医用止血海绵材料及其制备方法

技术领域

本发明属于医学新材料领域，特别涉及一种医用止血海绵材料及其制备方法。

背景技术

海绵是一类内含气体的多孔的固体材料。近年来，海绵在药物缓释、医用敷料、细胞培养和组织工程等领域得到广泛的应用。作为应用于生物体系的医用海绵需满足下面要求以良好的生物相容性，细胞相容性和组织相容性。生物相容性是生物材料在人体应用首先面临的问题，也是能否进入临床应用的关键。一种理想的止血海绵，具有多孔性、亲水性好，透气率和吸水率较高，机械强度适中，其止血效能高，易于被机体降解吸收、无毒、具有良好的生物相容性和可降解吸收性，易于被组织吸收，原料丰富等特点。目前，常用医用海绵的还不能达到此要求。

现有技术如申请公布号CN 104353107 A公开了一种医用止血海绵材料及其制备方法；其包括黄原胶、聚乙二醇400、丝束蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、三聚甘油单硬脂酸酯和羟丙基二淀粉磷酸酯，制备方法包括：取适量水，取黄原胶、聚乙二醇 400、丝束蛋白、聚乙烯吡咯烷酮，用水溶解后搅拌；加入三聚甘油单硬脂酸酯、羟丙基二淀粉磷酸酯，搅拌处理；冷却至室温，将胶体材料切割为方块材料，将方块材料进行冷冻干燥，为制备的医用止血海绵材料。申请公布号CN 110935055 A公开了一种医用止血海绵材料及其制备方法，其制备方法包括：聚乙烯醇溶于水中得到聚乙烯醇水溶液；在聚乙烯醇水溶液中加入催化剂和交联剂，反应；加入多孔淀粉，搅拌反应，固化，得到止血海绵，其中多孔淀粉由土豆淀粉和木薯淀粉进行预糊化得到淀粉糊，然后再经过糖化酶液酶解得到。制得的止血海绵材料具有吸液率高、止血效果良好，可以用于较大出血且安全高效的优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优良稳定性的改性淀粉，将其作为医用止血海绵材料的成分，与其他成分复合，制得具有较好止血性、吸水率以及具有优良机械性能与降解性能的医用止血海绵材料。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种医用止血海绵材料，包括改性淀粉、环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白；

改性淀粉由2-乙酰氧基-3-丁酮与淀粉交联制备得到。

本发明采用2-乙酰氧基-3-丁酮改性淀粉得到改性淀粉，将其作为医用止血海绵材料的成分，并与环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白成分复合，制得的医用止血海绵材料具有较好的止血性、吸水率以及具有优良的机械性能；原因可能是2-乙酰氧基-3-丁酮改性淀粉，使改性淀粉分子间具有较强的氢键，即分子间结合力增强，进一步提高了淀粉的稳定性，使其具有较好的物理化学性能，将其与环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白成分复合制得医用止血海绵材料，提高了医用止血海绵材料的体积密度，使其具有较好的成型性能，受到外力时产生较少的裂纹；同时具有较好的止血性、吸水率；原因可能是各成分发生一定的物理化学反应，使医用止血海绵材料表面具有一些化学基团，使其与具有较好的物理化学性能，同时使医学止血材料具有较好的生物相容性，即降解性，对人体安全无毒。

优选地，改性淀粉的制备方法如下：

称取一定量的淀粉置于三口烧瓶中，并分散至去离子水中，其中淀粉与去离子水的重量比1:5~10，在45~55℃条件下混合均匀，然后加入0.1~0.15mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10.2~11.2，然后加入2-乙酰氧基-3-丁酮，其中2-乙酰氧基-3-丁酮为淀粉质量的0.2~0.6%，搅拌反应2~5h，反应结束后用0.25~0.45mol/L的盐酸溶液调节pH至6.5~7.5，过滤，用蒸馏水洗3~5次，再用95%乙醇洗1~3次，将清洗之后的样品置于40~50℃恒温干燥箱中烘干，粉碎，过筛，得到改性淀粉。

