中药组合物在制备治疗或改善胃肠道疾病的药物方面的应用

技术领域

本发明属于中成药技术领域，涉及复方中药组合物的新的医药用途。

背景技术

胃粘膜在受到一定程度的损伤性刺激后,可启动快修复机制使胃粘膜迅速恢复其完整性,以避免损伤向深层发展,这是胃粘膜抵抗疾病的一种重要的屏障能力。

胃粘膜快修复机制主要表现为损伤区周围或深部活细胞的迁移,由于不需要DNA的复制和蛋白质的合成,只需要对细胞内一系列功能蛋白质的适当修饰即可完成,因而是一种快速的反应,但这种机制仍不甚清楚。

复方中成药神曲消食口服液(SQXSOS)由焦神曲、焦山楂、焦麦芽、白芍、党参、茯苓、麸炒白术、木香、砂仁、醋延胡索、炙甘草组成，具有消食健胃，健脾理气的作用。临床目前常用于治疗喂养不当或饮食不节引起的儿童脾胃虚弱。

发明内容

本发明在现有技术的基础上，提供了一种中药组合物在医药方面的新用途。

本发明的目的可以通过以下措施实现：

中药组合物在制备治疗或改善胃肠道疾病的药物方面的应用，其中所述中药组合物的原料药由焦神曲、焦山楂、焦麦芽、白芍、党参、茯苓、炒白术、木香、砂仁、醋延胡索和炙甘草组成。

本发明中的胃肠道疾病包括但不限于胃粘膜损伤、与胃粘膜损伤相关疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎等。

该组合物可用于胃肠道疾病包含胃粘膜损伤、与胃粘膜损伤相关疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎的药物的制备。

本发明所指的胃粘膜损伤特别是包括胃窦部位的黏膜损伤。

进一步的，本发明所指的治疗或改善胃粘膜损伤包括减少炎性细胞极润，改善细胞排列紊乱。

本发明中的中药组合物可以与药学上可接受的辅料制成口服制剂，包括但不限于丸剂、散剂、粉剂、膏剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或胶囊剂等。

本发明中药组合物中的各原料药的组成包括：焦神曲10-20重量份、焦山楂10-20重量份、焦麦芽10-20重量份、白芍20-30重量份、党参10-20重量份、茯苓10-20重量份、炒白术7-10重量份、木香6-10重量份、砂仁4-8重量份、醋延胡索10-15重量份和炙甘草5-15重量份。

在一种优选方案中，本发明中药组合物中的各原料药的组成包括：焦神曲13-17重量份、焦山楂13-17重量份、焦麦芽13-17重量份、白芍23-27重量份、党参13-17重量份、茯苓13-17重量份、炒白术7-9重量份、木香7-9重量份、砂仁4-7重量份、醋延胡索11-14重量份和炙甘草8-12重量份。

在一种更优选的方案中，中药组合物的原料药组成包括：炒焦山楂15重量份，炒焦六神曲15重量份，炒焦麦芽15重量份，白芍25重量份，党参15重量份，茯苓15重量份，炒白术8.5重量份，木香8重量份，砂仁6重量份，醋制延胡索12重量份，炙甘草10重量份。

本发明的中药组合物与药学上可接受的辅料制成丸剂、散剂、粉剂、膏剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或胶囊剂。其中一种口服液的制备方法步骤如下：

步骤1，砂仁，木香，炒白术加8-40倍量水，提取并收集挥发油；

步骤2，收集挥发油后的药渣药液与其余药材共同加水煎煮2-3次，每次加水6-10倍，煎煮1-3小时，合并煎煮液，滤过，浓缩；

步骤3，加乙醇使含醇量达到55-75％，冷藏10-48小时，沉淀析出，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，

步骤4，加入挥发油、表面活性剂、牛磺酸、天门冬酰苯丙氨酸甲酯或三氯蔗糖、以及防腐剂，用蒸馏水调节后，冷藏，滤过，滤液灌装，灭菌即得口服液。

在一种方案中，本发明的中药组合物与药学上可接受的辅料制成口服液，该口服液为神曲消食口服液。

本发明发现了一种中药组合物对治疗胃粘膜损伤以及改善胃粘膜损伤方面具有优异的性能，为开发与胃粘膜相关的药物提供了可能。

附图说明

图1：SQXSOS改善模型大鼠的胃粘膜损伤；

图2：SQXSOS显著逆转模型大鼠胃窦组织中AKT1、TP53、MAPK1、STAT3的异常高转录；

图3：SQXSOS显著降低模型大鼠胃窦组织中AKT1、TP53、MAPK1的异常高表达及降低STAT3的表达水平；

图4：SQXSOS显著逆转模型大鼠体内异常升高的血清胃肠激素水平；

图5：SQXSOS显著逆转模型大鼠体内异常降低的血清胃肠激素水平。

具体实施方式

除非另有定义，本发明所使用的所有技术及科学术语的含义与本发明所属技术领域常规含义相同。为使本发明所解决技术问题清楚明白，以下结合具体实例对本发明进行进一步的说明。

神曲消食口服液(SQXSOS，批号191219)购自扬子江药业集团有限公司，17-21日龄SPF级雄性SD大鼠订购于辽宁长生生物技术有限公司，吗丁啉(批号191107419)产自西安杨森制药有限公司(中国西安)，健胃消食口服液(JWXSOS，批号1911022)购自济川药业集团有限公司。

