头孢氨苄二酮哌嗪的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种头孢氨苄二酮哌嗪的制备方法。

背景技术

头孢类药物可分布于身体各个部位，因此各个组织器官发生了感染，只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。头孢类药物是一种杀菌剂，浓度足够的话可以把细菌杀死，可以用于比较危重的感染。头孢类药物的抗菌谱比较广，无论是对部分革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都有较好的抗菌作用。头孢氨苄属第一代头孢菌素，除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对头孢氨苄敏感。头孢氨苄作为常用的代表性药物，目前具有广泛的市场。

为了进一步保证药品质量及用药安全，我公司对头孢氨苄相关杂质进行了研究。头孢氨苄在存放过程中，可能会发生分子内氨解，生成2,5-二酮哌嗪衍生物。陈兆坤等在《头孢菌素类抗生素的降解机制》（国外医药抗生素分册，2004，25（6）：249-252）中对头孢氨苄的降解机制进行了分析。

目前，对于头孢氨苄的可能降解产物—头孢氨苄二酮哌嗪的合成制备研究，国内外尚无文献报道。

为了研究头孢氨苄相关杂质，对相关杂质进行归属，及提供高纯度对照品用于质量研究及质量控制，我们研究了头孢氨苄二酮哌嗪的合成制备。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢氨苄二酮哌嗪的制备方法，该制备方法反应条件温和，工艺可控，制备得到的产物纯度高。

本发明所述的头孢氨苄二酮哌嗪的制备方法，包括如下步骤：

（1）头孢氨苄在溶剂中避光反应，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到粗品；

（2）粗品精制，干燥，得到头孢氨苄二酮哌嗪。

步骤（1）中所述的溶剂为无水乙醇。

步骤（1）中所述的头孢氨苄和溶剂的配比为1:10-20，其中，头孢氨苄以g计，溶剂以ml计。

步骤（1）中所述的反应温度为25-30℃。

步骤（1）中所述的反应时间为24-48小时。

步骤（1）中所述的减压蒸除溶剂的温度为25-30℃。

步骤（2）中所述的精制是粗品中先加入无水乙醇，搅拌均匀，再在搅拌条件下加入纯化水，过滤，滤饼洗涤。

所述的粗品和无水乙醇的配比为1:4-6，其中，粗品以g计，无水乙醇以ml计。

所述的无水乙醇和纯化水的体积比为1:5-6。

步骤（2）中所述的干燥为冻干。

本发明的反应方程式如下：

本发明的有益效果如下：

本发明反应条件温和，工艺可控，使用的原料易得，制备得到的产物纯度高（大于95%）。本发明制备得到的头孢氨苄二酮哌嗪可以作为杂质对照品，用于头孢氨苄的杂质归属、杂质谱研究以及头孢氨苄药品的质量研究、质量控制。

附图说明

图1是实施例1得到的头孢氨苄二酮哌嗪的HPLC图。

图2是实施例1得到的头孢氨苄二酮哌嗪的质谱图。

图3是实施例1得到的头孢氨苄二酮哌嗪的核磁氢谱图。

图4是实施例1得到的头孢氨苄二酮哌嗪的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

（1）于四口反应瓶中加入头孢氨苄100g和无水乙醇1000ml，用黑布包裹反应瓶以避光，水浴保温30℃，搅拌反应24小时，过滤，滤液于25℃减压蒸除溶剂，得到粗品3.75g。

（2）于四口反应瓶中加入粗品3.5g和无水乙醇17.5ml，搅拌分散均匀，搅拌下慢慢加入纯化水87.5ml，过滤，纯化水洗涤滤饼，滤饼冻干，得到头孢氨苄二酮哌嗪1.85g，HPLC含量：96.96%。ESI-MS m/z=348.2（[M+H]

头孢氨苄二酮哌嗪的HPLC图见图1，质谱图见图2，核磁氢谱图见图3，核磁碳谱图见图4。

实施例2

（1）于四口反应瓶中加入头孢氨苄100g和无水乙醇1000ml，用黑布包裹反应瓶以避光，水浴保温28℃，搅拌反应36小时，过滤，滤液于30℃减压蒸除溶剂，得到粗品3.85g。

（2）于四口反应瓶中加入粗品3.5g和无水乙醇21ml，搅拌分散均匀，搅拌下慢慢加入纯化水105ml，过滤，纯化水洗涤滤饼，滤饼冻干，得到头孢氨苄二酮哌嗪1.70g，HPLC含量：97.45%。

实施例3

（1）于四口反应瓶中加入头孢氨苄100g和无水乙醇1500ml，用黑布包裹反应瓶以避光，水浴保温29℃，搅拌反应36小时，过滤，滤液于28℃减压蒸除溶剂，得到粗品4.25g。

（2）于四口反应瓶中加入粗品3.5g和无水乙醇14ml，搅拌分散均匀，搅拌下慢慢加入纯化水84ml，过滤，纯化水洗涤滤饼，滤饼冻干，得到头孢氨苄二酮哌嗪1.92g，HPLC含量：96.52%。

实施例4

（1）于四口反应瓶中加入头孢氨苄100g和无水乙醇2000ml，用黑布包裹反应瓶以避光，水浴保温25℃，搅拌反应48小时，过滤，滤液于30℃减压蒸除溶剂，得到粗品4.62g。

（2）于四口反应瓶中加入粗品3.5g和无水乙醇17.5ml，搅拌分散均匀，搅拌下慢慢加入纯化水91ml，过滤，纯化水洗涤滤饼，滤饼冻干，得到头孢氨苄二酮哌嗪1.81g，HPLC含量：96.18%。

以上结合实施例对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。