优选地，按重量份计，改性淀粉为5~20份、环丙烷羧酸酐为1~8份、聚乙烯醇为5~9份、羟丙基二淀粉磷酸酯为7~15份、丝胶蛋白为1~6份。

更优选地，按重量份计，改性淀粉为10~20份、环丙烷羧酸酐为3~7份、聚乙烯醇为6~9份、羟丙基二淀粉磷酸酯为10~15份、丝胶蛋白为1~3份。

本发明还公开了2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮提高改性淀粉吸水率中的用途。

本发明还公开了改性淀粉在提高医用止血海绵材料止血性中的用途。

本发明还公开了改性淀粉在提高医用止血海绵材料体积密度中的用途。

本发明还公开了一种医用止血海绵材料的制备方法。

一种医用止血海绵材料的制备方法，包括以下步骤：

1）将改性淀粉、聚乙烯醇与丝胶蛋白溶于50~60℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A；

2）在物质A搅拌的同时加入环丙烷羧酸酐、羟丙基二淀粉磷酸酯，加完继续搅拌反应，得到物质B；

3）将物质B倒入模具中，冷却至室温，然后进行冷冻干燥，得到医用止血海绵材料。

优选地，步骤2）中，搅拌速率为700~900rpm，反应时间为20~30min。

优选地，步骤3）中，冷冻温度为-45~-10℃，干燥时间为6~36h，冷冻干燥真空度为10~400Pa。

本发明还公开了环丙烷羧酸酐在提高医用止血海绵材料弹性性能中的用途。

本发明由于采用采用2-乙酰氧基-3-丁酮改性淀粉得到改性淀粉，将其作为医用止血海绵材料的成分，并与环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白成分复合，制得的医用止血海绵材料，因而具有如下有益效果：医用止血海绵材料具有较好的止血性、吸水率以及具有优良的机械性能；原因可能是2-乙酰氧基-3-丁酮改性淀粉进一步提高了淀粉的稳定性，使其具有较好的物理化学性能，将其与环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白成分复合制得医用止血海绵材料，提高了医用止血海绵材料的体积密度，使其具有较好的成型性能，受到外力时产生较少的裂纹；同时其具有较好的止血性、吸水率；原因可能是各成分发生一定的物理化学反应，使医用止血海绵材料表面具有一些化学基团，使其与具有较好的物理化学性能，同时使医学止血材料具有较好的生物相容性，即降解性。因此，本发明是一种具有优良稳定性的改性淀粉，将其作为医用止血海绵材料的成分，与其他成分复合，制得具有较好止血性、吸水率以及具有优良机械性能与降解性能的医用止血海绵材料。

附图说明

图1为改性前后淀粉的稳定性；

图2为医用止血海绵材料的吸水倍率；

图3为医用止血海绵材料的降解性能；

图4为医用止血海绵材料的杨氏模量。

具体实施方式

本发明下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：

实施例1

一种医用止血海绵材料的制备方法，包括以下步骤：

1）按重量份计，将15重量份改性淀粉、7重量份聚乙烯醇与2重量份丝胶蛋白溶于55℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A；

2）在物质A搅拌的同时加入5重量份环丙烷羧酸酐、12重量份羟丙基二淀粉磷酸酯，加完后在750rpm的转速下继续搅拌反应25min，得到物质B；

3）将物质B倒入模具中，冷却至室温，然后进行冷冻干燥，其中冷冻温度为-35℃，干燥时间为24h，冷冻干燥真空度为200Pa，得到医用止血海绵材料。

进一步地，本实施中所用改性淀粉的制备方法如下：

称取一定量的淀粉置于三口烧瓶中，并分散至去离子水中，其中淀粉与去离子水的重量比1:6，在50℃条件下混合均匀，然后加入0.12mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10.8，然后加入2-乙酰氧基-3-丁酮，其中2-乙酰氧基-3-丁酮为淀粉质量的0.4%，搅拌反应4h，反应结束后用0.3mol/L的盐酸溶液调节pH至7.1，过滤，用蒸馏水洗3次，再用95%乙醇洗2次，将清洗之后的样品置于45℃恒温干燥箱中烘干，粉碎，过筛，得到改性淀粉。

实施例2

一种医用止血海绵材料的制备方法，包括以下步骤：

1）按重量份计，将10重量份改性淀粉、6重量份聚乙烯醇与1重量份丝胶蛋白溶于55℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A；

2）在物质A搅拌的同时加入7重量份环丙烷羧酸酐、15重量份羟丙基二淀粉磷酸酯，加完在800rpm的转速下继续搅拌反应30min，得到物质B；

3）将物质B倒入模具中，冷却至室温，然后进行冷冻干燥，其中冷冻温度为-40℃，干燥时间为36h，冷冻干燥真空度为100Pa，得到医用止血海绵材料。

进一步地，本实施中所用改性淀粉的制备方法如下：

称取一定量的淀粉置于三口烧瓶中，并分散至去离子水中，其中淀粉与去离子水的重量比1:10，在55℃条件下混合均匀，然后加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至11.0，然后加入2-乙酰氧基-3-丁酮，其中2-乙酰氧基-3-丁酮为淀粉质量的0.6%，搅拌反应5h，反应结束后用0.3mol/L的盐酸溶液调节pH至7.0，过滤，用蒸馏水洗3次，再用95%乙醇洗2次，将清洗之后的样品置于45℃恒温干燥箱中烘干，粉碎，过筛，得到改性淀粉。

