一种阿瑞匹坦原料的粒径测定方法

技术领域

本发明涉及一种阿瑞匹坦原料的粒径测定方法。

背景技术

阿瑞匹坦别名醋胺硝唑，化学名称为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-唑-3-酮，该药用于治疗由HEC(高度致吐化疗)和MEC(中度致吐化疗)引起的急性或迟发性恶心呕吐。

阿瑞匹坦胶囊(商品名EMEND，MERCK公司)最早于2003年在美国上市。阿瑞匹坦通过选择性与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合，阻断大脑内刺激呕吐反射P物质，可预防肿瘤治疗引起的恶心呕吐。

阿瑞匹坦为白色或微白色晶体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇。该原料属于难溶性药物，需要制备成微乳才能发挥最佳的治疗效果，因此需要对原料进行初步粉碎。

阿瑞匹坦原料为水不溶性药物，采用激光粒度检测法的干法来测定粒径会存在明显的原料团聚现象。而选用湿法进行测定，又很难筛选到合适的分散介质将原料颗粒充分分散。

因此，有必要提供一种新的技术方案以克服上述缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可有效解决上述技术问题的阿瑞匹坦原料的粒径测定方法。

本发明中所用的原料组分以及器材，除有特殊说明外均为常规市售产品，具体售卖公司不再赘述，可自行选择。

为达到本发明之目的，采用如下技术方案：

一种阿瑞匹坦原料的粒径测定方法，包括以下步骤：

步骤S1：对阿瑞匹坦原料粉碎；采用气流粉碎机对阿瑞匹坦原料进行粉碎，气源为惰性保护气体，气流粉碎机粉碎压力为0.3-0.5MPa，进料压力为0.25-0.45MPa；

步骤S1中，惰性保护气体采用氮气，气流粉碎机为Mini-AJM型，选配小型单螺杆给料机进行给料，给料机单螺杆参数如下：螺旋给料机叶片直径3.2cm，螺旋给料机转动轴直径2.0cm，螺距10cm，螺旋给料机的转速为15-30rpm，螺旋给料机倾角系数0.9(倾斜角β＝5°)，通过改变给料机转速来调节饲料速度。

步骤S2：取粉碎后的阿瑞匹坦原料加入到分散液中得到混合物，对混合物进行搅拌，机械搅拌的搅拌速度为20-40rpm，泵速为0.2-0.8L/min，超声波搅拌的超声波频率为15-25kHz，分散液为含有一种或多种无机盐及非离子型表面活性剂的水溶液；该无机盐为选自氯化钾、氯化钠以及氯化镁中的一种或多种；非离子型表面活性剂选自月桂基葡糖苷、单硬脂酸甘油酯、吐温60、吐温80、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或多种；所述无机盐质量浓度为0.02-0.04％，所述表面活性剂的质量浓度为0.001-0.005％。

步骤S3：再取与步骤S2中的分散液一份作为空白分散液，对空白分散液搅拌。

步骤S4：在遮光度为6-18％，分别对混合物与对照混合物进行采集，采集时间为5-15秒，激光粒度仪对采集物进行粒度测定。

步骤S4中，选配Hydro EV容积可变的半自动湿法进样器，采用湿法对样品的粒径进行测定，激光粒度仪为Mastersizer3000智能激光粒度仪，空白分散液的粒度分布进行测定，作为空白背景扣除，从而得到样品的粒度及粒度分布的结果。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明阿瑞匹坦原料的粒径测定方法，非离子型表面活性剂能够最大程度的分散原料颗粒，达到最佳的测定效果，最大程度的保证检测的准确性和重复性，同时，能够避免检测过程中产生较多气泡，最大程度的排除了检测误差。

具体实施方式

为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。

气流粉碎机采用信宜特的Mini-AJM；万能粉碎机采用新安粉体的0.5B；激光粒度仪采用马尔文的Mastersizer 3000；进样器(湿法)采用马尔文Hydro EV；进样器(干法)采用马尔文的AeroM，其余为常规市售产品，具体售卖公司不再赘述，可自行选择。

实施例一：

取20mL0.01％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.04％的KCl水溶液中作为分散液，称取阿瑞匹坦原料0.5g并加入到分散剂中，用玻璃棒将团块状原料分散开，并在超声仪上持续超声2分钟，即得混合物；再取分散液一份作为空白分散液；设定搅拌速度为30rpm，泵速为0.8L/min，超声频率为25kHz，将空白分散液缓慢加入分散介质(0.005％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.04％的KCl水溶液，600mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为15s，进行样品的粒度分布测定；设定搅拌速度为30rpm，泵速为0.8L/min，超声频率为25kHz，控制遮光度分别为14.87％、13.69％、15.05％，将混合物缓慢加入分散介质(0.005％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.04％的KCl水溶液，600mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为15s，进行样品的粒度分布测定，扣除空白背景的数据，得到样品真实的粒度和粒度分布测定结果。

实验数据如表1所示：

实施例二：

取20mL0.005％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.02％的MgCl2水溶液作为分散液，称取阿瑞匹坦原料0.2g并加入到分散剂中，用玻璃棒将团块状原料分散开，并在超声仪上持续超声2分钟，即得混合物；再取分散液一份作为空白分散液；设定搅拌速度为20rpm，泵速为0.2L/min，超声频率为20kHz，将空白分散液缓慢加入分散介质(0.005％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.02％的KCl水溶液，1000mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为10s，进行样品的粒度分布测定；设定搅拌速度为20rpm，泵速为0.2L/min，超声频率为25kHz，控制遮光度为16.05％、14.67％、13.74％，将混合物缓慢加入分散介质(0.005％的蓖麻油聚氧乙烯醚(EL-20)和0.02％的KCl水溶液，1000mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为10s，进行样品的粒度分布测定，扣除空白背景的数据，得到样品真实的粒度和粒度分布测定结果。