制备动物模型(造模)：选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松5％、鲜鸡蛋5％、奶粉10％、黄豆粉15％、白糖10％、肥猪肉55％)连续给予30天(造模)。饲养的同时饲喂正常的饮水，保持大鼠适宜的温度和湿度。

实施例1：

本实施例以幼龄SD大鼠为实验动物，每组8只，共分为空白组、模型组、阳性药吗丁啉组(吗丁啉3.78mg/kg)、阳性药JWXSOS组(健胃消食口服液2.52mL/kg)、SQXSOS低剂量组(神曲消食口服液，3.78mL/kg)及SQXSOS高剂量组(神曲消食口服液，7.56mL/kg)。

除空白组之外的大鼠以上述制备动物模型的方法造模喂养30天，于31～44天各组大鼠改为饲喂正常饲料，使其回复自然饮食状态。于实验的31天至44天，分别每日一次给予阳性药吗丁啉组大鼠3.78mg/kg、阳性药JWXSOS组大鼠健胃消食口服液2.52mL/kg、SQXSOS低剂量组大鼠神曲消食口服液3.78mL/kg、SQXSOS高剂量组大鼠神曲消食口服液7.56mL/kg，空白组及模型组大鼠给予等量生理盐水。

给药结束后，采集大鼠胃窦组织，以石蜡包埋后进行切片(5μm)及HE染色。将染色切片于显微镜200倍放大条件下观察胃黏膜损伤、炎性细胞浸润等情况，实验结果发现，神曲消食口服液给药能够显著缓解模型大鼠胃窦部位的黏膜损伤，减少炎性细胞极润，改善细胞排列紊乱等病理特征(附图1)。

实施例2：

以幼龄SD大鼠为实验动物，每组8只，共分为空白组、模型组、阳性药吗丁啉组(吗丁啉3.78mg/kg)、阳性药JWXSOS组(健胃消食口服液2.52mL/kg)、SQXSOS低剂量组(神曲消食口服液，3.78mL/kg)及SQXSOS高剂量组(神曲消食口服液，7.56mL/kg)。

除空白组之外，其他组大鼠以上述制备动物模型的方法造模喂养30天，于31～44天各组大鼠改为饲喂正常饲料，使其回复自然饮食状态。并于实验的31天至44天，分别每日一次给予阳性药吗丁啉组大鼠3.78mg/kg、阳性药JWXSOS组大鼠健胃消食口服液2.52mL/kg、SQXSOS低剂量组大鼠神曲消食口服液3.78mL/kg、SQXSOS高剂量组大鼠神曲消食口服液7.56mL/kg，空白组及模型组大鼠给予等量生理盐水。

在实验结束后将各组大鼠的胃窦组织剪碎，并以PCR方法及western blot方法测定各组大鼠胃窦组织中AKT1、TP53、MAPK1及STAT3的转录及表达水平。经对转录水平进行测定发现，造模大鼠胃窦组织内AKT1、TP53、MAPK1及STAT3的转录水平显著高于空白组大鼠，而SQXSOS给药显著逆转了模型大鼠胃窦组织中上述指标异常增高的转录水平(附图2)。

通过western blot方法测定各个基因对应蛋白于大鼠胃窦组织中的表达量发现，AKT1、TP53、MAPK1在模型大鼠的胃窦组织中表达水平明显高于空白对照组(但STAT3表达水平与空白对照组相比无显著差异)。SQXSOS给药后，各模型大鼠胃窦组织中AKT1、TP53、MAPK1、STAT3的表达水平显著降低，其中AKT1、TP53、MAPK1的表达水平在SQXSOS给药后趋近于正常水平(即空白对照组数据)(附图3)，可见神曲消食口服液对胃粘膜损伤具有治疗作用。

实施例3：

以幼龄SD大鼠为实验动物，每组8只，共分为空白组、模型组、阳性药吗丁啉组(吗丁啉3.78mg/kg)、阳性药JWXSOS组(健胃消食口服液2.52mL/kg)、SQXSOS低剂量组(神曲消食口服液，3.78mL/kg)及SQXSOS高剂量组(神曲消食口服液，7.56mL/kg)。

除空白组之外，其他组大鼠以上述制备动物模型的方法造模喂养30天，于31～44天各组大鼠改为饲喂正常饲料，使其回复自然饮食状态。并于实验的31天至44天，分别每日一次给予阳性药吗丁啉组大鼠3.78mg/kg、阳性药JWXSOS组大鼠健胃消食口服液2.52mL/kg、SQXSOS低剂量组大鼠神曲消食口服液3.78mL/kg、SQXSOS高剂量组大鼠神曲消食口服液7.56mL/kg，空白组及模型组大鼠给予等量生理盐水。

在实验结束后将每只大鼠眼眶后静脉取血1.5mL，静置30min后，迅速于4℃下以3000rpm离心20min，获得上层血清样品。以ELISA试剂盒测定每组大鼠血浆中胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)、乙酰胆碱(Ach)、P物质(SP)、多巴胺(DA)、血管活性肠肽(VIP)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、5-羟色胺(5-HT)、降钙素基因相关肽(CGRP)的水平，至给药结束后，发现神曲消食口服液给药能够显著降低模型大鼠体内异常升高的SS、VIP、DA、CGRP、CRHC的血清水平(附图4)，同时，显著升高了血清中模型大鼠体内异常降低的GAS、Ach、MTL、5-HT、SP的水平(附图5)。本实施例说明SQXSOS给药能够使模型大鼠体内异常变化的胃肠激素水平趋于正常，对胃粘膜损伤具有治疗作用。