实施例3

一种医用止血海绵材料的制备方法，包括以下步骤：

1）按重量份计，将20重量份改性淀粉、9重量份聚乙烯醇与3重量份丝胶蛋白溶于55℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A；

2）在物质A搅拌的同时加入3重量份环丙烷羧酸酐、10重量份羟丙基二淀粉磷酸酯，加完后在800rpm的转速下继续搅拌反应30min，得到物质B；

步骤3）同实施例1。

本实施中所用改性淀粉的制备方法同实施例1。

实施例4

为了进一步提高了医用止血海绵材料的止血性、降解性与体积密度，同时使医用止血海绵材料具有优良的弹性，不易发生变形，采取的优选措施还包括：在步骤2）中添加0.2~0.8重量份2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮，其进一步提高了医用止血海绵材料的止血性与生物相容性，同时使医用止血海绵材料具有优良的弹性，不发生变形；原因可能是2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮与改性淀粉、环丙烷羧酸酐、聚乙烯醇、羟丙基二淀粉磷酸酯、丝胶蛋白成分进一步复合，各成分之间起一定的协同作用，进一步改善医用止血海绵材料的物理化学性能，进而提高了海绵材料的止血性、降解性与体积密度，同时使其具有优良的弹性，不易发生变形。

一种医用止血海绵材料的制备方法，其他步骤与实施例1相同，与实施例1不同的是，在步骤2）中添加0.4重量份2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮。

实施例5

一种医用止血海绵材料的制备方法，其他步骤与实施例4相同，与实施例4不同的是，在步骤2）中添加0.8重量份2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮。

对比例1

一种医用止血海绵材料的制备方法，其他步骤与实施例1相同，与实施例1不同的是：

1）按重量份计，将15重量份淀粉、7重量份聚乙烯醇与2重量份丝胶蛋白溶于55℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A。

对比例2

一种医用止血海绵材料的制备方法，其他步骤与实施例1相同，与实施例1不同的是：步骤2）中不添加环丙烷羧酸酐。

对比例3

一种医用止血海绵材料的制备方法，其他步骤与实施例1相同，与实施例1不同的是：

1）按重量份计，将15重量份淀粉、7重量份聚乙烯醇与2重量份丝胶蛋白溶于55℃水中，搅拌至溶解完全，得到物质A；

2）在物质A搅拌的同时加入12重量份羟丙基二淀粉磷酸酯，加完后在750rpm的转速下继续搅拌反应25min，得到物质B。

试验例1

1. 改性淀粉稳定性的测定

冻融稳定性是指淀粉在冷冻和解冻的过程对水分的保持能力，冻融稳定性的好坏是由析水率来决定的；析水率越低，其冻融稳定性越好。本试验将3g改性前后的淀粉样品悬浮在100mL蒸馏水中，并置于温度为90℃的水浴中20min；冷却后得到糊状物，然后将其转移到单独的离心管(m

析水率=[(m

式中：m

图1为改性前后淀粉的稳定性。由图1可以看出，改性淀粉的析水率低于50%，而原淀粉的析水率高于65%，因此可知，改性淀粉的析水率低于原淀粉，即改性表现出较好的冻融稳定性；这说明采用2-乙酰氧基-3-丁酮对淀粉改性，提高了淀粉的稳定性，进而改善淀粉的物理化学性质。

试验例2

1. 医用止血海绵材料机械性能的测定

本试验剪取一定长宽的海绵试样，用游标卡尺分别量出长、宽、高，并称重，求出密度。重复三次取平均值，并通过挤压与弯曲海绵试样以观察海绵材料的成型性能与产生的裂纹情况。

由表1可以看出，实施例1-3的体积密度不低于0.12g/cm

2. 医用止血海绵材料吸水倍率的测定

将样品干燥后称重为W

图2为医用止血海绵材料的吸水倍率。由图2可以看出，实施例1-3的吸水倍率高于58倍，对比实施例1与对比例1-3，实施例1中医用止血海绵材料的吸水倍率高于对比例1-3，这说明采用2-乙酰氧基-3-丁酮对淀粉改性，将其作为医用止血海绵材料的成分，同时添加环丙烷羧酸酐，提高了医用止血海绵材料的吸水倍率，使其满足医用止血海绵材料的使用要求；对比实施例1与实施例4，实施例4的吸水倍率与实施例1无明显区别，这说明2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮的添加对医用止血海绵材料的吸水性几乎无影响。

