。或者，可以通过使用在核辐射器中间接产生的康普顿电子来引发交联。例如，可以使用铯137或钴60源，其提供穿透到镜片材料中的伽马辐射，使材料电离并产生康普顿电子(即，在电离期间分离的电子)。化学交联方法和核辐射器交联方法均提供导致反应区域内的均匀交联速率的环境，因此可以生产均质的聚合物。

共聚物在BSS中可以采取缠结线圈的形式，而不是线性的。仅当共聚物和溶剂分子之间的分子间力等于溶剂分子之间的力且还等于共聚物链段之间的力时，才形成无规三维交联线圈。如果在聚合/交联过程中，在末端胶凝平衡点期间发生破坏性过程，使得结构和破坏速率变得相等，则形成无规三维交联线圈。同样，这可以通过化学交联法或辐射法来实现。在化学交联法中，促进交联的引发剂和/或交联剂和/或催化剂的组合通过抑制剂的作用来匹配。在辐射法中，当交联密度达到临界水平时，交联和键断裂开始以相同的速率发生。

在聚合物主体成形之后，将电离能施加到聚合物主体上，导致交联键的断裂。图1概念性地示出了系统10，其包括电离能量源12、电离能14和已成形的(固化的)聚合物主体15。聚合物主体15可以具有或可以不具有形成在其上的形成光学表面。可以以稳定的方式安装聚合物主体15，然后使用电离能14对其进行辐射。如果电子束是电离能，则在用于半导体制造的电子束光刻中采用的电子束技术可以容易地适用于本文实施方案的方法中。电子束技术使人们能够绘制低于10nm分辨率的自定义图案(pattern)(直写)。例如参见Altissimo,M.,E-beam lithography for micro-/nanofabrication Biomicrofluidics4,026503(2010)。还示出了偏转板13，其用于产生将光束偏转到主体15上的电势(potential)。

考虑了不同的系统配置。例如，可以提供静态镜片，并且可以提供可以相对于静态镜片移动以产生辐射图案的电子束。或者，可以使用固定源，并且聚合物主体可以适于移动，例如如图1中箭头所示的任选自由度所示。或者，可以移动源和镜片两者。

辐射的图案由电子能量、电子撞击镜片的方向和位置以及空间中任何位置的辐射时间定义。相反，可以提供适于移动的镜片(例如，如图1所示以6个自由度移动)，该镜片被放置在静态电子束的路径中，并且相对于电子束相应地移动以产生辐射图案。也可以采用镜片和电子束都移动的配置。

可以被改变以控制所得镜片的RI分布的方法的示例性方面是电子的入射角。在某些实施方案中，希望电子以掠射角(例如，在镜片的整个表面)撞击镜片。这允许例如在制备表面层中有利地采用较高的能量。这可以看作是通过控制入射角来控制吸收能量的量或电子束的强度。图2示出了该构思，示出了镜片20和能量22以掠射(浅)角撞击镜片。镜片20可以相对于能量源(为简单起见，未示出)移动，能量源可以相对于镜片移动，或者镜片和能量源可以都移动。

电离能(例如电子束)的这种施加与上述用于交联(用于形成聚合物主体)的辐射器的不同在于，在该步骤中，电离能以特定的图案(pattern)被引导穿过镜片。在光束与聚合物材料相互作用的位置，聚合物主链中的键断裂，并且当放置在溶液(例如，BSS，水溶液)中时聚合物主体溶胀时，折射率改变。所得的所选参数组合可以在材料中产生GRIN，所述材料能够承受蒸汽灭菌(材料内部有水)。不同辐射吸收剂量对溶胀指数具有直接成比例的影响，并且对聚合物体系的最终影响提供了形成GRIN的机制。

图3A、3B、4A和4B大体上示出了施加到聚合物材料上的电离能如何在水合时增加溶胀量，并因此导致RI的较大降低。图3A示出了具有交联30的成形的聚合物材料，交联30通常被表示为正方形(仅标记三个)。这可以被称为“干燥”状态。图3B示出了在溶液中(例如在BSS、镁、钙等中)水合时的聚合材料。在图3B中，聚合物材料相对于其在图3A中的干燥状态溶胀。正电荷32(为清楚起见仅标记三个)相互抵消。

