一种二萜内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种二萜内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

佛司可林是一种二萜类化合物，在抗癌、抗哮喘、抗高血压和正性肌力等方面都具有重要的药用价值。另外，佛司可林还可以与其他某些蛋白发生相互作用，如作用于葡萄糖转运蛋白和离子通道等。药效学研究结果表明，佛司可林可以有效促进中枢及周围神经系统中神经元的分化及神经突起生长，从而对心脑血管系统、呼吸系统及肿瘤等产生重要影响，具有强心、平喘、抗肿瘤、抗血栓及降低眼内压等药理作用。现临床上开始用于心脑血管病、肿瘤和老年常患疾病等的治疗，药理作用明显，临床应用前景广阔。开发其更多的药学用途具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于一种二萜内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用，该二萜内酯衍生物具有优异的抗炎活性。

本发明提供了一种二萜内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用，该二萜内酯衍生物具有通式(I)所示结构：

其中，R

进一步的，所述二萜内酯衍生物具有如式3a～3d中任意一项所示的结构：

其中，

R

R

R

R

本发明还提供了上述二萜内酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到化合物1，然后化合物1与高碘酸钠在二氯甲烷-水-甲醇的混合溶液中反应得到化合物2，接着化合物2在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到上述的二萜内酯衍生物3。

其中，所述反应的反应式为：

其中，R表示苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。

具体的，该制备方法包括以下步骤：

(1)将氢氧化钾溶于甲醇中，加入佛司可林进行反应得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO

(2)将佛司可林重排产物1溶于二氯甲烷-水-甲醇的混合溶液中，加入高碘酸钠，硅胶进行反应，得到第二反应液，将所述第二反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，过滤，有机相依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO

(3)将佛司可林内酯产物2溶于无水二氯乙烷中，依次加入无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯和芳基碘化物进行反应，得到第三反应液，将所述第三反应液冷却后，用有机溶剂稀释，过滤，滤液减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体，所述白色固体为二萜内酯衍生物3，其中佛司可林内酯产物2，无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯、芳基碘化物的摩尔比为1:1.2:2:0.05:2；反应温度为65℃，反应时间为18h。其中，所述芳基碘化物为碘苯、对三氟甲氧基碘苯、对叔丁基碘苯、对氯碘苯、对甲基碘苯、对甲氧基碘苯、对硝基碘苯、对氰基碘苯中的一种

进一步的，上述制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷和四氢呋喃中的至少一种。

与现有技术相比，本申请提供了一类新的化合物二萜内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用，该化合物含有独特的二萜内酯结构，这种新的结构赋予这类衍生物优异的抗炎活性，可应用于抗炎药物的制备。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例2提供的佛司可林内酯产物(2)的核磁共振

图2为本发明实施例2提供的佛司可林内酯产物(2)的核磁共振

图3为本发明实施例3提供的二萜内酯衍生物(3a)的核磁共振

图4为本发明实施例3提供的二萜内酯衍生物(3a)的核磁共振

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将730mg(13.0mmol)的氢氧化钾溶于甲醇(10ml)，然后加入410mg(1.0mmol)的佛司可林，65℃反应4小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)稀释，然后依次水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO

1

实施例2

将368mg(1.0mmol)的佛司可林内酯中间体1溶于二氯甲烷-甲醇-水(10ml，v:v:v＝5:1:1)的混合溶液中，然后加入368mg硅胶与1.712g(8.0mmol)高碘酸钠，45℃反应12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(10ml)稀释，过滤，滤液依次水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO

1

实施例3

将366mg(1.0mmol)佛司可林内酯产物2溶于无水二氯乙烷(10ml)中，依次加入200mg(1.2mmol)无水醋酸银、363mg(2.0mmol)无水醋酸铜、12mg(0.05mmol)醋酸钯、408mg(2.0mmol)碘苯，65℃反应18小时。反应液加入乙酸乙酯(10ml)稀释，过滤，滤液依次经过水洗、饱和食盐水洗，无水MgSO

1

实施例4-6

根据以上实施例3的方法，将碘苯分别换为对氯碘苯、对甲氧基碘苯和对三氟甲氧基碘苯，制备二萜内酯衍生物3b-3d。

下面列出是二萜内酯衍生物3b-3d的理化数据：3b：产率76％。

3c：产率75％。

3d：产率77％。

为了更好地理解本发明的实质，下面分别用本发明提供的二萜内酯衍生物对LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗炎药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

药物实施例1：化合物3a-3d、佛司可林和地塞米松对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性

将RAW 264.7巨噬细胞以1×10

表1化合物3a-3d、佛司可林和地塞米松对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性

根据表1可知，本发明提供的二萜内酯衍生物具有重要的生物活性，LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性试验表明：此类式(1)所示结构的二萜内酯衍生物对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞NO释放具有较好的抑制活性，实施例中化合物3a-3d抑制效果明显优于阳性对照药地塞米松和佛司可林，并且没有明显的细胞毒性，有可能发展成为新的抗炎药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。