3. 医用止血海绵材料止血性的测定

本试验采用自制的医用止血海绵材料与市售医用止血海绵材料类似的未改性淀粉类海绵材料作为对照组，验证和评价止血效果；通过动物实验，建立兔耳部动脉创伤模型，比较和分析不同止血材料的止血效果；本试验通过比较不同止血材料的止血时间和出血量来评价其止血效果。

由表2可以看出，实施例1-3的止血时间低于115s，出血量低于0.57g，对比实施例1与对比例1-3，实施例1的止血时间与出血量均低于对比例1-3，这说明采用2-乙酰氧基-3-丁酮对淀粉改性，将其作为医用止血海绵材料的成分，同时添加环丙烷羧酸酐，降低了医用止血海绵材料的止血时间，使其能够快速的止血，同时降低了出血量，使医用止血海绵材料具有优良的止血效果；对比实施例1与实施例4，实施例4的止血时间与出血量低于实施例1，这说明采用2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮对淀粉进一步改性，降低了医用止血海绵材料的止血时间与出血量，进而使医用止血海绵材料具有更好的止血效果；对比实施例1-5、对比例1-3与对照组，实施例1-5、对比例1-3的止血时间与出血量低于对照组，这说明自制的医用止血海绵材料优于市售的类似医用止血海绵材料，即自制的医用止血海绵材料能够更快速的达到止血效果，同时减少出血量。

4. 医用止血海绵材料降解性能的测定

将海绵材料试样放入试管中，加80U(酶活性单位)α-淀粉酶，再加生理盐水至10mL，水浴加热至37℃，分别在0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h分别取10μL用葡萄糖试剂盒测试各管中葡萄糖含量。空白对照实施例1中的医用止血海绵材料不加酶处理。

图3为医用止血海绵材料的降解性能。由图3可以看出，不添加淀粉酶的海绵材料的葡萄糖含量基本维持不变，这说明在没有淀粉酶的体系中，淀粉很难在短时间内降解成葡萄糖；对比实施例1与对比例1-3，随着时间的增加，实施例1中海绵材料的葡萄糖含量逐渐增加，在2h时明显增加，在12h后逐渐趋于稳定；而对比例1-3的葡萄糖含量增加量低于实施例1，这说明采用2-乙酰氧基-3-丁酮对淀粉改性，提高了医用止血海绵材料的降解性能；对比实施例1与实施例4，实施例4与实施例1的葡萄糖含量增加趋势无明显区别，这说明采用2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮对淀粉进一步改性，对医用止血海绵材料的降解性能无明显影响。

5. 医用止血海绵材料弹性性能的测定

本试验采用微机电子万能试验机(CMT4101，深圳新三思试验设备公司)对海绵材料的循环应力-应变曲线进行测试。将实验样品裁剪成1cm×1cm×0.5cm的大小，实验环境为室温，压缩形变量为其厚度的75%，压缩速率为l0mm/min，对样品反复挤压400次。

图4为医用止血海绵材料的杨氏模量。由图4可以看出，实施例1首次发生变形的杨氏模量为0.032MPa，随着挤压次数的增加，实施例1中医用止血海绵材料的杨氏模量低于0.02MPa，然后趋于稳定；对比实施例1与对比例1-3，实施例1中杨氏模量的变化趋势快于对比例1-3，且对比例1-3随着挤压次数的增加，杨氏模量逐渐降低，由此可以看出，实施例1中医用止血海绵材料具有较好的弹性，这说明采用2-乙酰氧基-3-丁酮对淀粉改性，提高了医用止血海绵材料的弹性性能；实施例4首次发生变形的杨氏模量为0.029MPa，随后降至0.139MPa，然后趋于稳定；对比实施例1与实施例4，实施例4的杨氏模量低于实施例1，这说明2-羟基-1,2-二(2-噻吩基)乙烷-1-酮的添加进一步提高了医用止血海绵材料的弹性性能。且本发明制得的医用止血海绵材料比文献报道的超疏水聚氨酯海绵复合材料(0.037MPa)小，因此，本发明制得的医用止血海绵材料具有更为优异的弹性性能，不易发生变形。

本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。

以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案、也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。