图4A示出了暴露于电离能40之后的聚合物材料。可以看出，一些交联42由于暴露于电离能41而断裂。类似于图3A，图4A可被称为聚合物材料的干燥状态。

图4B示出了在溶液中水合(例如BSS、镁、钙等)后的聚合物。比较图3B和4B可以看出，与未暴露于电离能相比，聚合物材料(至少在暴露于电离能的情况下)在吸收电离能后溶胀程度更大。

图5更详细地示出了发生溶胀的方式。在IOL的情况下，当将镜片放置在眼睛中时，镜片的光学特性是值得关注的。在钙和镁阳离子的存在下，共聚物将在溶液中增加其溶胀度。由于Ca

在该图的左上方，示出了在两个甲基丙烯酸酯基团之间的一对氢键，以表示弱的交联。在Ca

本文中的镜片在交联之后通常被称为处于干燥状态。当置于溶液中(例如，BSS、眼水)时，聚合物材料将相对于干燥状态溶胀。溶胀量取决于放置镜片的溶液。通常，将镜片包装用于运输和/或存储，然后在准备使用时将其植入眼睛中。在某些情况下，可以将本文的镜片包装在BSS中(暴露于BSS引起干燥聚合物材料的一定程度的溶胀)，一旦植入，它们会暴露于水相，这可能引起轻微的额外溶胀。

本文中的任一种镜片可以在溶液中存储/包装，使得在植入后，镜片基本上没有额外的溶胀。如果期望在植入镜片时使其尽可能接近最终尺寸，则这可能是有益的。例如，可能期望以“完整”尺寸植入镜片，以便在植入时即时适当地稳定镜片。

或者，可能期望以小于其最终完全植入尺寸(即，较少溶胀)的尺寸植入镜片。例如，可能期望植入的镜片较小，以便更容易通过递送工具前进，之后其在更大程度上扩展至其最终的植入尺寸。

以这种方式，可以基于应用根据需要控制植入后的溶胀程度。

本文中利用电子束在镜片的至少一部分中产生梯度折射率分布的一般方法也可以用于根据个体患者定制镜片。该途径提供了多种可能性，因为通过使用本文的技术可以满足许多患者的需求。特定患者可受益于镜片中的特定RI分布。可以根据需要定制本文的技术以在镜片中产生特定的RI分布。这些特性和其他特性可以使用实施方案的方法来提供，这与单一折射率材料相反，在单一折射率材料中，光学特性仅由镜片的形态来确定。

尽管电子束可以有利地用于表面或本体改性，但是也可以使用其他能量，例如X射线、轻子、质子、正电子或来自诸如α或β源的辐射源的电离辐射。

本文所述的一般方法有各种各样的具体应用。尽管本文提供了一些具体实例，但是应理解，可以在其他应用中使用所述一般方法来为各种镜片创建所需的RI分布。

本公开的一个方面是一种制造方法，所述方法制造诸如眼镜片(例如，IOL、眼晶状体人工替代物)的镜片，所述镜片具有可以在幅度上且以连续变化的多种方式控制的多方向折射率(GRIN)梯度。所述GRIN镜片材料作为“湿包”的一部分通过蒸汽灭菌而在尺寸上稳定，并且在长期使用期间水解稳定。由于镜片的GRIN是由镜片材料引起的，具有狭窄的三维交联分布，因此在长期使用中它不改变。这些制造方法使镜片能够被设计为解决许多问题。

例如但不限于，这些方法的示例性应用是通过产生折射率降低的基底材料的薄层在镜片中形成抗反射层。图6示出了其中形成有薄抗反射层52的示例性镜片50，所述镜片具有镜片主体部分54。

抗反射层(即表面层)可能是有用的，因为它减少了眼内会引起术后眩光(dysphotopsia)的杂散光，并且还减少了除IOL之外的其他镜片应用中不需要的反射。

图13A和13B示出了另外的示例性镜片100，其包括光学部分102和外围支撑部分104。光学部分102包括延伸穿过光学部分102的孔106(在该实施方案中是中央孔)。图13B示出了形成孔的光学主体的区域108，可以使用本文的方法辐射所述孔以在所述孔的位置处形成抗反射层。这可以帮助减少在孔的位置处的光散射。