实验数据如表2所示：

实施例三：

取20mL0.004％的吐温80和0.01％的KCl水溶液作为分散剂，称取阿瑞匹坦原料0.3g并加入到分散剂中，用玻璃棒将团块状原料分散开，并在超声仪上持续超声2分钟，即得分散液，即得混合物；再取分散液一份作为空白分散液，设定搅拌速度为15rpm，泵速为0.2L/min，超声频率为15kHz，将空白分散液缓慢加入分散介质(0.004％的吐温80和0.01％的KCl水溶液，1000mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为5s，进行样品的粒度分布测定；设定搅拌速度为15rpm，泵速为0.2L/min，超声频率为15kHz，控制遮光度为11.47％、12.58％、11.17％，将混合物液缓慢加入分散介质(0.004％的吐温80和0.01％的KCl水溶液，1000mL)中，超声搅拌2min，进行样品测定，采集时间为5s，进行样品的粒度分布测定；扣除空白背景的数据，得到样品真实的粒度和粒度分布测定结果。

实验数据如表3所示：

对比例一：

粒径分布测定方法：激光粒度分布测定法(干法)；

测量参数如下：

样品托盘：通用托盘；

通用托盘进样切口宽度：8mm；

背景测量时间：20s；

样品测量时间：20s；

遮光率：3.85％、3.61％、2.98％、3.48％；

分散气压：1.2bar

样品测定：先进行背景测量，测定完后进行样品的测定，保证遮光度达到预设的范围，进行样品测定，并记录粒度分布的数据。

样品测定前，用直压乳糖进行管路冲洗，保证管路内没有其他物料残留干扰样品测定，并确保气源压力参数准确。

实验结果如表4所示：

计算实施例一至三以及对比例一的平均粒度与平均粒度分布，结果如

表5所示：

从实施例一至三以及对比例一的平均粒度及粒度分布测定结果以及平均粒度及平均粒度分布可以看出，实施例一和实施例二中不同测定次数的d10、d50和d90的数据差异较小，RSD均控制在3％以内。

实施例三虽然同样采用了激光粒度测定法的湿法进行测定，但是由于分散介质的浓度及参数范围选择不当，d10、d50和d90的RSD值均明显高于实施例一和实施例二，测定结果的准确性略差，结果略高于实施例一和实施例二。

对比例一中采用了激光散射测定法的干法进行测定，由于一定压力的载气无法将阿瑞匹坦原料分散至检测的最佳状态，d10、d50、d90的RSD值均超过5％，干法测定的结果相比于湿法，RSD明显偏大，测定结果也明显高于激光粒度法的湿法，数据不可信。

由以上数据可以看出，本发明选用了合适的分散介质用于分散阿瑞匹坦原料，能将原料在分散介质中很好的分散，选用了合适的测量参数更能准确的测定样品的粒度及粒度分布值；与激光散射测定法的干法相比，具有更好的专属性和更高的准确度。

此外，本发明还想关于阿瑞匹坦原料的粉碎，采用氮气作为粉碎气源，并采用气流粉碎机做为粉碎设备，能够最大程度的保证粉碎过程中原料的杂质水平。

实施例四：

采用Mini-AJM型气流粉碎机配合单螺杆给料机对阿瑞匹坦原料进行粉碎，称取200g原料投入单螺杆给料机，设定粉碎参数如下，螺旋给料机叶片直径3.2cm，螺旋给料机转动轴直径2.0cm，螺距10cm，螺旋给料机倾角系数0.9(倾斜角β＝5°)，粉碎气源为氮气，气流粉碎压力0.5MPa，进料压力0.45MPa，螺旋给料机转速为30rpm，对原料进行连续粉碎。

实施例五：

采用Mini-AJM型气流粉碎机配合单螺杆给料机对阿瑞匹坦原料进行粉碎，称取200g原料投入单螺杆给料机，设定粉碎参数如下，螺旋给料机叶片直径3.2cm，螺旋给料机转动轴直径2.0cm，螺距10cm，螺旋给料机倾角系数0.9(倾斜角β＝5°)，粉碎气源为氮气，气流粉碎压力0.3MPa，进料压力0.25MPa，螺旋给料机转速为15rpm，对原料进行连续粉碎。

对比例二：

采用型号为0.5B型万能粉碎机对阿瑞匹坦原料进行粉碎，分别加入200g原料至万能粉碎机加料斗，筛网60目，设定粉碎机转速为20Hz，对原料进行连续粉碎。

对比例三：

采用型号为0.5B型万能粉碎机对阿瑞匹坦原料进行粉碎，分别加入200g原料至万能粉碎机加料斗，筛网50目，设定粉碎机转速为25Hz，对原料进行连续粉碎。

采用激光粒度测定法，对实施例五、实施例六、对比例二以及对比例三进行粒径测定，实验结果表6如下：

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对实施例五、实施例六、对比例二以及对比例三进行进行有关物质测定，测定结果如表7所示：

由实施例四、实施例五、对比例二以及对比例三的粒径测定结果和有关物质测定结果可以看出，实施例四、实施例五中不同测定次数的d50和d90的数据差异较小，RSD均控制在2％以内，d10的数据差异略大，基本控制在5％以内。而对比例二以及对比例三的三次测定结果的d10、d50和d90数据间差异较大，RSD均大于5％。说明采用气流粉碎机进行粉碎配合单螺杆进料机进行饲料，能够得到粒径分布更稳定的物料。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。