可以操纵本文描述的制造方法以形成抗反射层。通常，具有低能量(例如500eV至10keV)和任选地高通量(电子通过表面的高流速)的电子可用于镜片的表面改性。例如，可以通过例如破坏表面上的化学键从而降低RI和/或反射率来形成抗反射层。

为了产生抗反射层，可以使用0.5keV至2keV范围内的电子，吸收的辐射剂量在4-8Mrad范围内。剂量可以更高或更低，并且还可以取决于被辐射的基材化学物质的组成。或者，可以以高通量使用具有约0.3至1keV的能量的电子。一旦吸收剂量达到约8Mrad，则整个辐射深度的折射率变化将变得基本均匀，并且将以75％的相对减小来产生具有大致相同的折射率的层(例如，层52)。通过选择适当的电子的能量和剂量，在镜片材料中创建干涉抗反射层。

改性表面层的厚度主要受电子能量的影响。这在图7中示出，并根据从Anderson,C.A.,ed.,1973,Microprobe Analysis,John Wiley&Sons,571pp获得的理论公式计算，

其中R是电子的最大穿透深度，以微米为单位，ρ是材料的密度，以g/ml为单位，E

如果折射率的变化是阶跃，则所需的厚度是改性表面层中光波长的四分之一，该厚度相对于空气中的波长减少的因数等于RI。因此，该层的厚度将为约100至200nm。使用单电子能量，实际的RI变化是指数衰减。这样，在一些实施方案中，厚度可以比约100至200nm，例如约50至400nm，稍小或稍大，其中，厚度被定义为最大RI变化的1/e。在一些实施方案中，所述厚度是0.1微米至10微米。在一些实施方案中，所述厚度是1微米至10微米。通过改变曝光期间的电子能，可以形成更梯状的层。此外，可以通过使表面层的厚度作为离镜片中心的距离的函数而变化来考虑光在镜片曲面上的入射角。

尽管本文中的公开内容主要将电子束描述为电离能，但是也可以使用其他类型的电离能，例如β射线。然而，β辐射通常具有较高的能量(例如，在546keV时为

额外的示例性应用是创建镜片，所述镜片可以在很宽的距离范围内聚焦光而不移动或改变形状，从而使从不同方向进入镜片并入射到镜片上不同表面位置的光会经历由于整个镜头的RI变化而不同的穿过镜片的光路。聚焦来自宽范围距离的光对佩戴镜片的患者有用，因为IOL通常不提供与天然晶状体相似的调节作用。另外，该技术在其他镜片应用中也可以有用，例如设计有大景深的相机镜片。

表面镜片材料相对于本体镜片材料的折射率变化取决于吸收的辐射剂量。图9示出了折射率的百分比变化，其中100％是指表面RI相对于本体未变化，0％是指表面RI减小到保持其的溶液(例如在包装中的平衡盐溶液、眼内的眼房水)的RI。

本文描述的一般技术的另一示例性应用是在几个波长的厚度上创建延伸的表面层，该延伸的表面层不引起从两个表面反射的光的相消干涉。这可以由图6表示，但是区域52将是梯度RI而不是具有均匀RI的层。在该示例性方法中，降低材料外表面的RI以尽可能接近地匹配(例如，10％或更少的变化，例如5％或更少的变化)眼房水的RI。镜片和眼房水之间RI的小的变化导致较少的反射。根据Fresnel方程，

辐射的多个方向入射角可用于在镜片的本体中，或在镜片的表面上或在两者上创建梯度折射率的不同的三维(3D)图案。与取向无关，RI的变化由电子能量(穿透力)和吸收剂量(效果大小(magnitude of effect))确定，因此可以通过改变镜片-光束方位来获得不同的图案。对于3D基质中的所有位置，可以通过计算所述位置相对于电子束方向在镜片内位置有多深以及所述位置处的吸收剂量，并在移动电子束时相对于时间积分，从而对效果进行预测。

前述方法在镜片的表面改性中特别有用，其实例已在本文中描述。期望改性镜片本体(即，不仅仅是表面)时，然而，可以采用高能量(例如，10keV到700keV，包括端值)电子来更深地穿透到镜片本体中。因此，可以根据需要修改束的能量以穿透到特定应用所需的深度。通过调节电子的能量分布和通量，以及辐射的入射角和位置，可以在整个镜片的任何部分获得所需的RI分布。

通常，与天然晶状体所提供的视网膜图像相似的视网膜图像可能对镜片接收者有利，因为大脑已经习惯于此类图像，并且大脑的神经网络可能能够更好地处理此类图像。本文方法的另一示例性应用是创建一种镜片，所述镜片产生的图像与天然晶状体产生的图像更为相似。图10示出了可以使用本文的方法制造的示例性镜片60。镜片60被制造为像天然晶状体一样起作用，具有渐变的RI，如表示该图中的折射率轮廓的内线所示。可以将镜片60植入囊袋中以代替被移除的天然晶状体。在图10中，前部朝向页面下部，后部朝向页面上部。RI在镜片主体中变化，RI在中央区域62中比在外部区域64中大。镜片60是具有三维聚合物基质的光学主体的示例，所述三维聚合物基质具有与天然晶状体的折射率分布基本相同的折射率分布。镜片60也是光学主体的示例，所述光学主体的形状与天然晶状体的形状基本相同。本领域技术人员将理解，与原生晶状体(某些受试者可能会遭遇变异)的比较不使该描述不确定或含糊，因为本领域普通技术人员将理解折射率分布与天然晶状体的折射率分布基本相同，以及形状与天然晶状体基本相同是何含义。

图10中的镜片60是可以被适配为使得其在植入之后溶胀到最终的植入状态(尺寸)的镜片的示例。例如，可能期望镜片60具有较小的递送尺寸，以使通过镜片嵌入器的递送容易，然后一旦嵌入就溶胀(膨胀)至较大的状态，从而将其更好地固定在眼内(例如，在囊袋内)。

图11示出了替代光学主体70，其具有可以使用本文的方法制造的在光学主体中的变化的RI。光学主体70可以被结合到任何合适的眼镜片(例如，具有一种或多种触摸部分的IOL)中。可以将电离能施加到聚合物主体上，以创建光学主体70。与区域72相比，区域74可以被认为是较低RI区域。RI可以通过镜片70连续(梯度)变化。镜片70是被配置为治疗屈光不正(通过镜片形状的球形组件)和散光(通过镜片形状的圆柱形组件)的镜片的示例。区域72和74之间的RI的变化程度可以是任何合适的程度。

本文描述的方法的另一实施方案是在常规形状的镜片(例如，双凸镜片或双凹镜片)内创建嵌入式菲涅耳镜片。为了产生光焦度，镜片表面需要弯曲。对于双凸镜片，这意味着中心必须具有随光焦度增加的中心厚度，而对于双凹镜片，这意味着边缘厚度随光焦度增加。菲涅耳镜片具有将曲率分割为不同扇区的形状，从而减小了镜片的厚度。菲涅耳镜片的一个缺点是它可以具有急剧变化的曲率，从而可以散射光。通过在常规形状的镜片内制造菲涅耳镜片，一些力可以来自常规镜片的外形，并且通过在力增加的弯曲区域内复制常规镜片内的菲涅耳镜片，可以获得更多的力。此外，菲涅耳镜片可被设计成具有多个焦点以同时提供例如远距离和近距离处的良好聚焦，或远距离和近距离处以及中间距离处的良好聚焦。此外，菲涅耳镜片的不同折射区域之间的相互作用可以产生有益的衍射效果，并且控制折射区域的确切形状可以减少散射并创建更好的图像。

本公开的一个方面是可用于制造GRIN镜片的共聚物材料或共聚物材料的组合。可以将镜片结合到例如IOL中。IOL材料的特性包括高弹性以使其易于嵌入眼内；低反射率以避免术后眩光；良好的生物相容性(例如，不会将有毒物质渗入眼内)，并且在机械上能够准确地保持由镜片和支撑元件组成的稳定形状，而不干扰或刺激眼睛的原有结构。

一些眼科装置可包括一个或多个外围支撑部分(例如，一个或多个触觉部分，诸如片触摸部分或臂触摸部分)，其从光学部分径向向外延伸，并且当放置在眼睛中时向光学部分提供支撑。在光学部分和任何外围支撑部分已经形成为整体结构(例如，通过车削、模制、机加工或其任何组合)之后，可以进行本文中的任一种辐射方法。

本文中产生不均匀的交联密度的方法也可以用在镜片的非光学主体部分(例如，一个或多个触摸部分)上。非光学主体部分的至少一部分也可以被辐射以产生变化的折射率。这可能有助于减少瞳孔相对较大的某些受试者中的光散射，这些受试者由于瞳孔较大而使较多的光通过非光学部分。因此，本文所述的所有辐射法和溶胀法也可以用在镜片的非光学部分上以及光学主体上。

某些实施方案的共聚物体系由大比例的非离子丙烯酸单体和小比例的离子单体例如有机酸组成。术语“有机酸”包括由包含有机基团(包含碳(氢)的部分)的分子组成的酸。这样的酸包括例如丙烯酸、甲酸(H-COOH)、乙酸(CH

可以通过向聚合物中添加胶原或类似的生物分子来改性共聚物，在这种情况下，可以采用辐射法。这种制剂方法提供了所得材料的结构和尺寸特征，可以由其制备具有GRIN的IOL。可以使用来自任何来源的任何类型的胶原。合适的胶原材料包括但不限于从猪眼巩膜或角膜获得的胶原，或成纤维细胞(例如从转基因酵母中人工生产或培养的成纤维细胞)。胶原是天然稳定的多烯，其包含疏水性氨基酸、羟基氨基酸和极化氨基酸，例如telo-collagen。包含胶原材料的共聚物材料描述于美国专利No.5,654,349、美国专利No.5,910,537、美国专利No.5,661,218。由于胶原多聚物(collamer)对辐射的稳定性，所以在某些实施方案中可能需要胶原多聚物。水凝胶与钙化(羟基磷灰石沉积)有关。生物分子(如变性胶原)在掺入镜片中时可以吸引纤连蛋白，以形成保护层。此纤连蛋白保护层(个体患者所特有)不被识别为异物，从而降低了镜片对钙化的敏感性。因此，提供具有抗辐射性和生物活性的材料作为镜片的组件可以产生具有优异的稳定性(特别是对于光学降解)和生物相容性的镜片。

形成聚合物主体可以包括将非离子丙烯酸单体与离子单体(例如，诸如甲酸的酸)混合。非离子丙烯酸单体与离子单体的重量比可以为10:1至10,000:1，例如50:1至200:1，例如75:1、100:1、125:1、150:1或175:1。制备示例性材料的示例性方法中的附加步骤可以描述于美国申请No.62/765,088中，本文要求其优先权，并且其公开内容出于所有目的通过引用将并入本文。

因此，一旦聚合物成形，就可以使用例如车床和磨机或用模具以传统方式制造IOL(或其他镜片)，然后可以使用第二辐射法对其进行改性。

作为吸收的辐射的函数的RI变化受多种因素影响，例如交联到共聚物中的诸如甲基丙烯酸和丙烯酸的阴离子组分的浓度。阴离子组分的浓度影响溶胀系数，而溶胀系数又影响RI。较多的溶胀与较低的RI相关，且较高的阴离子组分浓度导致较多的溶胀(因此较低的RI)。生理和BSS范围内的双阳离子浓度如下：镁0.7-2.0mmol/L和钙1-3.5mmol/L。材料溶胀的倾向由交联到共聚物中的阴离子组分如甲基丙烯酸和丙烯酸决定。通常在提取过程中除去过量的单体。

共聚物结构内两种不同单体的比率、吸收剂量和电子能可在适当范围内变化，以实现在所得GRIN镜片内不同的性能平衡。以此方式，可以在镜片中产生期望的RI分布。例如，可以使用诸如波前像差仪的设备来测量患者视觉系统的光学像差，并且可以计算出像差所需的镜片校正。此后，可以制定三维辐射计划，从而可以计算作为电子能量的函数的镜片中任意点的剂量，并且可以制定由光束位置和角度、电子通量和电子能量组成的辐射计划。可以通过单一折射率镜片的单一设计来生产用于不同患者的镜片，或者可以将镜片的几何特性用作附加的自由度(设计参数)。因此，在可以如何使用本文的方法基于期望的折射率分布来制造各种各样的镜片方面具有极大的灵活性。

以下参考文献涉及使用激光来改变镜片的折射率：美国专利No.9,545,340；美国专利No.9,492,323；美国专利No.9,144,491；美国专利No.9,060,847；美国专利No.8,932,352；美国专利No.8,901,190；美国专利No.8,617,147；美国专利No.8,512,320；美国专利No.8,486,055；美国专利No.8,337,553和美国专利No.7,789,910，其全部通过引用并入本文。

示例性的聚合物可以是由甲基丙烯酸羟乙酯单体作为主要组分并且丙烯酸作为次要组分制备的结构共聚物。重量比可以如上所述。图12示出了具有丙烯酸侧基(左)和甲基丙烯酸侧基(右)的聚合物链的这样的一部分。共聚物可以通过化学方法或在核辐射过程中(如上所述)进行生产，然后使用本文所述的电子束辐射方法(或其他电离能量源)进行修正，以制成GRIN镜片。

按照上述通式，可以使用其他共聚物组合来获得相同的最终特性。包含对电子束轰击敏感的甲基丙烯酸离子单体和甲基丙烯酸非离子单体的吸收剂量辐射敏感性折射率变化的共聚物组合物可以用于制备具有变化的折射率的材料，所述材料也与眼睛相容。

本文所用的术语“低能量”是广义术语，并且是指但不限于500eV至10keV，包括端值。

本文所用的术语“高能量”是广义术语，并且是指但不限于10eV至700keV，包括端值。

本文中的描述和实施例详细说明了本公开的示例性实施方案。本领域技术人员将认识到，本发明的范围涵盖了本发明的许多变化和修改。因此，不应将示例性实施方案的描述视为限制本文的发明范围。

在具体实施方式、附图和权利要求中描述的说明性实施方案并不意味着是限制性的。可以以多种不同方式来应用本文中的教导，包括例如如权利要求所定义和涵盖的方式。显然，本文中的各方面可以以多种形式来体现，并且本文中公开的任何特定的结构、功能或两者仅是代表性的。基于本文的教导，本领域技术人员应理解，本文公开的方面可以独立于任何其他方面来实现，并且这些方面中的两个或更多个可以以各种方式组合。例如，本领域技术人员可以使用本文列出的方面的任何合理数目或组合来实现系统或装置或实践方法。另外，作为本文列出的一个或多个方面的附加或代替，可以使用其他结构、功能或结构来实现这样的系统或装置，或可以实践这样的方法。在不脱离本文提出的主题的精神或范围的情况下，可以利用其他实施方案，并且可以进行其他改变。容易理解的是，可以以各种不同的配置来布置、替换、组合和设计如本文一般地描述的以及在附图中示出的本公开的各方面，所有这些都被明确地构想并构成本公开的一部分应当理解，所公开的实施方案不限于以下描述的实施例，因为其他实施方案可以落入本公开和权利要求书的范围内。

尽管已经在附图和前面的描述中详细地图示和描述了本公开，但是这样的图示和描述应被认为是说明性或示例性的，而不是限制性的。本公开不限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容和所附权利要求，本领域技术人员在实践要求保护的公开内容时可以理解和实现所公开的实施方案的变型。

本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。在通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相抵触的程度上，该说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。

在提供值的范围之处，应当理解的是，该范围的的上限和下限以及上限与下限之间的每个中间值涵盖在所述实施方案内。

此外，在那些约定类似于“A、B和C等中的至少一个”的情况下通常使用这样的造句，其意图是在本领域技术人员会理解该约定的意义上(例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”将包括但不限于那些单独拥有A，单独拥有B，拥有单独C，拥有A和B，拥有A和C，拥有B和C，和/或拥有A、B和C等的系统)。在那些约定类似于“A、B或C等中的至少一个”的情况下通常使用这样的造句，其意图是在本领域技术人员会理解该约定的意义上(例如，“具有A、B或C中至少一个的系统”将包括但不限于那些单独拥有A，单独拥有B，拥有单独C，拥有A和B，拥有A和C，拥有B和C，和/或拥有A、B和C等的系统)。